Место бактериальных лизатов в терапии рецидивирующих бактериальных инфекций

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

РМЖ «Медицинское обозрение» №31 от 29.12.2014 стр. 2176
Рубрика: Пульмонология

Для цитирования: Арутюнов А.Г., Драгунов Д.О., Соколова А.В. Место бактериальных лизатов в терапии рецидивирующих бактериальных инфекций // РМЖ. 2014. №31. С. 2176

Распространенность заболеваний дыхательных путей в общей структуре заболеваемости населения составляет более 60% [1]. На фармацевтическом рынке значительная часть лекарственных средств представлена препаратами, направленными именно на профилактику и лечение данной патологии. Несмотря на это, можно утверждать, что проблема профилактики и лечения заболеваний дыхательных путей остается чрезвычайно актуальной, особенно в отношении хронического патологического процесса. В последние годы врачи все чаще применяют в своей практике иммуностимулирующие препараты для профилактики и лечения таких заболеваний. Это связано с тем, что применение данной группы препаратов способствует существенному снижению риска развития заболеваний дыхательных путей, облегчению их клинического течения, уменьшению частоты развития возможных осложнений, обострений и хронизации патологического процесса, что в свою очередь позволяет существенно повысить эффективность лечения этой категории пациентов [1].


Для лечения и профилактики заболеваний, связанных с нарушением иммунной системы, применяют препараты, обладающие иммунотропной активностью, – иммуномодуляторы [2]. На сегодняшний день принято выделять 6 основных групп иммуномодуляторов: микробные, тимические, костно-мозговые, цитокины, нуклеиновые кислоты и химически чистые [2]. Известны 3 поколения препаратов микробного происхождения. К препаратам первого поколения относятся пирогенал и продигиозан, которые из-за выраженности своих побочных действий в настоящее время не применяются. Следует отметить, что первым препаратом этого поколения была вакцина БЦЖ, которая была разрешена к применению в США и странах Европы еще с 1950 г. и продолжает использоваться в настоящее время. К микробным препаратам второго поколения относят лизаты бактерий (Например, Исмиген®) и другие бактериальные лизаты. К препаратам третьего поколения принадлежит ликопид, в отличие от лизатов состоящий из глюкозаминилмурамила и присоединенного к нему синтетического дипептида – L-аланил-D-изоглютамина (которые in vitro показали иммуностимулирующие свойства), и являющийся более безопасным аналогом мурамилдипептида, снятого с производства из-за высокой пирогенности [3, 4].
Иммуностимулирующие средства – это препараты, усиливающие иммунный ответ в условиях ослабленной иммунной системы. Наибольший интерес среди иммуностимулирующих препаратов вызывают лизаты бактерий. Они известны с 1970-х гг., были разработаны в целях предотвращения инфекционных заболеваний верхних (ВДП) и нижних (НДП) дыхательных путей. Бактериальные лизаты представляют собой смесь антигенов, полученных из различных инактивированных бактерий, – наиболее распространенных возбудителей инфекционных заболеваний дыхательных путей. Лизаты бактерий имеют двойное назначение: специфическое (вакцинирующее) и неспецифическое (иммуностимулирующее) [1, 3].

Лизаты бактерий получают путем механического (BLML) или химического (CLBL) лизиса с последующей лиофилизацией (высушиванием) и смешиванием в заданных пропорциях (табл. 1). CLBL основан на разрушении клеточной стенки химическим веществом и денатурации клеточных структур, что приводит к резкому снижению иммуногенности препарата. BLML получения лизата (Исмиген®) имеет явные преимущества над CLBL и заключается в разрушении клеточной стенки при помощи высокого давления, без химических веществ, в связи с чем сохраняются крупнодисперсные антигены, стимулирующие как специфический, так и неспецифический иммунитет, что в свою очередь позволяет сохранить высокий иммуногенный потенциал препарата.

В настоящее время особый интерес представляет комбинированный препарат Исмиген®. Это поливалентный лизат из антигенов, полученных из 13 штаммов инактивированных патогенных бактерий, которые являются наиболее распространенными возбудителями инфекций дыхательных путей: Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans, Streptococcus pneumoniae (типы TY1/EQ11, TY2/EQ22, TY3/EQ14, TY5/EQ15, TY8/EQ23, TY47/EQ24), Klebsiella pneumoniae, Klebsiella ozaenae, Haemophilus influenzae B, Neisseria catarrhalis.

Механизм действия препарата Исмиген®
Для иммуномодуляторов микробного происхождения главной мишенью в организме являются фагоцитарные клетки. В результате действия этих препаратов усиливаются фагоцитоз и внутриклеточный киллинг поглощенных бактерий, возрастает продукция провоспалительных цитокинов, необходимых для инициации гуморального и клеточного иммунитета, что приводит к увеличению продукции антител, активируется образование антиген-специфических Т-хелперов и Т-киллеров [3].

Исмиген® оказывает действие на различные звенья иммунитета, стимулирует как местный клеточный и гуморальный иммунный ответ, так и системный иммунный ответ (рис. 1). Препарат Исмиген® начинает действовать на уровне слизистой оболочки полости рта. Его действие начинается с распознавания дендритными клетками антигенов, содержащихся в лизатах, с последующим их захватом. После созревания дендритные клетки мигрируют к лимфатическим узлам и действуют как клетки, представляющие антигены Т- и В-клеткам. Затем Т-клетки дифференцируются в Т-хелперы, индуцирующие созревание и пролиферацию В-клеток в плазмоциты, способные секретировать специфические иммуноглобулины (Ig). В результате образуются антитела, обеспечивающие опсонизацию патогенных микроорганизмов, т. е. уничтожение живых микробов, в т. ч. устойчивых к антибиотикам. Следующий этап – фагоцитоз бактерий гранулоцитами благодаря опсонизирующим Ig и уничтожение зараженных вирусом клеток NK-клетками. Кроме того, происходит усиление секреции поликлонального IgA на уровне слизистых оболочек ВДП и НДП.
Таким образом, Исмиген® обладает способностью эффективно стимулировать как врожденный (благодаря стимуляции и созреванию дендритных клеток, естественных клеток-киллеров и гранулоцитов), так и адаптивный (благодаря специфической стимуляции Т- и В-лимфоцитов и секреции необходимых антител) иммунитет.

Известно, что вирусы создают благоприятные условия для бактериальной колонизации, изменяя локальные защитные механизмы респираторной системы и вызывая изменения в клеточной мембране, что значительно облегчает адгезию бактерий. Преимущество применения препарата Исмиген® состоит в том, что он делает вирусы менее вирулентными, затрудняя тем самым процесс колонизации бактерий и снижая риск развития заболевания [5]. Еще одной особенностью препарата Исмиген® является его способность ускорять созревание дендритных клеток [6], активировать естественные клетки-киллеры (NK-клетки) [7]. В результате Исмиген® способен вызывать эффективный иммунный ответ, имеющий тесную корреляцию с клинической картиной.

Применение препарата Исмиген®
Исмиген® выпускается в форме сублингвальных (подъязычных) таблеток. Применяется для лечения острых и подострых инфекций ВДП и НДП (бронхит, тонзиллит, фарингит, ларингит, ринит, синусит, отит), включая осложнения после гриппа, в составе комбинированной терапии. Также Исмиген® показан в качестве профилактики при рецидивирующих инфекциях ВДП и НДП, в т. ч. при обострении хронического бронхита.
Известно, что наиболее эффективная защита дыхательных путей обеспечивается благодаря взаимодействию механизмов врожденного (неспецифического) и приобретенного (специфического) иммунитета. Первой линией защиты, которую встречает на своем пути патогенный организм, является слизистая полости рта. Стоит отметить, что, в отличие от ВДП, НДП у здорового человека абсолютно стерильны, что регулируется работой мукоцилиарного аппарата. При нарушении защиты первой линии повреждается мукоцилиарный аппарат и, как следствие, происходит колонизация микроорганизмами НДП, что становится причиной развития бронхита, пневмонии, обострения хронической рецидивирующей бактериальной инфекции [8, 9]. Поэтому применение сублингвального препарата Исмиген® с профилактической целью и для лечения заболеваний дыхательных путей в комбинированной терапии становится чрезвычайно важным, особенно с учетом того факта, что в подъязычной области содержится большое количество дендритных клеток, обеспечивающих эффективный надзор за иммунной системой. С этой целью необходимо применять 1 табл./сут (держать под языком до полного растворения) не менее 10 дней подряд. Особенность курса лечения Исмигеном® при рецидивирующих инфекциях дыхательных путей – 3 цикла приема препарата по 10 дней с 20-дневным перерывом. С профилактической целью назначают курсы лечения не чаще 1–2 р./год.

Обзор клинических исследований препарата Исмиген®
За последние годы было проведено достаточно большое количество исследований, направленных на изучение эффективности применения бактериальных лизатов в различных клинических ситуациях и у пациентов разных возрастных категорий. A. Macchi и соавт. [10] провели исследование, целью которого было установить возможность профилактического приема бактериальных лизатов для профилактики возникновения вспышек заболеваний ВДП. Необходимость профилактики заболеваний ВДП не вызывает сомнений, т. к. в настоящий момент нет эффективного способа их предотвращения. Применение антибиотиков, как правило, неэффективно, а традиционная вакцинация не способна защитить от всего спектра возбудителей. В исследование были включены 64 пациента с более чем 4 эпизодами заболеваний ВДП в анамнезе в течение 1 года. Пациенты были разделены на 3 сопоставимые по полу, возрасту и клиническим характеристикам группы. 1-я группа использовала бактериальные лизаты, полученные BLML, 2-я – CLBL, 3-я группа не получала никаких профилактических препаратов. Схемы приема препаратов не отличались – по 1 табл./сут в течение 10 дней 3 мес. Исследователи пришли к следующим выводам: бактериальные лизаты достоверно способствуют уменьшению количества вспышек заболеваний ВДП. Преимущество препаратов, полученных BLML, состоит в том, что при их применении отмечалась достоверно более короткая продолжительность возникшей инфекции (в днях), чем при применении лизатов, полученных BLCL [10].
В исследовании, проведенном в Италии, изучалось влияние профилактического приема бактериальных лизатов, полученных BLML, по сравнению с плацебо у монахинь, страдающих хроническими инфекциями ВДП. Возраст включенных в исследование составлял от 25 до 80 лет. Лечение проводилось по той же схеме, что и в предыдущем исследовании. В результате было получено, что количество инфекций ВДП было значимо ниже в группе, получающей Исмиген®, по сравнению с группой плацебо. Кроме того, в группе, получавшей Исмиген®, было обнаружено статистически значимое увеличение содержания Ig сыворотки (IgG +35%; IgM +88%; IgA +80%) и слюны IgA (+110%) по сравнению с исходными данными; тогда как в группе, получавшей плацебо, напротив, значимых различий не было [11].

В 2005 г. A. Macchi и соавт. [12] было проведено исследование с большим числом пациентов, возраст которых составлял от 18 до 80 лет. Критерием включения в исследование являлось наличие не менее 4-х эпизодов заболеваний ВДП за прошедший год. Пациенты были разделены на 3 группы в зависимости от получаемого препарата, в контрольной группе (NT) лечение не проводилось. В качестве препаратов использовался Исмиген® (поливалентная иммуностимулирующая вакцина, получаемая путем BLML) и пероральный иммуностимулятор, получаемый CLBL. Пациентов наблюдали в течение 6 мес. Главной целью исследования было доказать уменьшение количества эпизодов заболеваний ВДП. В результате было выявлено, что среднее количество эпизодов респираторных инфекций ВДП в расчете на одного пациента в период лечения в группе терапии Исмигеном составило 0,34±0,48, что достоверно отличалось от того же показателя в группе, получавшей CLBL (1,00±0,83) и NT (1,23±0,77), p<0,05. Различия между 2-мя последними группами не достигли порога достоверности. Количество респираторных инфекций ВДП было ниже и в период наблюдения за пациентами в группе, получающей механические лизаты бактерий (0,42±0,55 p<0,05) по сравнению с группами, получавшими CLBL (0,92±0,67) и NT (1,55±0,88), при p<0,05. Продолжительность инфекционных эпизодов в группе, получавшей Исмиген®, была самой короткой среди трех групп (p<0,05) как в период лечения, так и в последующий период (рис. 2).

Кроме того, в группе, получавшей Исмиген®, была наибольшей доля пациентов, не подвергшихся влиянию инфекций ВДП (65,9 и 60,5% соответственно). Еще одним преимуществом, выявленным в ходе данного исследования, было то, что ни одному пациенту, принимавшему бактериальный лизат, полученный BLML, не понадобилось применения антибиотиков, тогда как в группе CLBL 9 пациентам была назначена терапия антибиотиками (p<0,002) [12].
Применение бактериальных лизатов, полученных BLML, было эффективным не только у взрослых, но и у детей. В исследовании I. La Mantia и соавт. [13] был изучен эффект применения препарата Исмиген® (механический бактериальный лизат, группа PMBL) по сравнению с химическим бактериальным лизатом и контрольной группой. Авторами было показано, что применение бактериального лизата, полученного BLML (Исмиген®), приводит к увеличению числа детей без инфекционных эпизодов в течение как 3 мес. профилактической вакцинации (67,5% – для PMBL, 37,5% – для CLBL и 22,5% – для контроля), так и 5 мес. после вакцинации (27,5% – для PMBL, 15,0% – для CLBL и 5,0% – для контроля).

Как известно, одной из актуальных проблем здравоохранения на сегодняшний день являются инфекции НДП у детей, а также у пожилых пациентов. Это одна из основных причин госпитализаций пациентов в пожилом возрасте, а их лечение приводит к значительным затратам. Особенно это актуально для больных, страдающих хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). Для них характерен дефицит IgA, что при продолжительном воздействии факторов риска способно привести к возникновению инфекции НДП. В мире ведущей причиной смертности пациентов с ХОБЛ является пневмония [14]. В связи с этим эффективная профилактика инфекций НДП, особенно в группе пациентов с ХОБЛ, способна привести к увеличению выживаемости, а также существенно снизить экономические затраты на их лечение. В этом отношении довольно показательно исследование, проведенное С. Rossi и соавт. [15], в котором изучалась возможность профилактики возникновения инфекций НДП при помощи лизатов, изготовленных MLBL, CLBL; группа пациентов, у которых применялось неиммуностимулирующее лечение (NT), была контрольной. Оценивалась частота возникновения инфекций НДП в период лечения: в группе NT они наблюдались у 22 (96%) пациентов, в MLBL-группе у 5 пациентов (22%) возникло 7 обострений, в CLBL-группе у 16 пациентов (70%) – 16 обострений. Различия между 3-мя группами были статистически значимыми. Значительные различия наблюдались в необходимости применения антибиотиков. Только 4 (17,4%) пациента получали лечение антибиотиками в MLBL-группе против 14 (60,9%) в CLBL-группе и 21 (91,3%) пациента – в группе NT. Кроме того, отличалась тяжесть возникшей инфекции НДП, не во всех случаях требовалось лечение антибиотиками: только у 5 из 7 (71,4%) пациентов в группе MLBL, у 1 из 21 (81%) – в группе CLBL, у 36 из 41 (78,8%) – в группе NT. Помимо этого, наблюдалось улучшение клинической картины в группе MLBL: у 86,7% пациентов (13 из 15) уменьшилась или исчезла одышка, тогда как в группах CLBL и NT это произошло только в 40% (6 из 15) и 11,8% (2 из 17) случаев соответственно (MLBL против CLBL, р=0,02; MLBL против NT, p<0,0001; CLBL против NT, p=0,10) [15].

Одной из групп риска, как уже говорилось выше, являются пожилые пациенты, в особенности проживающие в условиях домов престарелых. Для этой группы населения характерна наибольшая тяжесть течения инфекций НДП. Р. Кого и соавт. изучали группу пациентов, страдающих хроническим обструктивным бронхитом, проживающих в домах престарелых, средний возраст которых составил 85,9±5,67 года. Пациентов наблюдали в течение 1 года. Количество обострений у пациентов, принимавших Исмиген®, снизилось до 34 по сравнению с контрольным периодом, во время которого обострения наблюдались в 85 случаях (p<0,05). Также уменьшилась и тяжесть обострений, которая оценивалась по шкале GIS, с 13,1±3 до 9,1±2,1 балла. Одним из наиболее значимых фактов было то, что абсолютное количество дней лечения антибиотиками уменьшилось с 496 в течение контрольного периода до 247 – после лечения препаратом Исмиген® [16].

В исследовании, проведенном M. Cazzola и соавт. [17], было показано, что Исмиген® эффективен в профилактике обострений ХОБЛ не только у пожилых, но и у пациентов средних лет. Средний возраст включенных в исследование (70% из них – мужчины) составил 67 лет. Курящих пациентов было 43%, 71 пациент имел ХОБЛ 4-й стадии. Все пациенты были разделены на 2 группы: 1-я получала Исмиген®, 2-я – плацебо. Профилактический прием препарата привел к существенному снижению частоты (215 против 248 случаев) и продолжительности (10,6 против 15,8 дня) обострений, а также уменьшению количества доз антибиотика (-270 доз) и времени госпитализации (275 против 590 дней) пациентов.

Преимущества препарата Исмиген®
Исмиген® имеет ряд преимуществ перед другими лизатами бактерий (табл. 2):
• является механическим лизатом, обладающим более высокой иммуногенностью, подтвержденной клиническими исследованиями;
• способ введения препарата – сублингвальный:
– нахождение таблетки под языком до полного растворения делает антигены более доступными для иммунных клеток миндалин глоточного кольца и способствует быстрому иммунному ответу;
– всасывание препарата в ротовой полости приводит к поступлению компонентов непосредственно в кровь, без прохождения через печень, что также способствует быстрому иммунному ответу;
– данный способ приема позволяет не вовлекать в процесс ЖКТ, где качество антигенов может пострадать;
• кратность приема препарата Исмиген® – всего 1 р./сут;
• препарат стимулирует как местный клеточный и гуморальный, так и системный иммунный ответ; оказывает неспецифическое иммуностимулирующее и специфическое вакцинирующее действие;
• имеет широкий спектр показаний, оказывает лечебное и профилактическое действие;
• имеет хорошую доказательную базу. Было проведено 15 рандомизированных клинических исследований с участием 2557 пациентов (детей и взрослых). Мета­анализ исследований показал, что у взрослых и детей Исмиген® сокращает число респираторных инфекций по сравнению с плацебо.
Полученные клинические результаты показали, что сублингвальные таблетки Исмиген® безопасны и хорошо переносимы. При применении препарата Исмиген® наблюдаются облегчение и нивелирование таких симптомов, как лихорадка, кашель, одышка, уменьшается потребность в антибактериальной и противовоспалительной терапии. В результате лечения препаратом Исмиген® сокращаются частота, выраженность и длительность острых инфекций как ВДП, так и НДП. При применении препарата Исмиген® у пациентов с хроническими рецидивирующими бактериальными заболеваниями дыхательных путей длительность заболевания уменьшается в 2 раза, а риск рецидива снижается в 3,7 раза, значительно удлиняется период ремиссии. Исмиген® благодаря своей высокой эффективности и простоте применения повышает комплаентность пациентов.






Литература
1. Зубков М.Н. Алгоритм терапии острых и хронических инфекций верхних и нижних дыхательных путей // РМЖ. 2009. № 17 (2). С. 123–131.
2. Афиногенова В.П., Лукачев И.В., Костинов М.П. Иммунотерапия: механизм действия и клиническое применение иммунокорригирующих препаратов // Лечащий врач. 2010. № 4.
3. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Иммуномодуляторы: классификация, фармакологическое действие, клиническое применение // Фарматека. 2004. № 7 (85).
4. Морозов С.Ю. Иммунокоррекция и принципы ее применения // РМЖ. 2008. № 4. С. 242.
5. Palmieri et al. Prophylaxis of airways viral infections: role of the enhancement of the immune defences // Giorn.It. Mal.Tor. 2003.
6. Morandi B., Agazzi A., D'Agostino A. et al. A mixture of bacterial mechanical lysates is more efficient than single strain lysate and of bacterial-derived soluble products for the induction of an activating phenotype in human dendritic cells // Immunol Lett. Vol. 138 (1). Р. 86–91.
7. Lanzilli G., Traggiai E., Braido F. et al. Administration of a polyvalent mechanical bacterial lysate to elderly patients with COPD: Effects on circulating T, B and NK cells // Immunol Lett. Vol. 149 (1–2). Р. 62–67.
8. Лупан И.Н., Самарин О.И., Татуревич А.Ю. Инновационный подход к иммунотерапии часто болеющих детей // Вопросы современной педиатрии. 2009. № 8 (3). С. 28–31.
9. Bousquet J., Fiocchi A. Профилактика рецидивирующих респираторных инфекций у детей с использованием рибосомального иммунотерапевтического препарата (клинический обзор) // Современная педиатрия. 2009. № 2 (24). Р. 50–57.
10. Macchi А. et al. Efficacy and tolerability of bacterial lysates by mechanical lysis in the prophylaxis of episodes of infection of the respiratory tract // Unpublished. 2002.
11. Трикарико Д., Вариккио А., д'Амбрози С. и соавт. Профилактика хронических инфекций верхнего отдела дыхательного тракта у монахинь монастырей с использованием нового иммуностимулирующего бактериального лизата // Арцнайм.-Форш./Драг. Рес. 2004. № 54 (1). С. 57–63.
12. Macchi A., Vecchia L.D. Open comparative, randomized controlled clinical study of a new immunostimulating bacterial lysate in the prophylaxis of upper respiratory tract infections // Arzneimittelforschung. 2005. Vol. 55 (5). Р. 276–281.
13. La Mantia I. et al. Immunoprophylaxis of recurring bacterial infections of respiratory tracts in pediatric age: clinical experience through a new immune stimulating vaccine // GIMMOC. 2007.
14. O’Donneil D.E. Assessmnet of bronchodilators efficiency in symptomatic COPD; is spirometry useful? // Chest. 2000. Vol. 117 (Suppl.). 42 р.
15. Rossi et al. Efficacy and safety of a new immunostimulating bacterial lysate in the prophylaxis of acute lower respiratory tract infections // Arzneim-forsch/drug. 2004.
16. Кого Р., Рампони А., Скиволетто Д. и соавт. Профилактика острых приступов хронического бронхита с использованием антибактериальной вакцины, вводимой под язык и полученной путем механического лизиса: клиническое и фармакоэкономическое исследование // Акта Био Медика. 2003. № 74. С. 81–87.
17. Cazzola M. A new bacterial lysate protects by reducing infectious exacerbations in moderate to very severe COPD // Trends in medicine. 2006.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak