Мукорегулирующие средства в лечении заболеваний с хроническим бронхообструктивным синдромом

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №27 от 16.12.2006 стр. 2005
Рубрика: Пульмонология

Для цитирования: Распопина Н.А. Мукорегулирующие средства в лечении заболеваний с хроническим бронхообструктивным синдромом // РМЖ. 2006. №27. С. 2005

Восстановление дренажной функции бронхов является одной из первостепенных задач при лечении заболеваний с хроническим обструктивным синдромом, таких как хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), бронхоэктатическая болезнь (БЭБ), муковисцидоз (МВ) и т.д.

Нарушение дренажной функции дыхательных путей, как правило, обусловлено спазмом гладкой мускулатуры бронхов, гиперсекрецией слизистых оболочек дыхательных путей, нарушением мукоцилиарного клиренса и воспалительными изменениями стенок бронхов.
За сутки через легкие проходит около 12000 литров чаще загрязненного воздуха, при этом до 70% ингалированных частиц (в основном микроорганизмов) попадает в дистальные отделы дыхательных путей. Первым барьером на пути проникновения патогенных веществ в организм является слизистая оболочка дыхательных путей, которая представлена мерцательным эпителием, покрытым слоем слизи. Образование бронхиального секрета является естественным защитным механизмом, обеспечивающим увлажнение, согревание воздуха, эвакуацию инородных частиц, бактерий и вирусов из бронхов и легких. За сутки организм здорового человека вырабатывает в среднем 50–80 мл бронхиального секрета, который выделяется в ротовую полость и рефлекторно проглатывается, не вызывая кашля. Благодаря работе реснитчатого эпителия здорового человека при нормальной реологии бронхиального секрета (вязкости, эластичности, адгезии) обеспечивается мукоцилиарный клиренс – удаление избытка слизи, инородных частиц и микроорганизмов, попадающих извне. При бронхолегочных заболеваниях компенсаторно вырабатывается повышенное количество бронхиального секрета, что в случаях острых респираторных инфекций у лиц с неизмененной слизистой оболочкой носит защитный характер и способствует выздоровлению. Однако слизистая оболочка бронхов у значительного количества людей под влиянием курения, экологических факторов (условия запыленности, загазованности, влажного климата) и хронических заболеваний легких патологически изменяется, что неблагоприятно сказывается на структуре и скорости выделения бронхиального секрета.
У больных с ХОБЛ, особенно у курильщиков, очень быстро уменьшается количество и активность реснитчатого эпителия, происходит их метаплазия, увеличивается число бокаловидных клеток, происходит усиленная продукция секрета. В результате воспалительного процесса бокаловидный эпителий выбухает в просвет, нарушая проходимость бронхов мелкого калибра. Гиперплазия и гиперфункция секретирующих элементов дыхательных путей приводит к гиперкринии (увеличению количества секрета) и дискринии (изменению его реологических свойств). За счет высокой вязкости значительно замедляется скорость движения бронхиального секрета. У больных с тяжелыми формами хронических обструктивных заболеваний легких бронхиальный секрет может полностью перекрывать просвет бронхов, особенно мелких, что приводит к серьезным вентиляционным нарушениям. Нарушается при этом и система неспецифических компонентов местного иммунитета, обладающего противовирусной и противомикробной активностью: интерферонов, лактоферрина, лизоцима. Происходит уменьшение количества иммуноглобулинов, в первую очередь иммуноглобулина А. Создаются благоприятные условия для колонизации микроорганизмов. Густая, вязкая мокрота со сниженной бактерицидной активностью способствует повторным вспышкам инфекции, чаще всего пневмококковой природы, что клинически проявляется в обострении болезни: кашель становится постоянным, часто сопровождается приступами удушья из–за закупорки дыхательных путей вязкой гнойной мокротой. Если воздействие триггерных факторов, и в первую очередь табака, продолжается, в легочной ткани увеличивается количество нейтрофилов, которые являются основным источником свободных радикалов, за счет чего формируется оксидантный стресс. В условиях высокой концентрации нейтрофилов нарушается баланс в системе протеолиз–антипротеолиз [11,13].
Таким образом, очевидно, что нарушение реологических свойств бронхиального секрета: повышение вязкости, адгезивности и эластичности, нарушение мукоцилиарного клиренса и снижение местного иммунитета, способствующего колонизации бактерий и обострению бронхита, – влечет за собой не только ухудшение самочувствия больных с хроническим обструктивным заболеванием легких, в первую очередь больных с ХОБЛ, но и является одной из причин обострения болезни и ее прогрессирования [2].
На сегодняшний день нет четких доказательств высокой эффективности использования муколитиков и мукорегулирующий средств в лечении, например, ХОБЛ. Однако в период обострения бронхита, проявляющимся кашлем, нарушением продукции мокроты, они широко применяются в клинической практике с явным положительным клиническим эффектом [2,6].
В таблице 1 представлены муколитические и мукорегулирующих препараты, наиболее часто применяемые при обострении хронических бронхолегочных заболеваний.
На рисунках 1 и 2 представлены алгоритмы назначения этих препаратов при ХОБЛ и хроническом бронхите (ХБ).
Назначение любого муколитического средства зависит от патофизиологических изменений механизмов продукции и формирования мокроты, происходящих в период развития воспалительных процессов в дыхательных путях. Так, в начале заболевания слизистая оболочка бронхов на воздействие патологического агента реагирует развитием местного воспаления, сопровождаемого повышением активности серозных подслизистых желез, что приводит к увеличению продукции бронхиального секрета с низкой вязкостью и повышенной текучестью. Назначенный в этот период карбоцистеин способствует изменению продукции бронхиального секрета, приводит к нормализации соотношения кислых и нейтральных сиаломуцинов, что улучшает реологические свойства мокроты и ее отделение с кашлем. Под его влиянием также восстанавливается секреция IgА, усиливаются фармакологические эффекты назначаемых в лечении таких пациентов ксантинов и глюкортикоидов [4,6,12].
При более длительном или хроническом патологическом процессе происходит перестройка слизистой оболочки трахеобронхиального дерева. Отмечается увеличение количества бокаловидных клеток, повышается активность слизеобразующих клеток, возрастает вязкость мокроты. При бактериальных инфекциях мокрота быстро трансформируется из слизистой в слизисто–гнойную и гнойную с высоким содержанием нейтральных муцинов в секрете, что приводит к дальнейшему повышению его вязкости. Активность протеолитических ферментов лейкоцитов и бактериальных агентов повышает адгезию мокроты, затрудняющую движение ресничек мерцательного эпителия, блокируя мукоцилиарный клиренс (скорость движения мокроты замедляется или вовсе прекращается). Как уже было отмечено, стагнация дренажной функции, колонизация микроорганизмов, усиление воспалительного процесса, усугубление бронхиальной обструкции приводят к вентиляционно–перфузионным нарушениям, способствуют формированию оксидативного стресса, подавляется синтез секреторного IgА. В этой ситуации в качестве муколитической терапии стоит отдать предпочтение амброксолу, который повышает активность серозных подслизистых желез, предотвращает инактивацию a1–антитрипсина, предопределяющего снижение вязкости трахеобронхиального секрета, увеличивает продукцию сурфактанта, стимулирует активность цилиарной системы. Амброксол увеличивает проникновение в бронхиальный cекрет амоксициллина, цефуроксима, эритромицина и доксициклина при их совместном применении, что позволяет повысить эффективность антибактериальной терапии [1,10]. Принимая во внимание, что карбоцистеин способен повышать активность регенерации слизистой оболочки бронхов, уменьшать число бокаловидных клеток, особенно в терминальных бронхах, потенцировать деятельность реснитчатых клеток при хроническом характере воспалительного процесса в трахео–бронхиальном дереве, возможно совместное применение амброксола и карбоцистеина [1,6].
В качестве альтернативной терапии можно назначать и ацетилцистеин, который оказывает выраженный муколитический эффект, является активным антиоксидантом за счет участия в синтезе глутатиона. Однако следует помнить, что при одновременном назначении ацетилцистеина с тетрациклином, ампициллином и амфотерицином В возможно их взаимодействие и уменьшение терапевтической эффективности [4]. Необходимо также помнить, что на фоне увеличения суточного объема мокроты у пациентов, получавших амброксол, и ацелилцистеин [Peralta J. 1987, Germouty J. Jirou–Najoum J.L. 1987], возможен неблагоприятный эффект в виде бронхоспазма или отека слизистой оболочки у лиц со сниженным кашлевым рефлексом или при наличии тяжелых вентиляционных нарушений. К таким пациентам относятся маленькие дети, не умеющие откашливать мокроту, пациенты старческого возраста со слабым кашлевым рефлексом, истощенные больные и пациенты в послеоперационный период, больные с тяжелыми обострениями ХОБЛ. В частности, если у пациента вентиляционные нарушения связаны с бронхоспазмом, эти муколитические средства вообще не находят точки приложения.
Ферментные препараты в качестве муколитиков при хронических обструктивных заболеваниях не применяются [11]. Во–первых, в связи с возрастанием протеолитической и снижением антипротеазной активности бронхиального секрета при обострении этих заболевания. Во–вторых, в связи с высоким риском развития таких серьезных осложнений, как кровохарканье, аллергия, бронхоконстрикция [2,5]. Однако это не касается ДНК–аз. Вопрос о перспективах использования этих средств при лечении тяжелых форм проявления ХОБЛ БЭБ был поставлен еще в 1978 году [R. Picot et al.,1987] при стабильном течении и в 1995 году при обострении бронхолегочного процесса [M. Hodson, P. Shan, 1995] [2]. Сегодня Дорназу Альфа (Пульмозим, «Ф. Хоффманн – Ля Рош Лтд.», Швейцария) (фосфорилированный гликозилированный рекомбинантный белок человека – дезоксирибонуклеазу, полученную методом генной инженерии, идентичный ДНК–азе человека, выделенной из мочи) широко применяется при муковисцидозе [7,8].
Дорназа Альфа способна расщеплять внеклеточную ДНК (высвобождающуюся из разрушившихся лейкоцитов), содержащуюся в большом количестве в вязком бронхиальном секрете. Гидролизуя ДНК с образованием дезоксирибонуклеотидов, Пульмозим приводит к уменьшению вязкости мокроты, разжижению гнойного секрета, улучшает мукоцилиарный клиренс, задерживает развитие некоторых вирусов (вирус герпеса, аденовирусы) [14]. Препарат оказывает противовоспалительное действие, нейтрализуя продукты распада нейтрофилов, в большом количестве находящихся в бронхах при хронической инфекции или длительном воздействии неблагоприятных факторов внешней среды. Отмечено и его противовоспалительное действие, которое проявляется в виде снижения содержания белка и нейтрофильной эластазы в мокроте, уменьшения признаков воспаления в периферической крови и повышения их противовоспалительного ответа [3].
Пульмозим используется в виде ингаляций с помощью небулайзера, не оказывает системного действия. Можно эффективно и безопасно применять одновременно с обычными препаратами для лечения муковисцидоза (антибиотиками, бронхолитиками, пищеварительными ферментами, витаминами, ингаляционными и системными кортикостероидами и анальгетиками) [3,8].
К редким нежелательным явлениям можно отнести фарингит и изменение голоса. Иногда наблюдались ларингит и кожная сыпь, с зудом или без. Сообщений о случаях анафилаксии, которую можно было бы связать с назначением Дорназы Альфа, нет. Менее чем у 5% больных, получавших Дорназу Альфа, появились антитела к препарату, однако ни у одного из них это не были антитела класса IgЕ. Улучшение показателей функции легких отмечалось даже после появления антител к Дорназе Альфа.
Таким образом, применение муколитической терапии при лечении хронических обструктивных заболеваний легких должно проводиться с учетом давности и тяжести патологического процесса в дыхательных путях. При обострении или тяжелом течении ХОБЛ, бронхоэктатической болезни и муковисцидозе применение Пульмозима позволяет не только улучшить состояние больных, но и уменьшить риск более тяжелого течения болезни.





Литература
1. Абатуров А.Е. Муколитическая терапия при воспалительных заболеваниях трахеобронхиальной системы у детей. Medicus Amicus №1, 2006
2. Авдеев С.Н.,Чучалин А.Г. Консервативная терапия обострения хронического обструктивного заболевания легких. Русский медицинский журнал. Прил.Пульмонология. Том 5, №5, 1997, стр.1105–1114
3. Воронкова А.Ю. Пульмозим в комплексной терапии Муковисцидоза. VII Национальный конгресс по муковисцидозу. Воронеж, 5–6 апреля, 2005г. Сборник статей и тезисов, стр.40–41
4. Государственный реестр лекарственных средств. МЗ РФ – Москва, 2000
5. Зайцева О.В., Левин А.Б. Рациональный выбор муколитической терапии в комплексном лечении детей с осложненными формами пневмонии. Современная педиатрия, 2005, № 3(8), стр.103–110.
6. Майданник В.Г. Кашель у детей: причины, механизмы, диагностика и лечение. Современная педиатрия, 2005, № 3(8), стр.111–117.
7. Смирнов В.Ю. Муколитики в патогенетической терапии хронических бронхолегочных заболеваний. «ФАРМиндекс–Практик» выпуск 6.2004.стр. 24–29.
8. Ульянов Л.В. Неретина А.Ф.,Черницина О.А. и др. Клиническая эффективность применения альфа–дорназы (Пульмозим) в комплексном лечении детей, больных муковисцидозом. Научный вестник Центрального Черноземья, №10 IV, 2002,стр. 66–68..
9. Cordaro CI, Grassi C. Prevention of acute exacerbations of chronic obstructive bronchitis with carbocysteine lysine salt monohydrate: a multicenter, double–blind, placebo–controlled trial. Respiration 1996;63(3):174–180.
10. Dantes RB. The clinical effectiveness of a combination of bromhexine and amoxicillini in lower respiratory tract infection. Arzneimittelforshung 1995;45(3):267–272.
11. Globаl Initiative of Chonic Obstructive Lung Disease (GOLD). Сlоbа1 strategy for diagnosis, management and prevention of chonic obstructive pulmonary disease. NHLBI/WHO workshop report. Publication № 2701, 2005.
12. Ottonello, N. Arduino, M. Bertolotto et al.. In vitro inhibition of human neutrophil histotoxicty by ambroxol: evidence for a multistep mechanism Br. J. Pharma–col., 2003, Vol.40, №4, P.736–742
13. Repine J.E., Bast A., Lankhorst L. Oxidative stress in chronic obstructive pulmonary disease//Amer J Respir Crit Care Med, 1997; 156: 341–57.
14. Simpson G., Roomes d., Reeves B., Successful treatment of empyema thoracis with human recombinant deoxyribonuclease// Thorax.– 2003.–Vol.58.–P.363–366.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak