НОЧНАЯ АСТМА

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №17 от 03.09.1998 стр. 3
Рубрика: Пульмонология

Для цитирования: Бабак С.Л., Чучалин А.Г. НОЧНАЯ АСТМА // РМЖ. 1998. №17. С. 3

“... Ночные дыхательные расстройства у пациентов с бронхиальной астмой принято объединять под термином “ночная астма”. Тем не менее простое объединение всех видов ночных дыхательных расстройств у пациентов БА в понятие ночной астмы не является правомочным, поскольку причиненные факторы возникновения этого состояния часто имеют различную природу. Разрабатываемые современные подходы в коррекции этого болезненного состояния во многом зависят от знаний о природе, характере и механизмах возникновения этого дыхательного феномена, что и обусловливает пристальное внимание ученых разных стран к этой проблеме...”

“... Ночные дыхательные расстройства у пациентов с бронхиальной астмой принято объединять под термином “ночная астма”. Тем не менее простое объединение всех видов ночных дыхательных расстройств у пациентов БА в понятие ночной астмы не является правомочным, поскольку причиненные факторы возникновения этого состояния часто имеют различную природу. Разрабатываемые современные подходы в коррекции этого болезненного состояния во многом зависят от знаний о природе, характере и механизмах возникновения этого дыхательного феномена, что и обусловливает пристальное внимание ученых разных стран к этой проблеме...”

“... Overnight respiratory disorders in patients with bronchial asthma (BA) are agreed to be subsumed under the heading of nocturnal asthma. Nevertheless, the straightforward integration of all types of overnight respiratory disorders in patients with BA into the term “nocturnal asthma” is not reasonable since the factors predisposing to this condition are of different nature. The developed current approaches to correcting this abnormality largely depend on knowledge of the nature, pattern and mechanisms of the occurrence of this respiratory phenomenon, which draws the fixed attention of scientists from different countries to this problem...”

С. Л. Бабак, кандидат медицинских наук, зав. лаборатории сна НИИ

пульмонологии Минздрава РФ, Москва
А.Г. Чучалин — академик, директор НИИ пульмонологии МЗ, Москва
S.L. Babak — Candidate of Medical Sciences, Head, Laboratory of Sleep, Research Institute of Pulmonology, Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow
A.G. Chuchalin — Academician, Director, Research Institute of Pulmonology, Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow

По мере накопления клинических и экспериментальных данных взгляды и представления на некоторые особенности течения бронхиальной астмы (БА) привели к целесообразности выделения некоторых ее форм. В настоящее время пристальное внимание уделяется так называемой ночной астме (НА), которая как критерий тяжести введена в современный консенсус по лечению и диагностике бронхиальной астмы, принятый на V Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания (Москва,1995), и характеризуется пробуждением от дыхательного дискомфорта в ночное время. С другой стороны, существуют сформированные представления о “синдроме перекреста” (OVERLAP), который определяется как сочетание явлений остановок дыхания во время сна (синдром обструктивного апноэ-гипопноэ сна) с имеющейся хронической обструктивной болезнью легких, вариантом которой является бронхиальная астма. Таким образом, в настоящее время происходит накопление знаний о природе, характере и механизмах развития такого феномена, как ночные дыхательные расстройства у пациентов БА, чем и обусловлено пристальное внимание ученых разных стран к этой проблеме.

Актуальность

   В течение последних лет отмечается значительный рост больных БА (Р. Barnes,1989) и процент больных НА среди них достаточно высок. По данным Turner - Warwick (1987), одна треть больных БА страдает ночными приступами удушья, по крайней мере, каждую ночь. Клиническая важность подтверждается также современными исследованиями внезапных смертей и остановок дыхания (апноэ), развивающихся у астматиков в ночные часы на фоне ночной бронхообструкции. Беспокойный сон с выраженной гипоксемией, как правило, имеет важнейшее значение в снижении умственной и физической работоспособности пациентов. Однако, несмотря на многочисленные исследования, вопросы патогенетических механизмов и лечения данного проявления БА являются спорными и до конца неизученными. Важным разделом в понимании НА является развитие воспалительного процесса в ночные часы. Однако объяснить ночную бронхоконстрикцию лишь бронхоальвеолярной клеточной инфильтрацией, наблюдаемой у пациентов с НА, было бы не совсем корректно, так как имеется огромное сродство ее и с циркардными физиологическими ритмами. Назревшая необходимость изучения особенностей возникновения клинических проявлений патологических состояний, протекающих во сне, послужила толчком к формированию нового направления в медицине – медицине сна и открыла новую страницу в изучении патогенеза БА (Вейн,1992).

Потенциальные механизмы бронхиальной обструкции при НА

   Известно, что у большинства здоровых лиц дыхательные пути подвержены циркадным колебаниям. (Н. Lewinsohn и соавт.,1960; Н. Kerr, 1973; М. Hetzel и соавт.,1977) [15]. Так, при сопоставлении циркадных ритмов бронхиальной проходимости по результатам пикфлоуметрии здоровых лиц и больных БА авторами показано, что имеется синхронный характер падения объема форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1) и пикового экспираторного потока (ПЭП). Однако величина амплитуды падения у здоровых лиц составила 8%, а у больных БА – 50% (у некоторых пациентов превышала 50%). Пациенты с таким уровнем падения ночной бронхиальной проходимости получили название “morning dippers”. (Н. Lewinsohn и соавт.,1960; А. Reinberg,1972; С. Soutar, J. Costello, O. Ljaduolo,1975; T. Clark, 1977). В исследованиях T. Clark (1977), C. Gaulter (1977), P. Barnes (1982) показано, что наибольшее количество пробуждений, связанных с явлениями бронхоспазма, приходится на период с середины ночи до раннего утра (2 – 6 ч.). V. Bellia (1989), изучая реакцию ПЕП в различное время суток, считает этот показатель диагностическим критерием ночного ухудшения проходимости бронхов [2]. При проведении этого исследования выявлено достоверное снижение ОФВ1 в ночные часы, что свидетельствует об усилении обструкции и вероятности возникновения приступа НА. При исследовании показателей дыхания М. Hetsel (1977) выявил, что у больных с обострениями БА в ночное время значительно снижается ОФВ1 и ПЕП, увеличивается остаточный объем легких. Нарушается проходимость средних и мелких бронхов при исследовании функции внешнего дыхания. Дискуссия о потенциальных механизмах развития приступов ночного затруднения дыхания ведется длительное время и, несмотря на множественные попытки объяснения этого феномена, до сих пор остается актуальной. Найденные провоцирующие и предрасполагающие факторы каждый год подвергаются новому пересмотру, и подход к ним весьма неоднозначен. Среди них следует выделить и обсудить следующие:
   

Контакт с аллергеном Эзофагеальный рефлюкс и аспирациация
Положение тела (на спине) Характеристики сна (стадия и паттерн)
Ночное апноэ-гипноэ Переохлаждение дыхательныз путей
Прерывание регулярной терапии (синдром отмены) Воспаление дыхательных путей
Изменение физиологических циркадных ритмов

Контакт с аллергеном

   Значительную роль в возникновении ночных приступов удушья, по мнению ряда авторов, играют аллергены, вдыхаемые больными в постели (пух, пыль и перо) (А. Reinberg и соавт.,1972; М. Sherr и соавт.,1977) [21]. Данная гипотеза была подтверждена экспериментальной работой, в которой больным атопической астмой в течение нескольких дней проводили ингаляции пыли, что вызвало ночное ухудшение бронхиальной проходимости и индуцирование приступов НА (R. Davis и соавт.,1976) [8]. В то же время предположение о роли аллергенов в возникновении НА ставится под сомнение исследованиями Т. Clark, М. Hetzel (1977), показывающими, что приступы НА возникают и при отсутствии аллергена.
   Интересным является исследование, в котором прослежена связь реагиновых IgE-антител, участвующих в аллергической реакции, с другими медиаторами и биогенными аминами. Так, выявлено, что акрофаза IgЕ-антител приходится на период с 5 до 6 ч, и именно в предутренние часы происходит процесс активации и высвобождения медиаторов воспаления (гистамин), индуцирующих астматический ответ.

Эзофагеальный рефлюкс и аспирация

   На появление приступов удушья в ночное время, по данным М. Martin и соавт. (1982), также влияет такой фактор, как гастроэзофагеальный рефлюкс. В горизонтальном положении происходит аспирация или заброс желудочного содержимого, который может вызвать стимуляцию вагусных рецепторов, находящихся в нижних отделах пищевода, индуцируя бронхоконстрикторный эффект у больных НА [17]. Данный, довольно часто встречающийся механизм у больных БА был в дальнейшем подтвержден целым рядом исследований (R. Davis и соавт., 1983; М. Perpina,1985). Выявление этого механизма позволяет при назначении соответствующего лечения устранить данный провоцирующий момент (R. Goodall и соавт.,1981) [12].

Положение тела

   Дебатируются в литературе вопрос о положении тела во время сна и его связь с возникающими приступами удушья в ночные часы. Высказывалось мнение, что нарастание обструкции во время сна зависит от положения тела больного. N. Douglas и соавт. (1983) считают, что положение тела не вызывает длительного бронхоспазма у больных, страдающих приступами удушья в ночное время [10]. Исследования ПЕП и функциональной остаточной емкости (ФОЕ) у 31 пациента детского возраста от 2,8 до 8,3 года, у 10 из которых были частые ночные приступы, а у 11 отсутствовали полностью, в положении сидя и лежа выявили значительное падение ПЕП в положении лежа у всех астматиков, причем процент снижения у пациентов с НА и без ночных приступов был одинаков. ФОЕ также имело тенденцию к снижению. Уровень снижения ФОЕ был значительным у больных с БА без ночных приступов и в контрольной группе. Авторы пытались показать, что положение во время сна больных с НА способствует развитию различных нарушений легочной функции. (Greenough и соавт,1991). Результаты этого исследования согласуются с исследованиями Mossberg (1956), который показал, что в горизонтальном положении во время сна ухудшается мукоциллиарный клиренс и снижается кашлевой рефлекс, что способствует нарушению выведения секрета из бронхов и может приводить к обтурации их просвета; этот механизм отсутствует у больных с незначительным количеством мокроты (Т. Clark и соавт.,1977) [6]. Таким образом, вопрос о роли положения тела в возникновении ночных приступов является неоднозначным и противоречивым.

Характеристики сонного процесса

   Роль сна в патогенезе НА также привлекает большое внимание. Тот факт, что больные с ночными приступами страдают нарушениями сна, является бесспорным. Изучение влияния сна на развитие приступов удушья является сложной задачей как из-за технического исполнения, так и из-за специфического отношения пациентов к подобного рода исследованиям. Все это вкупе составляет причину незначительного количества работ, посвященных данной проблеме, несмотря на огромный к ней интерес. В литературе встречаются работы, в которых предпринимаются попытки исследования столь сложного процесса, как сон, и его роли в возникновении НА. J. Lopes и соавт. (1983) измеряли общее сопротивление дыхательных путей и активность инспираторных мышц во сне [16]. У здоровых лиц во время сна с медленными движениями глаз общее сопротивление верхних дыхательных путей повышалось в среднем на 20 – 30% от показателя во время бодрствования. Исследователи сделали вывод, что изменение общего сопротивления дыхательных путей, вероятно, связано с повышением их мышечного тонуса, что приводит к увеличению работы дыхания во время сна. Когда же эти изменения возникают у больных с БА, обструкция во много раз возрастает. Исследования с депривацией ночного сна у пациентов с НА показали уменьшение степени ночной бронхообструкции по результатам показателей пикфлоуметрии (J. Catterall, 1985) [4]. Эти результаты, хотя и подтверждают роль ночного сна в генезе заболевания, не проясняют механизмов его влияния. Прерывание сна предотвращает развитие обструкции бронхов (М. Hetsel и соавт.,1987) [13]. Cчитают, что, несмотря на измененный циркадный ритм бронхиального сопротивления у больных астмой, сам сон не вызывает приступов затрудненного дыхания (Т. Сlark и соавт.,1989). При попытке исследования связи стадий сна с астматическими атаками выявлено, что количество приступов “разбросано” по всему периоду сна (С. Connoly и соавт.,1979) и представляется не ясной на сегодня роль какой-либо стадии в возникновении астматических приступов [7]. Представляет интерес парадоксальная стадия сна, получившая подобное название из-за несоответствия полной мышечной релаксации и активной ЭЭГ картины, иначе REM-сон (“rapid eays movement”). При исследовании во время REM-стадии у собак трахеального мышечного тонуса выявлена выраженная вариабельность тонуса от бронхоконстрикции до бронходилатации. (С. Soutar и соавт.,1975) [24]. При внутригрудном пищеводном мониторировании с целью измерения сопротивления дыхательных путей выявлено его увеличение во время NREM- сна у здоровых лиц, а при переходе в REM-сон его значения достигали уровня при бодрствовании. (J. Lopes и соавт.,1983) [16]. Однако в последующих подобных исследованиях эта закономерность у здоровых лиц не была выявлена. (R. Brown, 1977) [3]. Таким образом, определение сопротивления дыхательных путей и уровня бронхиальной проходимости в различные стадии сна является сегодня технически неразрешимым. Имеющиеся работы, которые затрагивают аспекты сна в возникновении НА, в целом недостаточны и требуют более пристального внимания, а решение подобных вопросов сталкивается с рядом объективных и субъективных проблем.

Ночное апноэ

   Неясна роль синдрома обструктивного апноэ-гипопноэ сна у больных НА. Так, в работе Shu Chan (1987) показано, что апноэ входит в “триггерный” механизм возникновения ночных приступов удушья при БА вследствие развивающейся окклюзии верхних дыхательных путей.

Переохлаждение дыхательных путей

   Развитие бронхообструкции при вдыхании сухого и холодного воздуха хорошо известно и доказано в эксперименте (Е. Deal и соавт., 1979) [9]. При поддерживании постоянной температуры и влажности вдыхаемого воздуха в течение 24 ч в сутки уровень около ночной бронхоконстрикции при измерении его у здоровых лиц не снижался и держался в пределах допустимого (Н. Kerr, 1973) [14]. При помещении астматиков в комнату, где они находились в течение ночи при температуре 36-37 °С с 100% насыщением кислорода во вдыхаемом воздухе, падения около ночной проходимости устранялись у 6 из 7 астматиков (W. Chen и соавт.,1982) [5].

Воспаление дыхательных путей

   Воспаление дыхательных путей рядом авторов считается основополагающим фактором возникновения ночных приступов БА. Исследование бронхоальвеолярного лаважа, проведенного у 7 пациентов с НА и у 7 без ночных приступов, показало статистически достоверный рост численности лейкоцитов, нейтрофилов и эозинофилов в ночное время, в частности в 4 ч утра у больного с НА. Наблюдалась корреляция между повышением клеток воспаления и падением в эти часы ПЕП. В дневные часы данная закономерность не имела тенденции к росту. Все это позволило М. Martin и соавт. (1991) предположить, что воспалительный механизм в сочетании с повреждением эпителия является основополагающим фактором возникновения ночного ухудшения дыхания [18]. Данное мнение не противоречит результатам S. Szefler и соавт. (1991) [25].

Изменение физиологических циркадных ритмов

   Известно, что при БА имеется внутренний десинхроноз – дезорганизация циркадных ритмов многих функций организма человека (Амофф, Винер,1984). Ind и соавт. (1989) выделяют среди эндогенных циркадных ритмов следующие, возможно, оказывающие влияние на НА: физиологические, биохимические, воспалительные. Большой интерес вызывает связь ночного ухудшения дыхания с циркадными изменениями гормонов. А. Reinberg и соавт. (1963) высказали предположение о связи ночного бронхоспазма с низким уровнем экскреции с мочой 17-гидроксикортикостероидов. В 1969 г. А. Reinberg и соавт. подтвердили мнение, что уровень циркулирующих катехоламинов снижается в ночные часы. С. Connoly (1979), С. Soutar (1977) выявили связь ночного ухудшения PEFR с уровнем циркулирующих стероидов. В других исследованиях показана не только синхронность падения PERF и циркулирующих катехоламинов, но и связь со снижением уровня гистамина и циклических нуклеотидов (Р. Barnes и соавт.,1989) [1]. Являются интересными результаты, полученные А. Reinberg в 1972 г., когда при введении АКТГ здоровым лицам были определены следующие закономерности: максимальное увеличение кортизола и МОС отмечалось при введении АКТГ в 7 ч, минимальное - в 21 ч. Однако ранее М. Hetsel (1980), Т. Clark (1980) показали, что колебания МОС сохранялись и на фоне постоянного введения глюкокортикоидов, что вполне согласуется с высказанным ранее А. Reinberg (1972) предположением о существовании у некоторых больных кортизол-резистентных эффекторных клеток бронхов. Вероятнее всего, у больных БА могут сочетаться разные циркадные ритмы проходимости бронхов и экскреции катехоламинов с мочой. На основании этих работ, достаточно интересных и противоречивых, можно предполагать, что глюкокортикоидная недостаточность надпочечников у больных БА может способствовать появлению ночных приступов, не являясь единственным патогенетическим механизмом.
   Закономерности изменения циркадной ритмики медиаторов и рецепторного аппарата клетки в сочетании исследования уровня гормонов у больных НА прослеживаются в работе S. Szefler (1991) [25]. Содержание в плазме гистамина, адреналина, кортизола, цАМФ и b-адренорецепторов на лимфоцитах периферической крови исследовались у 7 больных НА, 10 здоровых лиц и
10 астматиков без ночных приступов в 4 ч. утра и в 16 ч. Отмечалось повышение в 2 раза концентрации гистамина в крови в 16 ч. у всех исследуемых лиц, а также содержание адреналина, кортизола в периферической крови. Уровень снижения их в ночные часы был неодинаков в исследуемых группах и преобладал у больных НА. Наиболее изучена связь изменения проходимости бронхов с содержанием адреналина. Можно считать твердо установленным, что снижение уровня циркулирующего адреналина, происходящее в 3 – 4 ч ночи, коррелирует с ухудшением проходимости бронхов, которое приводит к приступам удушья (М. Hetsel, 1981). Ночное ухудшение проходимости бронхов, совпадающее со снижением уровня адреналина в крови, позволило высказать предположение о том, что ослабление эндогенной b-стимуляции в ночное время может вызвать ухудшение проходимости бронхов как за счет спазма гладких мышц, так и за счет дегрануляции тучных клеток, вызывающих повышение уровня гистамина. У здоровых же, несмотря на схожие циркадные изменения содержания адреналина, повышения уровня гистамина не наблюдается. Это объясняется скорее всего тем, что несенсибилизированные тучные клетки более стойки, и для их нормального функционирования достаточен менее высокий уровень адреностимуляции (G. Ryan,1982) [22]. Т. Clark и соавт. (1984) при введении адреналина в ночное время получили положительный результат снижения уровня гистамина в крови. Прием b-стимуляторов уменьшал степень ночного падения бронхиальной проходимости бронхов у больных БА, т. е. циркадный ритм проходимости бронхов зависит не только от функционирования симпатико-адреналовой системы, но и от других регулирующих систем.
   Известно, что в ночное время суток повышается бронхоконстрикторный тонус блуждающего нерва. Это положение подтверждено в эксперименте при ваготомии и вызванного вследствие этого значительного снижения тонуса бронхиальных путей во время REM-сна у собак (Sullivan и соавт., 1979). В клинических исследованиях больных с НА (слепые плацебо-контролируемые исследования) было показано, что атропин, вводимый внутривенно в дозе 30 мг, и ипратропиум бромид, вводимый посредством небулайзера в дозе 1 мг, вызывают повышение бронхиальной проходимости. В то же время отмечается, что механизмы и интерпретация полученных данных затруднены. Так, было установлено, что уровень цГМФ снижается в ночное время, когда повышается тонус n.vagus, однако механизм связи между ними не ясен и требует уточнения (Reinchardt и соавт.,1980). Было также указано, что вагусные блокады не влияют на концентрацию адреналина в плазме крови. Указывается также ингибиция чувствительности бронхов на гистамин.

Не адренергическая - не холинергическая иннервация (НАНХИ)

   НАНХИ занимает важное место в регуляции бронхиальной проходимости. Активность НАНХ-системы, включающая тормозящие и возбуждающие компоненты, в настоящее время интенсивно изучается в клинике внутренних болезней. НАНХ-волокна, возможно, единственные, обладающие ингибирующим воздействием на гладкую мускулатуру бронхов человека. Нарушение бронходилататорной вазоинтестинальной не адренергической иннервации при БА может объяснить полную бронхоконстрикцию (Ollerenshaw и соавт.,1989). Чувствительные нейропептиды, включающие субстанцию Р, нейрокинины и кальцитонин, могут высвобождаться из С-волоконных окончаний с возможным вовлечением в действие механизма аксон-рефлекса (Р. Barnes,1986). Бронхиальная гиперреактивность также подвержена циркадным колебаниям. О том, что бронхиальный ответ при ингалировании в течение ночи гистамина и аллергенов повышается, показано в ряде работ (De Vries,1962; Gervais,1972). В гиперреактивности бронхов в ночное время играют роль повышение бронхомоторного тонуса и проницаемость слизистой, а также состояние рецепторов. Таким образом, несмотря на достаточно обширные изыскания, механизмы возникновения ночных приступов на сегодня являются не достаточно ясными. Крайне трудно выявить отдельный патогенетический фактор.
   Ночная астма может быть определена как довольно частое, сложное клинико-морфологическое и патофизиологическое состояние, в основе которого лежит гиперчувствительность бронхов. Это обусловлено различными механизмами, включающими как повышение активности различных физиологических циркадных ритмов (ритмические изменения просвета дыхательных путей, изменение симпатической, парасимпатической, НАНХИ), так и снижение уровня циркуляции кортизола, адреналина, обладающих противовоспалительным действием. Вся эта сложная гамма явлений ведет к развитию спазма гладкой мускулатуры бронхов, повышению проницаемости капилляров, развитию отека слизистой оболочки дыхательных путей и как следствие к обструкции бронхов в ночное время.

Лечение ночной астмы

   Современные исследования природы НА, выявившие неоднородность и разнообразие причин ночной бронхоконстрикции, побудили пересмотреть существующие до начала 90-х годов подходы к терапии данной патологии. Необходимо остановиться на том, что само существование у пациентов НА предполагает утрату контроля над состоянием больного, а значит, требует повышения активности проводимой терапии (Reinhardt и соавт.,1980; Van Aalderan и соавт.,1988). Довольно спорным можно считать устоявшееся мнение о том, что первым шагом является назначение адекватных доз ингаляционных стероидов (Horn, 1984; Т. Clark и соавт.,1984) или пероральный короткий курс таблетированных гормональных препаратов в сочетании с терапией b2-агонистами пролонгированного действия, приводящих к значительному уменьшению гиперреактивности бронхов и снижению воспаления слизистой оболочки бронхиального дерева (Kraan и соавт., 1985). Считалось, что и пероральные b2-агонисты при однократном вечернем приеме будут предотвращать ночную бронхоконстрикцию прямым расслабляющим действием на гладкую мускулатуру бронхов и непрямым воздействием на тучные клетки, являющиеся основными клетками-участниками воспалительного процесса.
   К сожалению, НА оказалась устойчивой к обычной противоастматической терапии, а ночное ухудшение дыхания во многих случаях является ответной реакцией организма на повышение дозы b2-агонистов в проводимой терапии (Gastello и соавт.,1983), хотя бронхоконстрикция всегда быстро купируется применением бронходилататора (Pedersen, 1985; Rhind и соавт.,1985). Последние работы по исследованию воздействия пролонгированных форм b2-агонистов на тучные клетки при их длительном применении показали возможное снижение их эффективности, связанное с изменением числа рецепторов, экспонированных на внешней поверхности плазматической мембраны клеток воспаления и клеток гладкой мускулатуры трахео-бронхиального дерева (Neuenkirchen и соавт.,1990). Ингаляционные формы этих препаратов, наиболее часто используемые во врачебной практике, способствуют частым пробуждениям пациентов и как результат - нарушают сон и дестабилизируют нормальные физиологические ритмы. Поэтому вполне обоснованным можно считать сочетание пролонгированных форм b2-агонистов с мембраностабилизирующими лекарственными препаратами, интерес к которым многократно возрос и в связи с чем они приобретают все большее значение в терапии больных БА (Stiles и соавт.,1990). Останавливаясь далее на лекарственных препаратах различных групп, хочется подчеркнуть значение пролонгированных препаратов с контролируемым выходом лекарственного вещества, являющихся, пожалуй, единственным вариантом медикаментозного лечения ночной астмы. Применение высоких технологий при создании подобных препаратов, удобство применения для пациента, высокая степень очистки наполнителя и минимальный риск побочных реакций – вот те немногие неоспоримые качества, выдвигающие подобные лекарственные средства на первое место при выборе медикаментозной терапии.
 
  Теофиллины (ТФ) являются основными препаратами, применяемыми в терапии БА. Пролонгированные (“ретард”) формы открыли новую страницу в лечении и профилактике ночных приступов удушья (М. Martin и соавт.,1984).
   Фармакологическое действие ТФ основано на ингибировании фосфодиэстеразы и увеличении накопления в тканях циклического аденозинмонофосфата, что уменьшает сократительную активность гладкой мускулатуры бронхов, сосудов мозга, кожи, почек, а также угнетает агрегацию тромбоцитов и обладает стимулирующим действием на дыхательный центр. При приеме внутрь ТФ хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация препарата достигается через 0,5 – 2 ч. Характер пищи может влиять на биодоступность и уровень ТФ в плазме, которые, в частности, снижаются при белковой диете (Федосеев и соавт., 1987). При терапевтических уровнях концентраций в плазме здоровых людей ТФ на 60% находится в свободной форме. Общий клиренс ТФ при внутривенной инфузии составляет 63,4 мл/мин при периоде полувыведения 6,7 часа (Федосеев, 1987). Существенных отличий в периоде полувыведения при энтеральном и внутривенном введении ТФ не найдено (соответственно 6,6 и 6,1 ч). Индивидуальные колебания периода полувыведения имеют размах от 3 до 13 ч (Jonkman,1985). Кроме того, теофиллиновый метаболизм подвержен циркадным изменениям (Busse, 1985), и назначение суточной дозы в вечернее время (Jonston и соавт., 1986) создавало наибольшую концентрацию в плазме в ранние утренние часы, когда риск возникновения затруднения дыхания был наиболее высок, что благоприятно влияло на бронхиальную проходимость (Чучалин, Калманова,1992). При назначении препарата с традиционным 2-кратным приемом (пролонгированные 12-часовые формы) пациентам с астмой происходит недостаточное контролирование затруднения дыхания в утренние часы, так как ночью ухудшается всасывание ТФ и создается концентрация значительно более низкая, чем в дневные часы, особенно у лиц пожилого возраста (Schlueter,1986). В исследованиях Govard (1986) препарат назначали однократно в вечернее время в максимальной суточной дозе. Одноразовая максимальная доза не вызывала увеличения побочных действий, и такой режим дозирования наиболее оптимален у больных НА. Анализ влияния ТФ на характер и степень нарушения сна у пациентов с ночной астмой проводился Мадаевой и соавт. (1993). Исследования показали, что применение препарата теопэк в дозе 450 мг однократно в вечернее время (перед сном) достоверно снижало приступы удушья в ранние утренние часы. Достоверно улучшалась и ночная проходимость по бронхиальному дереву, хотя паттерн дыхания отличался тенденцией к гиповентиляции. Достоверное улучшение наблюдалось и в группе больных, сочетающих ночное апноэ и НА; количество приступов апноэ резко уменьшалось на фоне терапии теопэком. Однако, как показали проводимые исследования, ТФ не способствуют улучшению самой структуры сна, а во многих случаях ухудшают качественные и количественные показатели, значительно измененные изначально, что характерно для течения НА.
   Таким образом, обладая рядом неоспоримых преимуществ, монотерапия ТФ тем не менее имеет ряд существенных недостатков, резко ограничивающих ее применение. Именно поэтому в последние годы целый ряд исследователей (Pedersen,1985; Rhind,1985; Vyse,1989) предлагают комбинированную терапию, сочетающую разовый прием суточной дозы ТФ с терапевтической дозой препарата циклопирролонового ряда (зопиклон). Препараты циклопирролонового ряда обладают высокой степенью связывания на рецепторном комплексе ГАМК в центральной нервной системе, тем самым укорачивая период засыпания, уменьшают количество ночных пробуждений, сохраняя при этом нормальную структуру сна (не уменьшая в ней доли быстрого сна и улучшая цикличность сна). Рекомендуемая доза составляет 7,5 мг (1 таблетка) для однократного приема перед сном курсом 2 – 4 нед. Рекомендуется следующий режим дозировок теофиллина:
   1. Первую неделю лечение начинают с однократного приема 500 мг перед сном:
      • пациенты с массой тела менее 40 кг начинают прием с однократной дозы, равной 250 мг;
   • для курильщиков доза препарата составляет 14 мг/кг массы тела с делением указанной дозы на 2 приема: 2/3 вечером перед сном, 1/3 утром при пробуждении;
   • для пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы и нарушениями функции печени доза препарата составляет 8 мг/кг массы тела.
   2. Через 1 нед переходят на прием постоянной однократной дозы:
   • при массе тела менее 70 кг – 450 мг перед сном;
   • при массе тела более 70 кг – 600 мг перед сном.

Мембраностабилизирующие препараты

   Из этой группы препаратов наибольший интерес представляет кромогликат натрия, действие которого основано на ингибировании высвобождения медиаторов аллергической реакции из “ситизированных клеток” (в легких ингибирование медиаторного ответа предотвращает развитие как ранней, так и поздней стадии астматической реакции в ответ на иммунологические и другие стимулы). Особенностью препарата является обратимая связь с белками плазмы (около 65%) и неподверженность его метаболическому распаду, в связи с чем он выводится из организма в неизмененном виде с мочой и желчью приблизительно в равных количествах. Вторым препаратом, обладающим мембраностабилизирующим действием, является недокромил натрия, действие которого основано на препятствии высвобождения гистамина, лейкотриена С4, простогландина D2 и прочих биологически активных веществ из популяции тучных клеток (мастоцитов) и других клеток, участвующих в воспалительной реакции бронхов. Длительное применение препарата уменьшает гиперреактивность бронхов, улучшает дыхательную функцию, уменьшает интенсивность и частоту возникновения приступов удушья и выраженность кашля (Сalhoun,1992). Современные формы препарата в виде мелкодисперсного порошка и дозированного аэрозоля позволяют абсорбировать из дыхательных путей в системный кровоток лишь 5% от дозы. Остальные 95% выводятся из легких с током выдыхаемого воздуха или оседают на стенках ротоглотки, затем проглатываются и выводятся из организма через пищеварительный тракт. Следует подчеркнуть, что, несмотря на то, что кромогликат натрия – мелкодисперсный порошок-пудра, он неэффективен при проглатывании капсулы, а действие препарата развивается лишь при непосредственном контакте со слизистой дыхательных путей. По данным работы Fisher, Julyas (1985), состояние больных с НА достоверно улучшалось в 85% случаев при регулярном его применении. Видимо, кромогликат натрия является тем препаратом, который лежит в основе профилактического лечения больных с НА.
   Глюкокортикостероидные препараты широко используются в виде ингаляционных форм для лечения тяжелых форм БА. Воздействуя местно на слизистую бронхов и обладая противовоспалительным, антиаллергическим и антиэкссудативным действием, восстанавливая реакцию больного на бронходилататоры, они, однако, не нашли своего широкого применения у больных с НА. Вопрос их назначения является спорным, так как при их применении в максимальной суточной дозе в утренние часы отмечается учащение и утяжеление приступов удушья в ночное время (Givern, 1984). Применение ингаляционных форм стероидных препаратов является спорным при
ночных приступах удушья у пациентов с легкой и среднетяжелой формой БА и показано у больных тяжелой формой БА в качестве базисной поддерживающей терапии.
   Симпатомиметики являются мощными бронходилататорами. Наибольшим эффектом обладают избирательно действующие b2-адреностимуляторы. Эти препараты являются резистентными к действию катехол-О-метилтрансферазы, предотвращают выделение гистамина, медленно реагирующей субстанции из тучных клеток и факторов хемотаксиса нейтрофилов (лейкотриенов и простагландина D2). Создание пролонгированных форм этих препаратов явилось новой страницей в профилактике ночных приступов удушья. Основного внимания заслуживают два типа препаратов: 1) пролонгированные 12-часовые формы на основе соли гидроксинафтойной кислоты сальметерола; 2) препараты с контролируемым выходом лекарственного вещества перорального применения на основе сальбутамола сульфата. Способность к контролируемому выходу лекарственного вещества позволяет создавать оптимальные терапевтические концентрации в ночное время, что соответственно ставит вопрос о режиме дозирования для получения стойкого эффекта. В работе Heins (1988) при сравнении симпатомиметиков и теофиллинов пролонгированного действия побочные проявления (тахикардия и тремор) преобладали у b2-адреностимуляторов. Аналогичные данные были получены и в работе Scott (1987). Arnaud и соавт. (1991) попытались показать эффект применения пролонгированных форм симпатомиметиков у больных НА в сравнении с ТФ медленного высвобождения у 49 пациентов с ночными приступами удушья. В результате исследования обнаружилась большая выраженность побочных проявлений при применении ТФ, чем симпатомиметиков (тремор, тахикардия). Количество пробуждений от астматических приступов достоверно уменьшалось при однократном приеме в вечернее время препаратов обеих групп, причем эффективность симпатомиметиков была значительно выше, несмотря на более низкую концентрацию. Показатели бронхиальной проходимости улучшались одинаково при применении как ТФ, так и симпатомиметиков. На основании этого был сделан вывод о предпочтительном назначении симпатомиметиков у больных с НА для надежного контроля приступов ночного удушья. В работе Dahl, Harving (1988) показано, что и при назначении 12-часовых форм симпатомиметиков в аэрозоле в вечерние часы у пациентов с НА показатели бронхиальной проходимости достоверно улучшались. При применении 12-часовых таблетированных форм (Koeter,Postma,1985) - 2/3 суточной дозы вечером и 1/3 суточной дозы утром – отмечена аналогичная зависимость. При сравнительном изучении симпатомиметиков и глюкокортикостероидов (Dahl,Pederson,1989) предпочтение отдавалось симпатомиметикам, хотя в некоторых случаях показана эффективность лишь при их комбинированном применении. Сравнительный анализ симпатомиметиков и антихолинергических препаратов не показал значительной разницы при измерении показателей проходимости (Wolstenholme, Shettar, 1988). Противоречивость получаемых данных в разные годы, возможно, объясняется как несовершенностью технологического процесса приготовления лекарственного препарата (зависимость от наполнителя, размеров действующих частиц и формой приготовления), так и отсутствием анализа влияния препарата на характер, глубину, цикличность ночного сна и изменения циркадных ритмов у пациентов с НА, поскольку последние подвержены значительной вариабельности и патологической изменчивости под действием различных фармакологических веществ (Dahl, Pederson, 1990).
   Оценка влияния симпатомиметиков, ТФ и их комбинации на показатели ноч


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak