Переход на бесфреоновые ингаляторы

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №5 от 05.03.2002 стр. 242
Рубрика: Пульмонология

Для цитирования: Шмелев Е.И. Переход на бесфреоновые ингаляторы // РМЖ. 2002. №5. С. 242

ЦНИИ туберкулеза РАМН



Ингаляционная терапия является основным методом лечения больных бронхиальной астмой (БА) и хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). Эффективность и надежность ингаляционного способа введения лекарств нашли отражение в мировых стандартах по БА (GINA) и ХОБЛ (GOLD).

Распространенность астмы и ХОБЛ неуклонно возрастает. В Европе насчитывается, по меньшей мере, 25 млн астматиков и 20–30 млн больных ХОБЛ. Большинство из них используют индивидуальные дозирующие ингаляторы, которые преимущественно представлены либо жидкостными дозирующими ингаляторами (ЖДИ), либо порошковыми ингаляторами (ПИ).

Проблема фреонов

Особенностью ЖДИ является наличие в баллончике для индивидуальной ингаляции смеси действующего лекарственного вещества с вытесняющим веществом – пропеллентом. Эта смесь находится под давлением. Когда баллончик со смесью приводится в действие, небольшой отмеренный объем (25–100 мкл) выбрасывается наружу, и под воздействием атмосферного давления газ–вытеснитель испаряется. При этом образуется аэрозольное облако из частиц лекарственного вещества, находящегося внутри более крупных капелек газа–вытеснителя. Аэрозольное облако быстро изменяется под действием продолжающегося испарения пропеллента. В течение последних 40 лет основным пропеллентом в ЖДИ был хлорофлюорокарбон (ХФК), называемый еще фреоном. Фреон–содержащие ЖДИ в течение четырех десятилетий исправно демонстрировали свою безопасность и эффективность.

В порошковых ингаляторах действующие вещества представлены в виде мелкодисперсной пудры, и вытесняющие жидкости в них не используются.

Международный консорциум фармацевтических аэрозолей (IPAC) прогнозирует, что до 2010 г. потребление дозирующих ингаляторов ежегодно будет увеличиваться на 5%.

Выделяется 6 категорий препаратов, используемых для ингаляционной терапии БА и ХОБЛ:

Категория А – короткодействующие b–агонисты (сальбутамол, тербуталин, фенотерол).

Категория Б – ингаляционные стероиды (беклометазон, будесонид, флютиказон).

Категория В – нестероидные противовоспалительные средства (кромогликат, недокромил).

Категория Г – антихолинергические бронходилататоры (ипратропиум, окситропиум).

Категория Д – b–агонисты пролонгированного действия (сальметерол, формотерол).

Категория Е – комбинированнные препараты, содержащие 2 или более активные субстанции.

Препараты, относящиеся к категориям А и Б, в Европе наиболее часто используются в виде фреон–содержащих ЖДИ (до 80%). Средствами доставки остальных 20% служат ПИ и очень малой части – небулайзеры. Однако в некоторых регионах, например, в Скандинавии и Нидерландах употребление ПИ достигают почти 85%.

Фреон, содержащийся в ЖДИ и выделяемый в атмосферу, разрушает озоновый слой, защищающий земную поверхность от вредоносной ультрафиолетовой радиации. В течение последних нескольких лет озоновый слой был серьезно истощен над Антарктидой и северным полушарием. Над Северной Европой только за минувшие два года регистрировалось истощение озонового слоя, превышающее норму на 40%.

Монреальский Протокол и его реализация

В целях предотвращения экологической катастрофы международным сообществом было выработано Соглашение (Венская Конвенция, 1985), а затем появился Монреальский Протокол (1987). В этих документах содержалось требование о прекращении производства и потребления веществ, разрушающих озоновый слой.

Согласно Монреальскому Протоколу производство и потребление ХФК должно быть прекращено в развитых странах с 1 января 1996 г. Однако Монреальским Протоколом [1] предусмотрено временное исключение – отсрочка для «жизненно важных» препаратов. К этой категории относятся препараты, необходимые для поддержания здоровья, безопасности общества в отсутствие технически и экономически доступных альтернатив, приемлемых с позиций охраны окружающей среды и здоровья. Это в первую очередь относится к препаратам для лечения БА и ХОБЛ.

В середине 90–х годов в Европе ежегодно производилось около 10 000 тонн ХФК для изготовления 500 млн штук ЖДИ. Специальным разделом Монреальского Протокола предполагалось сократить ежегодное производство ХФК в Европе с 7 546 тонн в 1996 г. до 5 000 тонн в 1999 г. Европейским Сообществом разработана «Стратегия по прекращению использования хлорофлюорокарбонов (ХФК) в дозирующих ингаляторах» [2], где регламентируется реализация основных положений Монреальского Протокола по субстанциям, истощающим озоновый слой.

Производство и потребление ХФК запрещено в странах ЕС и во всем цивилизованном мире. Однако при создании этого документа были сделаны определенные исключения с учетом важного значения для общества препаратов, содержащих фреон. Главным при этом является наличие технологически и экономически адекватной замены фреону, т.е. адекватная альтернатива. Развивающимся странам предоставлен льготный период, во время которого продукция и потребление ХФК может продолжаться в соответствии с их местными потребностями. В Европе по экономическим и технологическим соображениям (до тех пор, пока нет серьезных альтернатив) продолжается производство ЖДИ с ХФК, и это разрешено Монреальским Протоколом. Но в 2010 г. должно быть прекращено использование ХФК и в развивающихся странах. Следовательно, предприятия, производящие ХФК, обязаны искать альтернативу запрещаемому для производства веществу.

Бесфреоновые ЖДИ

ПИ, небулайзеры, некоторые другие новые формы генерации и доставки в дыхательные пути аэрозолей лекарственных препаратов, конечно, могли бы стать альтернативой фреон–содержащим ЖДИ. Однако, как уже говорилось, более 80% больных БА и ХОБЛ до сих пор успешно пользуется ЖДИ, потому и больные, и их лечащие врачи, скорее всего предпочли бы по–прежнему пользоваться ими. Все это диктовало необходимость поиска пропеллента, заменяющего ХФК и не истощающего озоновый слой.

Фармацевтическая индустрия использовала значительные ресурсы для создания бесфреоновых форм ЖДИ. Более 70 разных программ объединили усилия 1400 исследователей и 90 лабораторий в 10 странах по созданию бесфреоновых ЖДИ. Более 1 миллиарда экю потрачено для достижения этой цели. После интенсивных исследований, включавших проверку около 15 000 компонентов, единственными веществами, способными заменить ХФК, были признаны гидрохлорофлюороалканы (ГФА). В 1993 г. Европейской Комиссией выпущено руководство по замене ХФК в медицинских препаратах. Был подготовлен также документ по постмаркетинговому контролю препаратов с ГФА. Планируется, что к 2003 г. потребности во фреон–содержащих ЖДИ будут исчерпаны. Таким образом, проблема перехода на бесфреоновые ингаляторы, имеющая медицинское, технологическое, экономическое и политическое значение, близка к своему разрешению.

Стратегия перехода на бесфреоновые ЖДИ учитывает все аспекты этой проблемы и основывается на 3 основных принципах [2]:

1. Всеобщее участие в процессе перехода на бесфреоновые ингаляторы.

2. Здоровье и безопасность больных в процессе перехода на бесфреоновые ингаляторы должно тщательно охраняться.

3. Назначение, одобрение и лицензирование новых ЖДИ должны основываться на показателях эффективности, совместимости и проникновения в дыхательные пути.

Подчеркивается, что в ранних фазах перехода на бесфреоновые формы ингаляторов следует учитывать интересы миллионов больных, особенно детей и пожилых, состояние здоровья которых зависит от потребления фреон–содержащих ЖДИ. Последние могут быть изъяты из обращения только тогда, когда станут доступными удовлетворительные альтернативные формы. Т.е. в процессе перехода обязательно будут учитываться факторы доступности и эффективности альтернативных средств.

Подчеркивается необходимость доступной информации для врачей, других медработников и больных в переходный период.

К тому времени, когда бесфреоновые ЖДИ будут назначаться больным, они уже пройдут все испытания и получат разрешение контролирующих органов, свидетельствующее о безопасности и эффективности альтернативного продукта. Это долгий процесс. Европейское Сообщество рекомендует ускорить процесс выдачи разрешений на применение бесфреоновых ингаляторов и запретить выдачу разрешений на новые фреон–содержащие ингаляторы.

Порошковые ингаляторы и небулайзеры

Хотя в Европе традиционно доминируют ЖДИ, практически для всех активных субстанций существуют и порошковые формы. Переход к многодозовым ПИ (Турбухалер, Изихалер и др.) делает их эквивалентными ЖДИ. Однако проникновение ПИ на рынок зависит от их приемлемости врачами, больными и стоимости ингаляторов. В некоторых странах, особенно в Скандинавских, переход на ПИ поддержан правительством и ПИ доминируют. В других странах ПИ значительно дороже, и переход на ПИ существенно повышает стоимость ингаляционной терапии. Создание более дешевых ПИ может повысить их потребление.

На сегодня доступны следующие формы ПИ:

Категория А: сальбутамол (Дискхалер, Дискус, Ротахалер, Изихалер, Циклохалер); Тербуталин (Турбухалер).

Категория Б: беклометазон (Ротахалер, Дискхалер, Изихалер); будесонид (Турбухалер, Циклохалер); флютиказон (Дискхалер).

Категория В: кромогликат (Спинхалер).

Категория Г: ипратропиум (Аэрохалер).

Категория Д: сальметерол (Дискхалер, Дискус); формотерол (Турбухалер, Аэролайзер).

Небулайзеры занимают лишь 1–2% всего объема ингаляционной терапии, т.к. применяются только по специальным показаниям. Эта сравнительно дорогостоящая форма ингаляционной терапии не может рассматриваться, как альтернатива ЖДИ.

В процессе перехода на бесфреоновые формы предлагается [2]:

  • Иметь достаточное количество клинически эффективных, технически и экономически доступных альтернатив (включая и ПИ) для обеспечения бесперебойного снабжения больных препаратами.
  • Предусмотреть период постмаркетингового контроля новых препаратов.
  • Иметь достаточный выбор альтернативных препаратов для различных подгрупп больных.

Клинические аспекты перехода на бесфреоновые ингаляторы

В 1995 г. в Великобритании появился первый препарат сальбутамола с ГФА вместо ХФК в качестве пропеллента – «Аиромир», который одобрен для применения в 40 странах. Вслед за этим появились и другие варианты бесфреоновых ЖДИ. Через 2 года после этого бесфреоновые формы составили лишь 1,5% продаж ЖДИ. Факторами, ограничивающими использование бесфреоновых ЖДИ, могут быть отсутствие ощутимых больными преимуществ новых препаратов перед привычными, равнодушие врачей к охране окружающей среды, по-прежнему легкая доступность фреон–содержащих ЖДИ и высокая стоимость бесфреоновых препаратов. Предлагается проведение работы среди медиков по объяснению обязательности перехода на бесфреоновые формы [2].

К настоящему времени уже созданы ЖДИ с ГФА, содержащие сальбутамол, сальметерол и флютиказон, которые эффективны и хорошо переносятся в эквивалентных дозах [3].

Беклометазона дипропионат, наиболее широко используемый в лечении БА, в ЖДИ с ХФК представляет собой суспензию лекарства в пропелленте, т.к. беклометазона пропионат не растворяется в ХФК. Иные взаимоотношения беклометазона дипропионата с ГФА: их смесь представляет собой раствор, что дает определенные преимущества по доставке действующего начала в дистальные отделы воздухоносных путей. Известно, что ЖДИ с ХФК позволяет доставить в нижние отделы дыхательных путей около 10% действующего вещества. Остальные 90% оседают в ротоглотке, приводя к грибковой суперинфекции, охриплости и повышению биодоступности препарата вследствие всасывания из разных отделов пищеварительного тракта.

C. Leach [4] представляет материалы сравнительного исследования двух форм беклометазона в ЖДИ: с ХФК и с ГФА в качестве пропеллентов. Размеры частиц аэрозоля с ХФК составили 3,5–4 мкм, а с ГФА – 1,1 мкм. Респирабельная фракция (т.е. доля частиц, проникающих в воздухоносные пути) при использовании в качестве пропеллента ГФА составляет 60%. Исследование отложения препарата с радиоактивной меткой показало, что бесфреоновый ингалятор доставляет в периферические отделы легких 56% препарата, а оседают в ротоглотке лишь 28%. Все это создает предпосылки для достижения клинического противоастматического эффекта при использовании меньших доз препарата. Помимо этого, отпадает необходимость в использовании спейсера. В другом исследовании [5] показано, что применение при лечении БА бесфреоновой формы беклометазона пропионата позволяет достигать клинического эффекта вдвое меньшей дозой препарата в сравнении с фреон–содержащими формами.

В июне 2000 г. в Канаде разрешен к употреблению новый бесфреоновый ЖДИ, содержащий беклометазона пропионат (QVAR). При этом подчеркивается , что с помощью QVAR можно успешно лечить БА в дозах вдвое меньших, чем с помощью фреон–содержащих средств. В ноябре 2001 на ежегодной конференции Американского Колледжа аллергии, астмы и иммунологии были представлены результаты 12–месячного исследования QVAR, проведенного в педиатрической практике (247 детей, больных астмой, в возрасте от 5 до 11 лет). Показана высокая эффективность препарата, превосходящая традиционные фреон–содержащие формы, что позволяет с успехом расширять сферу применения QVAR и на детскую практику.

При сравнении двух форм ипратропиума бромида: с пропеллентом ГФА и с пропеллентом ХФК у больных ХОБЛ в рандомизированных двойных слепых многоцентровых исследованиях [6] с постоянным применением препаратов в течение 12 недель не получено различий по показателям эффективности и безопасности, что создает предпосылку для безболезненного перехода на бесфреоновые формы ипратропиума.

В апреле 2001 г. в США разрешен к применению Ventolin HFA (альбутерол сульфат ГФА) – новый бесфреоновый ЖДИ, содержащий в качестве пропеллента ГФА.

Берингер Ингельхайм, являясь активным участником Консорциума (IPAC), последовательно и целенаправленно осуществляет политику перехода на бесфреоновые формы ингаляторов. Создан новый ЖДИ, содержащий фенотерол, с использованием ГФА с качестве пропеллента - Беротек Н. Многочисленные фармакокинетические, токсикологические исследования Беротека Н, а также клинические исследования по оценке терапевтической эквивалентности показали полную идентичность эффективности Беротека Н своему фреон-содержащему предшественнику - Беротеку. В Германии Беротек Н используется с октября 1999 г.

Наряду с переходом на бесфреоновые формы ЖДИ, развивается направление по созданию уникальных беспропеллентных дозирующих систем: Респимат и Софт Мист Инхалер (Берингер Ингельхайм).

Таким образом, процесс перехода на бесфреоновые формы ингалируемых лекарственных веществ – мировая тенденция, имеющая прямое отношение к пульмонологической практике.

 

Литература:

1. The Montreal Protocol on Substances that Deplete the Ozone Layer as adjusted and/or amended in London 1990, Copenhagen 1992, Vienna 1995, Montreal 1997, Beijing 1999. Published 2000.

2. Communication from the Commission to the Council and the European Parliament: Strategy for the phaseout of CFCs in metered–dose inhalers. Official Journal of the European Communities.98/C 355/02–30

3. Jenkins M. Clinical evaluation of CFC–free metered dose inhaler. // J. Aerosol Med 1995; 8: 41–47.

4. Leach C.L. Improved delivery of inhaled steroids to the large and small airways. // Respiratory Medicine, 1998; 92 (Suppl. A): 3–8.

5. Seale J.P., Harrison L.I. Effect of changing the fine particle mass of inhaled beclometasone dipropionate on intrapulmonary deposition and pharmacokinetics. // J. Aerosol Med, 1998; 92 (8), Suppl. A: 9–15.

6. Taylor J, Kotch A, Rice K, Ghafouri M, Kurland CL, Fagan NM, Witek TJ. Ipratropium bromide hydrofluoroalkane inhalation aerosol is safe and effective in patients with COPD. // Chest, 2001; 120(4):1 253–61.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak