Некоторые особенности назначения комбинированной терапии у пациентов с ХОБЛ с учетом оценки и коррекции утренних симптомов заболевания

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №12 от 21.05.2012 стр. 600
Рубрика: Пульмонология

Для цитирования: Княжеская Н.П. Некоторые особенности назначения комбинированной терапии у пациентов с ХОБЛ с учетом оценки и коррекции утренних симптомов заболевания // РМЖ. 2012. №12. С. 600

Хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ) следует рассматривать как чрезвычайно серьезную социальную и медицинскую проблему, которая остается неразрешенной. ХОБЛ – весьма распространенная болезнь, число пациентов с ХОБЛ значительно выше, чем зарегистрировано в амбулаторных учреждениях. Согласно оценкам ВОЗ, ХОБЛ страдают 210 млн человек во всем мире, в России – более 16 млн, причем заболеваемость и смертность продолжают увеличиваться [1]. На долю ХОБЛ приходится примерно 5% от общего количества смертей: в 2005 г. во всем мире от ХОБЛ скончалось более 3 млн больных [2]. Лечение пациентов с ХОБЛ требует существенных затрат со стороны системы здравоохранения и общества в целом. Например, в странах Евросоюза среди болезней органов дыхания ХОБЛ занимает 1–е место по количеству потерянных рабочих дней. Потери производительности труда, обусловленные обострениями ХОБЛ, оцениваются в 28,5 млрд евро в год [3,4]. Следует подчеркнуть, что ХОБЛ диагностируется в основном на поздних стадиях болезни. Долгое время пациенты с начальными (I–II) стадиями ХОБЛ считают себя здоровыми людьми, а такие симптомы, как кашель, отделение мокроты и появление одышки при физической нагрузке, объясняют какими–то другими причинами.

Основной причиной развития ХОБЛ является курение. В то же время среди факторов риска также выделяют производственные ингаляционные вредности, загрязнение воздуха атмосферы и внутри жилищ, рецидивирующую инфекцию респираторного тракта, низкий социально–экономический уровень, генетическую предрасположенность, гиперреактивность дыхательных путей и нарушение роста и развития легких. Но наиболее важным фактором в развитии и прогрессировании заболевания считается курение, что отражено и в определении болезни.
ХОБЛ – заболевание, характеризующееся ограничением скорости воздушного потока, которое обратимо не полностью. Ограничение скорости воздушного потока обычно прогрессирует и связано с воспалительным ответом легких на патогенные частицы или газы, причем основной причиной является курение табака. ХОБЛ приводит к ряду значимых системных эффектов, которые могут усугублять течение болезни. ХОБЛ можно предупредить и лечить.
Следует изучать анамнез курения, который рассчитывается в единицах «пачки/лет». Общее количество пачек/лет равно: количество выкуриваемых в день сигарет разделить на 20 (условная пачка содержит 20 сигарет), а затем умножить на число лет курения. В том случае, если этот показатель достигает значения 10 пачек/лет, то пациент считается «безусловным курильщиком». Если он превышает 25 пачек/лет, то больной может быть отнесен к «злостным курильщикам». «Бывшим курильщиком» пациент считается в случае прекращения курения на срок 6 мес. и более, причем у этой категории пациентов также следует рассчитывать анамнез курения [5,6]. По рекомендациям ВОЗ, необходимым условием для постановки диагноза ХОБЛ является подсчет индекса курящего человека: количество выкуриваемых сигарет в сутки, умноженное на 12 мес. в году. Если эта величина превышает 160, то курение у данного пациента представляет риск в отношении развития ХОБЛ. Людей, которые имеют индекс выше 200, специалисты относят к злостным курильщикам. Причем, чем выше индекс курения, тем выше риск развития ХОБЛ [5,6].
Табачный дым является мощным источником оксидантов, содержит огромное число различных органических высокореактивных радикалов на одну затяжку, в числе которых гидроксильный радикал, оксид азота (NO) и пероксид водорода. Таким образом, курящий человек во время курения постоянно подвергается оксидативному стрессу. Образующиеся активные формы кислорода поступают в легкие с сигаретным дымом, а также образуются непосредственно в легких воспалительными клетками (макрофагами, лимфоцитами, нейтрофилами и тучными клетками). Оксиданты инактивируют ингибиторы протеаз, повышается активность эластазы, которая повреждает органы дыхания, разрушая эластин, белки экстрацеллюлярной мембраны и сурфактанта. Таким образом, оксиданты формируют дисбаланс в системе протеолиз–антипротеолиз. Оксидативный стресс, с одной стороны, приводит к необратимым повреждениям структур паренхимы легких и дыхательных путей, а с другой – нарушает местный иммунный ответ [7–10]. Таким образом, оксидативный стресс и воспаление при ХОБЛ – процессы, тесно связанные и усиливающие друг друга. Оксидативный стресс вызывает в легких разнообразные нарушения:
• в дыхательных путях: сокращение миоцитов, дисфункция β–адренорецепторов, стимуляция секреции слизи, спазм или расширение сосудов, активация тучных клеток;
• в эпителии альвеол: увеличение проницаемости, лизис клеток;
• в легочном матриксе: уменьшение синтеза и фрагментация эластина и коллагена, деполимеризация протеогликанов;
• в системе микроциркуляции: увеличение проницаемости, секвестрация и адгезия нейтрофилов к эндотелию;
• инактивация антипротеаз;
• усиление воспаления: включение генов провоспалительных цитокинов путем активации фактора транскрипции NF–kB.
Поэтому самым важным аспектом лечения и профилактики ХОБЛ является борьба с курением. К сожалению, следует отметить, что Россия находится на 1–м месте в мире по потреблению табака на душу населения и по темпам роста табакокурения [4,11], а это означает, что заболеваемость ХОБЛ в России будет увеличиваться или по крайней мере оставаться на высоком уровне. А.Г. Чучалин констатирует, что в нашей стране данное заболевание протекает со значительным снижением качества жизни, а средняя продолжительность жизни больных ХОБЛ существенно меньше, чем в развитых странах [12].
Рассмотрим цели лечения ХОБЛ [1,2]:
• предупреждение усугубления течения болезни;
• облегчение симптомов;
• улучшение переносимости физической нагрузки;
• предупреждение и терапия осложнений;
• предупреждение и терапия обострений;
• снижение смертности.
Наибольшую опасность в прогрессировании заболевания представляют его обострения, которые характеризуются усилением выраженности одышки и кашля, нарастанием числа свистящих хрипов, увеличением продукции мокроты и повышением ее гнойности, появлением заложенности в грудной клетке и возникновением периферических отеков [13]. Рабочей группой специалистов США и Европы по болезням легких было предложено следующее определение: обострение ХОБЛ – это относительно длительное (не менее 24 ч) ухудшение состояния больного, по своей тяжести выходящее за пределы нормальной суточной вариабельности симптомов, характеризующееся острым началом и требующее изменения схемы обычной терапии [14]. Тяжелое обострение у больных ХОБЛ в большинстве случаев сопряжено с развитием острой дыхательной недостаточности и требует госпитализации больных в стационар или отделение интенсивной терапии.
Частые обострения ХОБЛ ведут к ускоренному снижению легочной функции, поэтому их профилактика является важной составляющей программы ведения пациентов с ХОБЛ. В среднем у пациентов с ХОБЛ имеет место 1,3 обострения заболевания в год. Тяжесть обострений ХОБЛ варьирует от легкого преходящего снижения респираторной функции до фатальных состояний. По официальным данным, в США за период с 1970 по 2002 г. показатели смертности пациентов в результате обострений ХОБЛ возросли вдвое и составили 43,3 случая на 100 000 населения [15].
Наряду с вирусами и поллютантами хроническая колонизация дыхательных путей бактериями и бактериальная суперинфекция являются ведущими факторами обострения ХОБЛ. Предварительным условием бактериальной колонизации слизистой оболочки нижних дыхательных путей является повреждение защитных легочных механизмов, которое может возникнуть из–за курения табака или по иным причинам.
Основными целями ведения пациентов с обострениями ХОБЛ являются улучшение состояния больного, а также снижение риска возникновения последующих обострений. Результаты рандомизированных контролируемых исследований продемонстрировали эффективность нескольких основных терапевтических стратегий у пациентов с обострениями ХОБЛ. Так, в качестве первого шага при лечении пациентов с обострениями ХОБЛ в амбулаторной практике рекомендуется увеличение дозы короткодействующих ингаляционных бронхолитиков.
Появление или усиление «гнойности» свидетельствует о высокой бактериальной нагрузке и позволяет расценивать данную ситуацию как инфекционное обострение ХОБЛ. У амбулаторных больных ХОБЛ имеется тесная корреляция между гнойностью мокроты и наличием в ней микроорганизмов. Поэтому в клинической практике наличие гнойной мокроты остается основным клиническим маркером инфекционного обострения ХОБЛ. Показанием к назначению антибактериальной терапии больным ХОБЛ считается диагностика инфекционного характера обострения, отвечающего всем трем критериям N. Anthonisen [16,17]:
• усиление одышки;
• усиление кашля или увеличение количества мокроты;
• гнойная мокрота.
Наиболее отчетливый эффект антибактериальной терапии наблюдается у больных при наличии трех симптомов (усиление кашля, одышки, увеличение гнойной мокроты) обострения ХОБЛ (1–й тип обострения), что является основанием для назначения АП в данных ситуациях. Показанием для антибактериальной терапии может быть также наличие двух признаков (2–й тип обострения), но обязательным признаком при этом должна быть гнойная мокрота.
Выбор оптимального антибактериального препарата определяется на основании локальных данных по антибиотикорезистентности основных респираторных патогенов и сведений о ранее применявшихся у пациента антимикробных препаратах. При эмпирическом выборе антибиотиков следует учитывать, что наиболее частыми патогенами при обострении являются S. pneumoniae, H. influenzae и M. catarrhalis, которые выявляются у 50–60% пациентов.
Цель антибиотикотерапии при инфекционных обострениях ХОБЛ заключается в эрадикации возбудителя. Выявлена четкая зависимость между степенью эрадикации и клинической эффективностью антибиотиков у больных ХОБЛ.
В случаях полной эрадикации возбудителя время, требующееся для последующего достижения количества микроорганизмов выше порога клинической манифестации, оказывается более длительным, что обеспечивает более продолжительную ремиссию и длительный безрецидивный период. Если назначенный антибиотик не обеспечивает полной эрадикации микроорганизмов, а лишь уменьшает микробную нагрузку ниже порога клинической манифестации, ремиссии оказываются нестойкими и непродолжительными. Проблема антибиотикорезистентности внебольничных возбудителей респираторных инфекций, отмеченная в 90–е годы прошлого столетия, становится все более острой, что требует пересмотра подходов к антибактериальной терапии [18] и профилактике инфекционных обострений ХОБЛ. В настоящее время методы специфической профилактики острых респираторных инфекций представлены вакцинацией (против гриппа, пневмококка, гемофильной палочки) вакцинами, рекомендованными в том числе и для пациентов с ХОБЛ.
Ежегодная вакцинация всех больных ХОБЛ противогриппозной вакциной является важным компонентом фармакотерапии этого заболевания (уровень доказательности А). При этом удается снизить показатели смертности больных от обострений примерно на 50%. Кроме того, отмечены снижение частоты и выраженности обострений заболеваний на фоне гриппозной инфекции, меньшая потребность в госпитализации больных, что приобретает особые преимущества вакцинаций у больных ХОБЛ [2,5].
Для профилактики обострений ХОБЛ также рекомендовано применять пневмококковую вакцину (уровень доказательности В) [2,5]. В то же время следует подчеркнуть недопустимость превентивного применения антибиотиков у больных ХОБЛ в стабильном состоянии с целью профилактики инфекционных обострений, в частности в эпидемический период.
Учитывая высокую эффективность профилактических мероприятий, большой интерес представляет неспецифическая профилактика инфекций дыхательных путей иммуномодуляторами. Взрослые пациенты, регулярно страдающие от респираторных инфекций, имеют определенный тип дефицита IgG и IgА, часто сочетающийся с функциональным нарушением специфического иммунного ответа. Развитие основных знаний о гуморальных и клеточных иммунных механизмах открыло путь различным терапевтическим возможностям модуляции разных компонентов иммунного ответа.
Многочисленные исследования иммунокорригирующей терапии хронических респираторных заболеваний установили несомненную целесообразность ее использования, причем особое место отводится бактериальным вакцинам. Вакцинация обладает двояким действием: неспецифическим и специфическим. Неспецифический механизм заключается в стимуляции фагоцитарной активности макрофагов и нейтрофилов, а также секреции лактоферрина, лизоцима, интерферона и других факторов антибактериальной защиты, что повышает защитный потенциал респираторной системы независимо от антигенных характеристик микроорганизмов. Специфический механизм состоит в активации факторов гуморальной и клеточной защиты против микроорганизмов, входящих в состав вакцины. Среди факторов гуморальной защиты особая роль принадлежит секреторному IgA, обеспечивающему контроль за колонизацией микроорганизмов на слизистой [19].
Большой интерес вызывает препарат Бронхо–мунал, который представляет собой экстракт (лиофилизированный лизат) из 8 бактерий, наиболее часто вызывающих инфекции дыхательных путей (Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae и ozaenae, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, pyogenes и viridans, Moraxella catarrhalis). Бронхо–мунал в различных исследованиях продемонстрировал благоприятное воздействие на течение ХОБЛ. Препарат стимулирует клеточный и гуморальный иммунный ответ, как местный (в слизистой оболочке дыхательных путей), так и системный. Лизат бактерий действует на иммунную систему организма через пейеровы бляшки в слизистой оболочке пищеварительного тракта.
Бронхо–мунал стимулирует активность периферических моноцитов и макрофагов, повышает число и активность циркулирующих Т–лимфоцитов (Т–хелперов, NK–клеток), увеличивает количество сывороточных антител класса IgG и IgM и выработку цитокинов: γ–интерферона, интерлейкина–2, фактора некроза опухоли. Число антител IgA увеличивается как в пищеварительном тракте, так и на слизистой дыхательных путей.
Достаточно давно были проведены исследования, доказывающие эффективность применения Бронхо–мунала у пациентов с ХОБЛ. M. Lusuardi и соавт. [20] провели двойное слепое плацебо–контролируемое исследование среди 20 пациентов с ХОБЛ, 10 из которых принимали Бронхо–мунал по схеме, а другие 10 – плацебо. До начала и после окончания исследования (через 3 мес.) были изучены данные бронхоальвеолярного лаважа. В группе плацебо не было выявлено никаких изменений в иммунном статусе, в то время как в группе принимающих Бронхо–мунал в дозе 7 мг по 10 сут. каждого из 3–х мес. (обычная схема приема препарата) было отмечено статистически достоверное увеличение макрофагов и секреторного IgA .
В другом исследовании, проведенном B. Orcel и соавт., была продемонстрирована эффективность приема Бронхо–мунала у пожилых пациентов с ХОБЛ [21]. В исследование было включено 354 пациента в возрасте от 65 до 101 года. К окончанию исследования число пациентов составило 290 человек. В группе Бронхо–мунала по стандартной схеме было получено статистически достоверное снижение обострений ХОБЛ.
В журнале «Научное обозрение респираторной медицины» за 2007 г. [22] были опубликованы результаты исследования по оценке эффективности Бронхо–мунала в профилактике обострений хронического бронхита и ХОБЛ легкой степени тяжести в популяции взрослых пациентов более молодого возраста, чем в исследовании B. Orcel и соавт.
В 6–месячное исследование включались пациенты в возрасте 40–75 лет с обострением хронического бронхита. Критерием обострения было наличие как минимум 3 симптомов из 4: усиление кашля, повышение степени «гнойности» мокроты, увеличение объема мокроты и усиление одышки. Повторным обострением считалось обострение, развившееся через 1 нед. после прекращения курса антибактериальной терапии. Для включения в исследование ОФВ1 должен был быть более 50% по данным спирометрии, проведенной вне обострения в течение года до включения в исследование. Во время исследования был запрещен прием следующих препаратов: в течение 1 нед. до включения в исследование – антибиотиков, в течение 3 мес. до исследования – иммуностимулирующих или иммуносупрессивных препаратов, курсов системных глюкокортикостероидов длительностью более 2 нед.
Пациенты были рандомизированы на две группы – Бронхо–мунал и плацебо. Режим назначения исследуемого препарата был следующим: в течение первых 30 сут. – по1 капсуле в сутки, затем месячный перерыв в приеме препарата, затем по 1 капсуле в сутки в первые 10 сут. 3–го, 4–го и 5–го мес. исследования. Параллельно пациенты могли принимать все необходимые для их лечения препараты, включая и антибиотики, с учетом ограничений на прием препаратов, введенных в данном исследовании. В течение исследования пациенты посещали клинику 1 раз в месяц, а также при необходимости. Во время каждого визита учитывались симптомы обострений, сопутствующие препараты и нежелательные побочные явления.
В исследование было включено 273 пациента (средний возраст 58 лет), 40 пациентов преждевременно выбыли из исследования. Группы Бронхо–мунала и плацебо не различались между собой по функциональным показателям. Средний ОФВ1 составил в группе плацебо 82,6%, в группе Бронхо–мунала – 85%. К концу 6–го мес. исследования пациенты из группы Бронхо–мунала имели в среднем на 0,22 (23,7%) меньше обострений, чем пациенты из группы плацебо (0,71 обострения на 1 пациента в группе Бронхо–мунала против 0,93 обострения на 1 пациента в группе плацебо). Во время плановых визитов пациенты из группы Бронхо–мунала сообщили о развитии 48, а пациенты из группы плацебо – о развитии 68 обострений. Число дополнительных визитов, связанных с обострениями, составило 48 в группе Бронхо–мунала и 53 в группе плацебо.
Вероятность отсутствия обострений в течение 6 мес. была значимо выше в группе Бронхо–мунала (p=0,014). Наибольшая эффективность терапии Бронхо–муналом была зарегистрирована среди курильщиков и бывших курильщиков, а максимальная эффективность – у бывших курильщиков. За 6 мес. в группе Бронхо–мунала среди курильщиков и бывших курильщиков частота обострений составила 0,62, а в группе плацебо –1,04 (–40,3%). К концу исследования в группе Бронхо–мунала среди бросивших курить было зарегистрировано 0,65 обострения, в группе плацебо – 1,40 обострения на пациента. Эта разница была достигнута преимущественно за счет снижения числа пациентов с несколькими рецидивами обострений: так, в группе плацебо у 50% пациентов было зарегистрировано 2 и более обострений, в группе Бронхо–мунала такая частота обострений была зарегистрирована лишь у 15% пациентов. У 104 пациентов из группы Бронхо–мунала и 91 пациента из группы плацебо при активном расспросе были зарегистрированы нежелательные явления, большинство из них составили симптомы заболеваний дыхательных путей (обострение хронического бронхита, тонзиллит, грипп, синусит). Но ни при одном из серьезных нежелательных явлений не было выявлено связи с применением исследуемого препарата. В процессе исследования у больных не было выявлено значимых отклонений в биохимическом анализе крови.
Полученные результаты согласуются с ранее опубликованными данными исследований по защитному действию Бронхо–мунала против повторяющихся респираторных инфекций у пациентов старших возрастных групп с хроническим бронхитом и ХОБЛ. Таким образом, результаты обсуждаемого исследования дополняют выводы, полученные в более ранних исследованиях, и позволяют их распространить на более молодых пациентов с ХОБЛ легкой степени тяжести или хроническим бронхитом, которые получают лечение в амбулаторных условиях. Более того, показано, что эффективность Бронхо–мунала позволяет снизить потребность в медицинских услугах и препаратах, что дает существенное сокращение прямых и непрямых затрат как при амбулаторном, так и при стационарном лечении.
Таким образом, Бронхо–мунал снижает число обострений хронического бронхита и ХОБЛ легкой степени тяжести; наибольшая эффективность данного препарата отмечена у курильщиков и бросивших курить. Профиль безопасности Бронхо–мунала сопоставим с плацебо.
Заключение
ХОБЛ является не только большой медицинской проблемой, которую довольно трудно решать из–за выраженных морфологических изменений, но и крайне сложной социальной проблемой, заключающейся в высокой степени социальной дезадаптации пациентов, преимущественно пожилого возраста, вследствие возникновения тяжелой одышки. Степень выраженности различных воспалительных изменений в легких отличается у разных пациентов. В связи с этим выделяют преимущественно эмфизематозный тип ХОБЛ, когда в клинической картине на первый план выступает эмфизема и изнурительная одышка, и бронхитический тип, характеризующийся преимущественными признаками поражения бронхиального дерева с соответствующими клиническими проявлениями – бронхиальная обструкция, кашель, мокрота.
Следует особо подчеркнуть, что действие медиаторов воспаления, продуктов оксидативного стресса не ограничивается исключительно легочной тканью. Помимо легких у пациентов с ХОБЛ в первую очередь поражается скелетная мускулатура, при этом больной теряет мышечную массу и силу, а сами миоциты подвергаются выраженным дистрофическим изменениям. Пациенты с ХОБЛ имеют более высокий риск переломов и снижения плотности костной ткани в связи с пожилым возрастом, курением и сниженным уровнем физических нагрузок. Большое значение придается также изменениям сердечно–сосудистой системы у пациентов с ХОБЛ. Поэтому очень важно использовать препараты, влияющие на частоту и тяжесть обострений ХОБЛ. Применение бактериальных лизатов (Бронхо–мунал) сокращает частоту развития и обострений ХОБЛ, тем самым уменьшает риск быстрого прогрессирования воспалительного процесса в органах дыхания, снижает частоту реинфекции при частых острых респираторных заболеваниях, способствует нормализации функции иммунной системы, системно и местно воздействуя на специфический и неспецифический иммунитет. Важно, что применение Бронхо–мунала также снижает потребность в дополнительном назначении других лекарственных средств, особенно антибиотиков, что позволяет избежать иммуносупрессивного действия последних, появления устойчивых штаммов микроорганизмов и развития других осложнений антибиотикотерапии, а также сократить общие затраты на лечение пациентов.

Литература
1. Чучалин А.Г. и др. Практические рекомендации по диагностике, лечению, профилактике ХОБЛ. – М., 2005.
2. Global Initiative for Chronic Оbstructive Lung Disease. 2009. www.goldcopd.org.
3. European Lung Foundation. COPD Burden in Europe. 2009 www.europeanlung–foundation.org.
4. Архипов В.В. Фармакоэкономический подход к терапии хронической обструктивной болезни легких // Consilium Medicum.– 2010. – Т. 12 , №3.
5. Респираторная Медицина. Руководство / Под ред. А.Г. Чучалина. – ГОЭТАР– МЕДИА, 2007.– Т. 1.– С. 626.
6. Anthonisen N.R., Connett J.E., Murray R.P. For the Lung Health Study Research Group. Smoking and lung function of Lung Health Study participants after 11 years // Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 2002.– Vol. 166.– P. 675–679.
7. Чучалин А.Г. Система оксиданты и антиоксидaнты и пути коррекции // Пульмoнология. – 2004. – № 4. – С. 111 – 115.
8. Соодаева С.К. Роль свободнорадикального окисления в патогенезе ХОБЛ // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. – 2000.– № 5.– С. 27–31.
9. Rytila P., Rehn T., Ilumets H. et al. Increased oxidative stress in asymptomatic current chronic smokers and GOLD stage 0 COPD // Respir Res. – 2006. –Vol. 28, № 7.– P. 69.
10. Yigla M., Berkovich Y., Nagler R.M Oxidative stress indices in COPD—Bronchoalveolar lavage and salivary analysis // Arch.Oral. Biol. – 2007. – Vol. 52, № 1. – P.36–43.
11. Пресс–выпуск ВЦИОМ №1234 от 29 мая 2009 г.
12. Чучалин А.Г. и др. Качество жизни больных хронической обструктивной болезнью легких в России: результаты многоцентрового популяционного исследования «ИКАР–ХОБЛ // Пульмонология. – 2004.– № 1.– С. 93–102.
13. Авдеев С.Н. Терапия обострения хронической обструктивной болезни легких. Справочник поликлинического врача.– 2004.– Т. 3, № 6.
14. Rodriguez–Roisin R. Toward a consensus definition for COPD exacerbations // Chest.– 2000.– Vol. 117 (5 Suppl. 2).– P. 398S–401S.
15. Evensen A.E. Management of COPD exacerbations // Am. Fam. Physician. – 2010.– Vol. 81 (5).– P. 607–613.
16. Anthonisen N.R., Manfreda J., Warren C.P. et al. Antibiotic therapy in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease // Ann. Intern. Med. – 1987. – Vol. 106.– P. 196–204.
17. Anthonisen N.R. Bacteria and exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease // N. Engl. J. Med. – 2002.– Vol. 347.– P. 526–527.
18. Charlene Laino. Antimicrobial–resistant Streptococcus pneumoniae isolated from patients with acute bacterial exacerbation of chronic bronchitis [Abstr. A47]. 100th International Conference of the American Thoracic Society. ORLANDO, FL. May 26, 2004. Poster #E28.
19. Шмелев Е.И. Бактериальная иммунокоррекция при хроническом бронхите и хронической обструктивной болезни легких // Атмосфера. Пульмонология и аллергология.– 2005. – №1.– С. 35–38.
20. Lusuardi M. et al. Lung immune defences after stimulation of gutassociated lymphoid tissue with OM–85 BV: a doubleblind study in patients with chronic bronchitis // Eur. Respir. Rev. – 1996.– Vol. 6.– P. 182–185.
21. Orcel B. et al. Oral immunization with bacterial extracts for protection against acute bronchitis in elderly institutionalized patients with chronic bronchitis // Eur. Respir. J. – 1994. Vol. 7.– P. 446–452.
22. Soler M. et al. Двойное спепое исследование у пациентов с хроническим бронхитом и ХОБЛ легкой степени тяжести. Научное обозрение респираторной медицины. Атмосфера // Пульмонология и аллергология. – 2007. – № 1. – С 1–3.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak