Медицина, основанная на доказательствах: ингаляционные глюкокортикостероиды.Обзор по материалам Cochrane Library

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №23 от 02.12.2002 стр. 1066
Рубрика: Пульмонология

Для цитирования: Вознесенский Н.А., Чучалин А.Г. Медицина, основанная на доказательствах: ингаляционные глюкокортикостероиды.Обзор по материалам Cochrane Library // РМЖ. 2002. №23. С. 1066

НИИ пульмонологии МЗ РФ, Москва



Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) – основной класс препаратов для базисной противовоспалительной терапии бронхиальной астмы (БА). Но даже в хорошо изученных областях медицины бытуют недостаточно обоснованные, а иногда и ложные представления. Именно на борьбу с такими тенденциями, снижающими эффективность лечения и профилактики, направлена медицина, основанная на доказательствах (evidence–based medicine). В этой статье представлены данные мета–анализов, проведенных группой по заболеваниям дыхательных путей из Cochrane Library – ведущей организации, занимающейся систематизацией и обработкой результатов исследований с позиций медицины, основанной на доказательствах. В настоящее время Cochrane Library по ИГКС опубликовано 17 систематических обзоров – мета–анализов, постоянно обновляемых по мере накопления новых данных. Они посвящены эффективности ИГКС при БА и других заболеваниях, нежелательным побочным действиям ИГКС, сравнению различных ИГКС между собой. Прежде всего мы остановимся на эффективности основных ИГКС при БА – самом частом показании к их назначению.

Эффективность основных ИГКС при БА

Беклометазона дипропионат

Беклометазона дипропионат (БДП) – самый изученный ИГКС, который служит препаратом сравнения для других противовоспалительных препаратов при БА. В обзоре [1] рассмотрены рандомизированные исследования, сравнивавшие БДП с плацебо при БА у взрослых и детей. Критериям отбора соответствовало 52 исследования с общим числом пациентов 3459. Получены достоверные доказательства эффективности БДП при БА. У больных, не получавших оральных стероидов, БДП превосходил плацебо по влиянию на прирост ОФВ1 (объема форсированного выдоха за 1 с) – на 340 мл и утренней ПСВ (пиковой скорости выдоха) – на 50 л/мин и по уменьшению потребности в b–агонистах (на 1,75 дозы в сутки). Кроме того, он уменьшал риск обострения – относительный риск (ОР) 0,26.

У больных, получавших оральные стероиды, БДП приводил к более значительному по сравнению с плацебо снижению дозы преднизолона (на 5 мг/сут) и большей вероятности полного прекращения его приема.

Зависимость эффектов БДП от дозы изучалась в другом обзоре [2], включавшем 11 исследований по сравнению различных доз БДП при БА (1614 пациентов). У больных, не получавших оральных стероидов, было обнаружено небольшое превосходство дозы 800 мкг/сут над дозой 400 мкг/сут: прирост ОФВ1 был больше на 9 мл, прирост утренней ПСВ – на 11 л/мин, уменьшение ночных симптомов было выраженнее на 0,13 баллов. В исследованиях, сравнивавших дозы 1000 vs 500 мкг/сут и 1600 vs 400 мкг/сут, доказано достоверное преимущество большей дозы в плане уменьшения бронхиальной гиперреактивности (тест с гистамином) и процентного увеличения ОФВ1 по сравнению с исходным. Различий между высокими и низкими дозами по влиянию на дневные симптомы, частоту выбытия из–за обострений, орофарингеальные побочные эффекты и на гипоталамо–гипофизарно–надпочечниковую систему (ГГНС) не было. Также не было различий по спаринг–эффекту у стероидозависимых больных. Таким образом, у БДП в диапазоне доз 400–1600 мкг/сут наблюдается небольшое дозозависимое улучшение некоторых индексов эффективности при лечении более высокими дозами БДП, однако клиническое значение этих изменений остается под вопросом.

Будесонид

Эффективность будесонида также была подвергнута мета–анализу [3]. Критериям включения соответствовало 43 рандомизированных исследования (n=2801), в которых будесонид сравнивали с плацебо при БА у взрослых и детей. У больных, не получавших оральных стероидов, будесонид значимо улучшал функциональные показатели: ОФВ1 – на 3,7% от должного, утреннюю ПСВ – на 29 л/мин. Методы клинической оценки сильно различались, поэтому объединение данных было невозможно, но во всех исследованиях показано убедительное превосходство будесонида над плацебо. Будесонид уменьшал риск выбытия из исследования из–за обострения – ОР 0,17.

Одно исследование показало значимое снижение дозы или полную отмену преднизолона при использовании будесонида.

Мета–анализ зависимости эффектов будесонида от дозы [4] основывался на 24 исследованиях (n=3907). Среди больных с легкой и среднетяжелой БА, не получающих оральных стероидов, не было клинически значимых различий между дозами в диапазоне 200–1600 мкг/сут по показателям ОФВ1, ПСВ и потребности в b–агонистах. При среднетяжелой и тяжелой БА, однако, риск обострения был меньше при лечении дозой 800 мкг/сут по сравнению с 200 мкг/сут. При тяжелой БА доза 1600 мкг/сут превосходила дозу 200 мкг/сут по улучшению ОФВ1 (но не ПСВ). Спаринг–эффект у стероидозависимых больных не отличался между дозами 1600 vs 400–800 мкг/сут. Подавление ГГНС (снижение секреции эндогенного кортизола) было достоверным и дозозависимым в диапазоне 800–3200 мкг/сут.

Флютиказона пропионат

Флютиказона пропионат (ФП) – относительно новый ИГКС, однако в мета–анализ его эффективности при БА [5] было включено 28 рандомизированных исследований высокого методологического качества (n=5788). По сравнению с плацебо ФП приводил к увеличению ОФВ1 на 310 мл, утренней ПСВ на 29 л/мин, уменьшал клинические симптомы и потребность в b–агонистах (на 1,1 дозы в сутки).

Высокие дозы ФП (1000–1500 мкг/сут) позволяют отменить оральные стероиды у части стероидозависимых больных. ФП в любых дозах приводит к увеличению вероятности боли в горле, дисфонии и кандидоза полости рта.

Таким образом, дозы ФП 100–1000 мкг/сут являются эффективными. Несмотря на дозозависимость этого эффекта, у больных легкой и среднетяжелой БА высокие дозы ФП вызывают лишь небольшое дополнительное улучшение по сравнению с меньшими.

Аналогичные выводы получены при прямом анализе зависимости между эффектами и дозами ФП [6] (20 рандомизированных исследований, более 6000 пациентов). У больных легкой и среднетяжелой БА дозозависимым было влияние на утреннюю ПСВ: различие между эффектом высоких (800–1000 мкг/сут) и низких (50–100 мкг/сут) доз ФП составило 22 л/мин. Влияние на симптомы и потребность в b–агонистах не было дозозависимым. Дисфония и кандидоз полости рта возникали достоверно чаще при использовании высоких доз ФП (800–1000 мкг/сут), чем при применении низких доз (50–100 мкг/сут). Доза 2000 мкг/сут позволяет отменить преднизолон или снизить его дозировку у большего числа стероидозависимых больных, чем дозы 1000–1500 мкг/сут.

Можно заключить, что эффекты ФП дозозависимы в небольшой степени. Очень высокие дозы ФП (2000 мкг/сут) имеют преимущество у стероидозависимых больных для снижения дозы пероральных стероидов, но у пациентов с легкой и среднетяжелой БА низкие дозы ФП (до 200 мкг/сут) обеспечивают практически такой же контроль заболевания, как и высокие дозы (500 мкг/сут и более).

Сравнительная эффективность ИГКС

Будесонид vs БДП

Оценку эффективности будесонида и БДП проводили при мета–анализе проспективных рандомизированных исследований, в которых прямо сравнивались эти препараты [7]. Основой послужили данные 24 исследований (n=1174). Мета–анализ перекрестных исследований не выявил значимых различий между будесонидом и беклометазоном в диапазоне доз 400–1000 мкг/сут по влиянию на ОФВ1, утреннюю и вечернюю ПСВ, симптомы астмы и потребность в b–агонистах. Следует отметить, однако, что большинство этих исследований имели погрешности в дизайне (недостаточный период вымывания и др.), из–за чего нельзя исключить перекрывание эффектов сравнивавшихся лекарств. В единственной работе с адекватным периодом вымывания показано, что будесонид в дозе 400 мкг/сут (устройство доставки – порошковый ингалятор Турбухалер), возможно, более значительно уменьшает бронхиальную гиперреактивность по сравнению с БДП (порошковый ингалятор Ротахалер) в той же дозе. При мета–анализе исследований у взрослых, в которых дозу ИГКС снижали до наименьшей эффективной, отмечено, что для контроля симптомов астмы достаточно меньшей дозы будесонида (Турбухалер) по сравнению с БДП (через дозированный аэрозольный ингалятор со спейсером или без него).

В настоящее время имеется очень небольшое число высококачественных исследований по сравнительной эффективности будесонида и БДП. Данные единичных испытаний о большей эффективности будесонида (Турбухалер) по сравнению с БДП (Ротахалер или дозированный аэрозольный ингалятор) могут быть связаны с различиями устройств доставки. Поэтому пока нет оснований для изменения рекомендаций действующих руководств, в которых будесонид и БДП признаются равными по эффективности, а их рекомендуемые дозы при одинаковых степенях тяжести БА совпадают.

ФП vs БДП/будесонид

При проведении мета–анализа эффективности ФП по сравнению с БДП и будесонидом [8] было обнаружено 42 рандомизированных исследования (n>10 000). При сравнении ФП с БДП и будесонидом в соотношении доз 1:2 ФП обладал большим эффектом в отношении ОФВ1 (на 110 мл), ПСВ (на 13 л/мин). Эта закономерность была характерна для всех доз и возрастных диапазонов, хотя анализ по подгруппам выявил большее преимущество ФП у более тяжелых больных, получающих высокие дозы ИГКС. Представленных данных о клинических симптомах и потребности в b–агонистах оказалось недостаточно для проведения анализа. При таком же соотношении доз у ФП вероятность развития фарингита была больше, чем у БДП/будесонида, хотя по частоте кандидоза полости рта сравниваемые препараты не отличались. Авторы делают вывод о том, что в 2 раза меньшая по сравнению с БДП/будесонидом доза ФП хотя и приводит к небольшому функциональному улучшению, однако повышает риск нежелательных побочных эффектов.

Нежелательные эффекты ИГКС

Вызываемые ИГКС местные нежелательные эффекты (боль в горле, дисфония, кандидоз полости рта) обсуждались выше. Системным нежелательным эффектам посвящено 2 мета–анализа Cochrane Library [9–10].

В первом из них оценивалось влияние ИГКС на метаболизм костной ткани у взрослых больных БА или ХОБЛ [9]. Из 428 исследований только 7 были рандомизированными плацебо–контролируемыми. Большинство пациентов были моложе 60 лет. При анализе не было обнаружено доказательств возросшей потери костной плотности или риска переломов при лечении ИГКС. При использовании обычных доз ИГКС также не было достоверных изменений остеокальцина, хотя они наблюдались, когда дозы ИГКС превышали рекомендуемые. Таким образом, пока нет доказательств влияния 2–3 летнего лечения обычными дозами ИГКС на костную плотность или риск переломов. Более высокие дозы приводят к изменениям биохимических маркеров костного метаболизма. Необходимы еще более долговременные проспективные исследования как обычных, так и высоких доз ИГКС.

Другой обзор посвящен влиянию ИГКС на линейный рост детей, больных БА [10]. Следует отметить, что к исследованиям скорости линейного роста детей в последнее время предъявляются особые методические требования, поэтому результаты отобранных для мета–анализа 3 рандомизированных исследований с продолжительностью наблюдения менее года следует рассматривать с осторожностью. Поскольку возможна задержка линейного роста при лечении ИГКС, то детям при необходимости лечения ИГКС надо назначать минимальную эффективную дозу, контролирующую симптомы БА.

ИГКС при обострении БА

Роль ИГКС при обострении БА оценивалась в 2 мета–анализах Cochrane Library [11–12]. В первом, базирующемся на результатах 6 рандомизированных плацебо–контролируемых исследований (n=352), сравнивалось влияние терапии ИГКС или плацебо (в дополнение к системным стероидам) при обострении астмы (в условиях отделения скорой помощи) [11]. Добавление ИГКС к системным стероидам достоверно снижало риск госпитализации (относительный риск 0,33), в большей степени у больных, ранее не получавших поддерживающей терапии системными стероидами. Также при использовании ИГКС наблюдался больший прирост ОФВ1 (на 5%) и ПСВ (на 8%). Тем не менее пока нет достаточных данных о том, что использование ИГКС в дополнение к системным стероидам (или вместо них) при обострении астмы достоверно приводит к улучшению клинической эффективности лечения.

В другом обзоре [12] (10 рандомизированных плацебо–контролируемых исследований) изучали влияние терапии ИГКС на течение БА после купирования обострения (при выписке из отделения скорой помощи). Следует учитывать, что продолжительность стационарного лечения при обострении БА за рубежом значительно меньше, чем в России, поэтому здесь речь идет о том периоде лечения, который у нас обычно проводится еще в стационаре. В 3 исследованиях (n=909) сравнивали терапию ИГКС + системные стероиды с лечением только системными стероидами. Добавление ИГКС к системным стероидам не повлияло достоверно на риск повторных обострений, симптомы болезни, качество жизни и частоту повторных госпитализаций. В других 7 исследованиях (n=1204) сравнивали ИГКС и системные стероиды в монотерапии. Применение того или иного способа лечения не привело к различиям по частоте повторных обострений, симптомам, потребности в b–агонистах и побочным эффектам. Однако ряд характеристик выборки (например, исключение больных с тяжелой БА) не позволяет сделать достоверное заключение об одинаковой эффективности ИГКС и системных стероидов.

Таким образом, роль ИГКС при обострении астмы пока до конца не установлена. Возможно, они могут быть альтернативой системным стероидам после купирования острейшей фазы обострения, когда доставка ингаляционных препаратов в дистальные отделы дыхательных путей резко затруднена. Определенные перспективы связаны также с внедрением лекарственных форм ИГКС для ингаляции с помощью небулайзера.

Сравнение различных путей введения и способов доставки ГКС

Эквивалентность доз оральных и ингаляционных ГКС при БА вне обострения у взрослых больных оценивали в обзоре [13]. Все 10 обнаруженных рандомизированных контролируемых исследований были небольшого объема, поэтому объединение и сравнение данных были невозможны. В 6 из этих исследований доза 7,5–12 мг/сут преднизолона per os соответствовала по эффективности дозе ИГКС 300–2000 мкг/сут. Эти данные ориентируют врача на возможность замещения оральных ГКС ингаляционными во многих случаях.

Хорошо известно, что эффективность ИГКС зависит от способа и устройства его доставки в дыхательные пути. Широко используются небулайзеры, а также различные ингаляционные устройства, улучшающие доставку препарата из дозированного аэрозольного ингалятора (ДАИ): спейсеры и ингаляторы, активируемые вдохом. При поиске исследований, сравнивавших эффективность использования спейсера (камера, присоединяемая к ДАИ) и небулайзера [14], было обнаружено только одно исследование хорошего качества, проведенное у взрослых пациентов. В нем ингаляции суспензии будесонида через небулайзер (2000–8000 мкг/сут) обладали большей эффективностью, чем ингаляции будесонида через ДАИ со спейсером (1600 мкг/сут). К сожалению, помимо различия в дозах, в этом исследовании не оценивались стоимость лечения, комплайенс и предпочтения пациентов. Существует потребность в дальнейших исследованиях такого рода, и прежде всего у детей дошкольного возраста, у которых невозможно или затруднено применение ИГКС через обычный ДАИ.

Другие показания для применения ГКС

Безусловный интерес представляют данные об использовании ГКС при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). В обзоре [15] представлены данные 7 исследований эффективности системных ГКС при обострении ХОБЛ. Назначение системных ГКС приводило к большему по сравнению с плацебо улучшению легочной функции в первые 72 часа лечения (прирост ОФВ1 больше на 120 мл) и к меньшему риску неудачи лечения. Однако это сопровождается ростом риска побочных эффектов, а доказательств тому, что лечение ГКС влияет на отдаленные результаты, пока нет.

Потерпела неудачу и попытка оценить роль лечения ИГКС при бронхоэктазах [16]. Существует всего 2 исследования с общим числом больных 54 и продолжительностью 4 и 6 недель. Хотя в них и прослеживается тенденция к улучшению функциональных легочных показателей, требуется дальнейшее изучение влияния ИГКС на течение патологического процесса при бронхоэктазах.

В обзоре [17] показано положительное влияние коротких курсов ИГКС в высоких дозах при повторяющихся эпизодах одышки у детей, ассоциированных с вирусной респираторной инфекцией.

 

Литература:

1. Adams NP, Bestall JB, Jones PW. Inhaled beclomethasone versus placebo for chronic asthma (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, 1, 2002. Oxford: Update Software. ab002738–20021.

2. Adams N, Bestall J, Jones P. Inhaled beclomethasone at different doses for chronic asthma (Cochrane Review). ab002879–20021.

3. Adams N, Bestall J, Jones PW. Budesonide for chronic asthma in children and adults (Cochrane Review). ab003274–20021.

4. Adams N, Bestall J, Jones P. Inhaled budesonide at different doses for chronic asthma (Cochrane Review). ab003271–20021.

5. Adams N, Bestall J, Jones PW. Inhaled fluticasone proprionate for chronic asthma (Cochrane Review). ab003135–20021.

6. Adams N, Bestall JM, Jones PW. Inhaled fluticasone at different doses for chronic asthma (Cochrane Review). ab003534–20021.

7. Adams N, Bestall JM, Jones PW. Inhaled beclomethasone versus budesonide for chronic asthma (Cochrane Review). ab003530–20021.

8. Adams N, Bestall JM, Jones PW. Fluticasone versus beclomethasone or budesonide for chronic asthma (Cochrane Review). ab002310–20021.

9. Jones A, Fay JK, Burr M, Stone M, Hood K, Roberts G. Inhaled corticosteroid effects on bone metabolism in asthma and mild chronic obstructive pulmonary disease (Cochrane Review). ab003537–20021.

10. Sharek PJ, Bergman DA, Ducharme F. Beclomethasone for asthma in children: effects on linear growth (Cochrane Review). ab001282–20021.

11. Edmonds ML, Camargo CA Jr, Pollack CV Jr, Rowe BH. Early use of inhaled corticosteroids in the emergency department treatment of acute asthma (Cochrane Review). ab002308–2002.

12. Edmonds ML, Camargo CA Jr, Brenner BE, Rowe BH. Inhaled steroids for acute asthma following emergency department discharge (Cochrane Review). ab002316–20021.

13. Mash B, Bheekie A, Jones PW. Inhaled versus oral steroids for adults with chronic asthma (Cochrane Review). ab002160–20021.

14. Adams N, Cates CJ, Bestall J. Holding chambers versus nebulisers for inhaled steroids in chronic asthma (Cochrane Review). ab001491–20021.

15. Wood–Baker R, Walters E.H, Gibson P. Oral corticosteroids for acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease (Cochrane Review). ab001288–20021.

16. Kolbe J, Wells A, Ram FSF. Inhaled steroids for bronchiectasis (Cochrane Review). ab000996–20021.

17. McKean M, Ducharme F. Inhaled steroids for episodic viral wheeze of childhood (Cochrane Review). ab001107–20021.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak