Во всех промышленно развитых странах хронический бронхит (ХБ) представляет важнейшую медицинскую и социальную проблему. Болезнь поражает наиболее трудоспособную часть населения, формируясь в возрасте 29-39 лет. За последние 15-20 лет отмечен значительный рост заболеваемости ХБ в различных странах. Распространeнность ХБ среди взрослого населения России составляет 16%, а общее число таких больных превышает суммарное число страдающих туберкулeзом и опухолями всех локализаций. Доля ХБ в структуре всех хронически протекающих болезней органов дыхания достигает 70 - 80% [1]. Наиболее тяжело протекает хронический обструктивный бронхит (ХОБ). На эту форму ХБ следует обращать особое внимание с точки зрения ранней диагностики и своевременного лечения, когда сохранeн обратимый компонент бронхиальной обструкции и ещe возможна успешная медикаментозная коррекция течения болезни.
ХБ наносит значительный экономический ущерб обществу как в связи с частой временной утратой трудоспособности, так и с инвалидностью. ХОБ приводит к инвалидности в среднем через 10 лет после установления диагноза,и более чем в половине случаев (58%) - это лица моложе 50 лет. Продолжительность жизни инвалидов с ХОБ не превышает в среднем 6 лет, что в 3,5 раза меньше, чем при бронхиальной астме (БА). Больные с ХОБ составляют более половины всех инвалидов вследствие хронических неспецифических заболеваний лeгких (ХНЗЛ) [1].
ХБ у подавляющего большинства больных развивается постепенно, на протяжении многих лет под влиянием различных неблагоприятных факторов внешней среды (факторов риска). Среди них главную роль играет ингаляция табачного дыма при курении или вдыхание дыма других курильщиков (“пассивное курение”). В возникновении ХБ существенное значение принадлежит летучим поллютантам промышленно-производственного характера (продукты неполного сгорания каменного угля, нефти, природного газа и т.п.), среди которых наиболее агрессивны диоксиды серы и азота. В развитии ХБ существенную роль играет загрязнение окружающей среды, особенно в густонаселeнных городах, где образуются малоподвижные массы воздуха. Некоторые вредные вещества (окись азота и угарный газ) могут образовываться и в квартире при использовании газовой плиты, что необходимо учитывать, выясняя причины развития ХБ, особенно у некурящих пациентов. Все вышеуказанные факторы в разной мере оказывают раздражающее или повреждающее действие на слизистую оболочку бронхов [2].
На третье место среди причин возникновения ХБ следует поставить инфекцию. Вирусная (вирус гриппа, аденовирус, риносинцитиальный вирус) и микоплазменная инфекции имеют первостепенное значение среди инфекционных факторов в развитии болезни, а бактериальные агенты (пневмококк, гемофильная палочка, моракселла) - в обострении ХБ. Важные факторы, предрасполагающие к развитию ХБ, - неблагоприятные климатические условия и патология носоглотки с нарушением дыхания через нос, когда страдает очищение, увлажнение и согревание вдыхаемого воздуха [3].
Широкое распространение и неблагоприятное течение ХБ обусловлено рядом причин. До 70% взрослого населения курят. Для России эта проблема становится чрезвычайно актуальной, так как она входит в число стран с очень высоким уровнем табакокурения (А.Г. Чучалин, 2000). Всe более широкое распространение получает курение среди женщин, детей и подростков.
Поздней постановке диагноза ХБ и запоздалому лечению таких больных способствует и особенность клинического течения этого заболевания. ХБ может долгие годы проявляться только одним симптомом - кашлем, которому больные не придают значения, из-за чего лечение начинается поздно, когда у больных уже появляется одышка, приводящая их к врачу. Врачи же нередко недооценивают тяжесть течения ХБ, и лечение осуществляется не только поздно, но и недостаточно активно.
Таким образом, большая распространeнность, значительный экономический ущерб, вызванный временной утратой трудоспособности, ранней инвалидизацией и преждевременной смертностью, обусловливает актуальность проблемы хронического бронхита и вызывает необходимость разработки своевременной диагностики, проведения ранней и адекватной терапии, профилактики его прогрессирования и полноценной реабилитации.
ХБ можно определить как диффузное воспалительное поражение бронхиального дерева с вовлечением в процесс всех морфологических структур бронхов, имеющее прогрессирующее течение и характеризующееся нарушением слизеобразующей и дренирующей функции бронхов, что проявляется кашлем, отделением мокроты и одышкой. Под воздействием экзогенных и эндогенных факторов возникает ряд патологических процессов в бронхиальном дереве. Изменяются структурно-функциональные свойства слизистой оболочки и подслизистого слоя бронхов, что выражается в гиперплазии и гиперфункции бокаловидных клеток, гиперсекреции слизи и изменении еe свойств. Слизистый секрет становится густым и вязким, что приводит к нарушению в системе мукоцилиарного транспорта. Изменение мукоцилиарного транспорта и воспалительный отeк при ХБ приводят к нарушению бронхиальной проходимости и формируют, наряду с бронхоспазмом, так называемый обратимый компонент бронхиальной обструкции. Синдром бронхиальной обструкции утяжеляет течение заболевания, приводит к нарушению вентиляции и газообмена, что характеризуется снижением объeма форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1). Усилению слизеобразования и изменению состава слизистого секрета способствует также и воздействие бактериальной и вирусной инфекции.
Из всех видов воспаления, обусловленного инфекционными агентами, “вирусное” воспаление наиболее разнообразно в своих проявлениях. Развивающееся повреждение эпителия бронхов сопровождается стимуляцией парасимпатических нервных окончаний и гистаминовых Н1 -рецепторов.
Практически все респираторные вирусы способны вызывать возрастание a-адренергической и снижение b-адренергической активности симпатических нервных окончаний. a1-адренорецепторы непосредственно связаны с образованием слизи, а стимуляция Н1-рецепторов приводит к увеличению объeма секрета за счeт увеличения ионов натрия и хлора и притока жидкости. У больных ХБ отмечается увеличение количества a-адренорецепторов. Они располагаются совместно с Н1-рецепторами на нервных волокнах, иннервирующих сосуды, и таким образом могут участвовать в развитии сосудистой фазы воспаления. Механизмы развития воспаления в бронхах необходимо учитывать для того, чтобы целенаправленно осуществлять противовоспалительную терапию у больных ХБ. Следует подчеркнуть, что вирусная инфекция может быть причиной более чем 30% всех случаев обострения ХБ [4], и в такой ситуации антибактериальная терапия оказывается неэффективной.
Долгое время воспаление рассматривалось как важный защитный механизм. Однако такой взгляд на воспаление всe чаще подвергается сомнению. Подтверждением отрицательного воздействия воспаления на дыхательные пути служит развитие бронхиальной обструкции, когда отeк, гиперсекреция слизи, изменение свойств секрета приводят к нарушению мукоцилиарного клиренса и бронхоспазму.
Запуск, регуляция и проявление всех симптомов являются следствием воздействия многочисленных медиаторов воспаления. Существует около 50 медиаторов воспаления. Основными являются гистамин, фактор активации тромбоцитов (ФАТ), метаболиты арахидоновой кислоты (простагландины и лейкотриены) и цитокины, среди которых фактор некроза опухоли (ТNF-a) - один из наиболее мощных провоспалительных цитокинов.
Цитокины - это полипептиды, секретируемые лимфоцитами, фагоцитами и макрофагами в ответ на инфекционный или иммунопатологический процесс и участвующие в различных фазах воспалительной реакции. При воспалении происходит вовлечение в процесс новых клеток (главную роль в этом играют факторы хемотаксиса), которые вновь высвобождают провоспалительные вещества, что приводит к дальнейшему развитию воспаления и его хронизации.
Гистамин содержится в тучных клетках и базофилах. Он вызывает сужение бронхов, увеличивает сосудистую проницаемость, стимулирует секрецию слизи и способствует хемотаксису эозинофилов. Действие гистамина на клетки-мишени достаточно сложное и происходит с участием двух типов мембранных рецепторов: Н1 и Н2-гистаминовых рецепторов.
Фактор активации тромбоцитов (ФАТ) образуется из клеточных фосфолипидов и обладает многогранным действием, в том числе способствует воспалительной инфильтрации, хемотаксису эозинофилов, вызывает спазм бронхов и гиперплазию гладкой мускулатуры.
Арахидоновая кислота синтезируется из фосфолипидов мембран активированных клеток под воздействием фермента фосфолипазы А2. Продуктами превращения арахидоновой кислоты по циклооксигеназному пути являются простагландины (PG) и тромбоксаны (ТX). Простагландины PGF2, PGD2 и тромбоксан В2 являются бронхоконстрикторами, а PGD2 увеличивает сосудистую проницаемость, причeм в 30 раз активнее, чем гистамин. Продуктами превращения арахидоновой кислоты по липооксигеназному пути являются лейкотриены (LТ). LТС4, LTD4 и LТЕ4 также вызывают сужение бронхов, повышают сосудистую проницаемость и секрецию слизи, увеличивают синтез ФАТ, стимулируют высвобождение цитокинов, а LТВ4 - это и хемоаттрактант для эозинофилов и нейтрофилов, которые играют особую роль в воспалении. Нейтрофилы выделяют в избытке протеолитические ферменты и оксиданты, которые повреждают паренхиму лeгких и инактивируют ингибиторы протеиназ, что приводит к разрушению протеолитическими ферментами эластической ткани лeгких. В свою очередь, белки, образующиеся при разрушении эластина, коллагена и других компонентов интерстиция лeгких, привлекают новые нейтрофилы, которые открывают новый круг повреждения, поддерживают хронизацию процесса и приводят к формированию необратимого компонента бронхиальной обструкции.
В связи с указанными обстоятельствами при лечении больных ХБ врач должен направлять усилия на проведение ранней противовоспалительной терапии. Первостепенной задачей является воздействие на совокупность процессов, приводящих к развитию и становлению воспаления, а также к его многообразным проявлениям раньше, чем они приведут к необратимым нарушениям дыхания. Такая возможность открывается с появлением новых противовоспалительных препаратов.
До настоящего времени были известны две группы противовоспалительных препаратов: кортикостероиды (КС) и нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). Механизм противовоспалительного действия КС связан с их способностью стимулировать синтез белка, который блокирует активность фосфолипазы А2, что приводит к уменьшению образования простагландинов, тромбоксана и лейкотриенов. КС оказывают выраженное противовоспалительное действие, но способность активизировать инфекционную флору и значительные побочные иммунные, метаболические, эндокринные и катаболические эффекты КС ограничивают их применение. Влияние НПВС на воспалительный процесс связано с ингибированием активности циклооксигеназы в метаболизме арахидоновой кислоты, что приводит к уменьшению синтеза простагландинов и тромбоксанов, обладающих провоспалительным, гипертермическим и альгогенным эффектами. С другой стороны, вследствие переориентации путей метаболизма арахидоновой кислоты увеличивается синтез лейкотриенов, что может проявляться бронхоспазмом, развитием аллергических реакций и раздражением слизистой оболочки желудка.
В последние годы появился новый противовоспалительный препарат - фенспирид (Эреспал), который по химическому строению и по фармакологическим свойствам отличается и от КС, и от НПВС. По химической структуре он представляет собой диазоспиродеканон и обладает противовоспалительными свойствами, отличными от классических противовоспалительных препаратов. Фенспирид влияет на метаболизм арахидоновой кислоты, но точкой его приложения является не циклооксигеназа, а фосфолипаза А2, что, на первый взгляд, может сближать его с КС. Однако фенспирид влияет непосредственно на поступление в клетку кальция, регулирующего активность фосфолипазы А2, в то время как КС изменяют активность этого фермента, стимулируя синтез белка-ингибитора. При ингибировании активности фосфолипазы А2 фенспиридом уменьшается синтез не только простагландинов, но и лейкотриенов, и таким образом он оказывает противовоспалительное действие (рис. 1). Фенспирид не вызывает побочных эффектов, свойственных КС и НПВС, но, в отличие от НПВС, он не обладает ни болеутоляющим, ни жаропонижающим действием.
Рис. 1. Механизмы воспаления и противовоспалительного действия лекарственных препаратов
Противовоспалительное действие фенспирида не ограничивается влиянием на метаболизм арахидоновой кислоты. Он обладает широким спектром фармакологической активности, включающим в себя регуляцию других медиаторов воспаления, в том числе таких, как цитокины и гистамин (рис. 2). Из всех цитокинов, участвующих в воспалении, фенспирид в наибольшей степени ингибирует фактор некроза опухоли. Фенспирид снижает миграцию клеток воспаления за счeт уменьшения образования факторов хемотаксиса; блокирует гистаминовые Н1-рецепторы, оказывая противоотeчное действие. Фенспирид ингибирует a1-адренорецепторы, через которые стимулируется секреция вязкой слизи. В целом это реализуется в уменьшении воспаления дыхательных путей. Вместе с тем блокада a1-адренорецепторов при передозировке препарата может привести к снижению артериального давления и рефлекторной тахикардии. Но главным действием фенспирида является его тропизм в отношении дыхательной системы. Под влиянием фенспирида уменьшается степень обструкции дыхательных путей, снижается количество выделяемой мокроты, что связано с уменьшением образования и выделения секрета (муколитическим и отхаркивающим действием фенспирид не обладает) [5].
Рис. 2. Механизмы действия фенспирида
С учeтом механизмов действия фенспирида можно ожидать его положительного влияния на состояние мукоцилиарного эскалатора. Oliveri & Del Donno (1987) в плацебо контролируемом исследовании, выполненном на 20 больных, получавших по 3 таблетки фенспирида в день в течение 1 месяца, показали статистически достоверное увеличение скорости мукоцилиарного транспорта примерно на 30% по сравнению с контролем [6]. Скорость мукоцилиарного транспорта оценивалась объективно по перемещению маленького тефлонового диска, помещeнного на слизистую оболочку трахеи. Как известно, у больных ХБ уже на этапе становления болезни существенно страдает состояние мукоцилиарного транспорта, поэтому применение фенспирида показано больным ХБ, страдающим кашлем с выделением мокроты уже в дебюте заболевания.Эффективность фенспирида при лечении ХБ показана в ряде зарубежных клинических исследований. Особого внимания заслуживают результаты изучения клинической эффективности фенспирида, полученные при проведении двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования, выполнявшегося в 11 медицинских центрах на 212 больных хроническим обструктивным бронхитом [7]. У всех включeнных в исследование больных (средний возраст 60 лет), были признаки ХБ (кашель и выделение мокроты не менее 3 месяцев в году на протяжении по меньшей мере 2 лет). У всех больных были синдром бронхиальной обструкции (ОФВ1 35-80% от должного уровня) и выраженная гипоксемия (РаО2 60-80 мм рт.ст., а у 67 больных - 60-70 мм рт.ст.). В начале исследования больные были разделены на две однородные группы по 106 человек в каждой, одна из которых получала фенспирид по 1 таблетке (80 мг) 2 раза в день в течение 6 месяцев. Вторая группа получала плацебо ежедневно по 2 таблетки. Если до включения в исследование больные регулярно принимали симпатомиметики или теофиллин, то они продолжали приeм этих препаратов.
Опрос, общий осмотр, клинический и биохимический анализы крови, функциональные дыхательные пробы и определение газов крови проводили в начале исследования, а также спустя 3 и 6 мес. Улучшение состояния больных, получавших фенспирид, наблюдали уже через 3 мес. После 6 мес приeма фенспирида интенсивность кашля и объeм выделяемой мокроты значительно уменьшились, а величина ОФВ1 достоверно увеличилась (в среднем на 200 мл) по сравнению с контрольной группой, где отмечено, напротив, снижение ОФВ1 (в среднем на 70 мл), свидетельствующее о прогрессировании болезни. У больных, получавших фенспирид, наблюдали заметное повышение уровня РаО2, тогда как в контрольной группе отмечено ухудшение параметров газообмена. Достоверное увеличение газометрических показателей отмечено в группе больных (67 человек), у которых начальные показатели были минимальными. Повышение РаО2 связывается с уменьшением бронхиальной обструкции и - как следствие - с улучшением альвеолярной вентиляции.
Переносимость фенспирида была хорошей. Частота и характер нежелательных побочных эффектов существенно не различались в обеих группах. Среди больных, получавших фенспирид, побочные эффекты отмечены у 16 больных (у 10 - диспептические расстройства, у 1 - кожный зуд и у 4 - сухость во рту), в контрольной группе такие эффекты отмечены у 14 больных (у 11 - диспептические расстройства, у 2 - кожный зуд и у 1 - головная боль).
Результаты исследования свидетельствуют о том, что фенспирид может быть использован для эффективного лечения больных ХБ и его наиболее тяжeлой формы - ХОБ. Фенспирид обладает хорошей переносимостью и высокой безопасностью.
В нашем исследовании, выполненном в 2000 г. в факультетской терапевтической клинике ММА имени И.М. Сеченова, изучалась эффективность монотерапии фенспиридом (Эреспалом) у больных ХОБ в фазе нестойкой ремиссии. Препарат назначали лицам пожилого и старческого возраста. Выбор этой возрастной группы больных ХОБ объясняется следующими причинами. ХОБ занимает существенное место в структуре болезней лиц пожилого и старческого возраста и вносит свой вклад в снижение качества жизни. С возрастом бронхолeгочная система претерпевает разнообразные морфологические и функциональные изменения, которые играют значительную роль в развитии и дальнейшем течении ХОБ. Одной из главных причин формирования бронхиальной обструкции у этих больных является гиперсекреция, так как с возрастом растeт число бокаловидных клеток, продуцирующих густую слизь, эвакуация которой из бронхиального дерева оказывается нарушенной, чему способствует и снижение мукоцилиарного клиренса из-за цилиарной недостаточности у этой категории больных. Кроме того, у лиц пожилого и старческого возраста имеется целый ряд внелeгочных заболеваний, требующих проведения активной медикаментозной терапии, что необходимо учитывать при лечении ХОБ. В связи с этим у таких больных следует назначать препарат, который не оказывает побочных эффектов и не снижает активности других принимаемых лекарств. Именно таким препаратом, на наш взгляд, является фенспирид.
Фенспирид (Эреспал) получали 18 больных (12 мужчин и 6 женщин), в возрасте от 62 до 78 лет (в среднем 72±2 года). Препарат назначали в дозе 160 мг в сутки в 2 приeма в течение 3 месяцев. Больные продолжали получать лекарственные препараты по поводу сопутствующих заболеваний. Эффективность фенспирида (Эреспала) оценивали трижды (в конце каждого месяца) по динамике клинической симптоматики (кашель, одышка и мокрота), величины ОФВ1, а также по наличию эпизодов суперинфекции.
Результатом трeхмесячного применения фенспирида (Эреспала) стала значительная регрессия клинических симптомов (уменьшение одышки, интенсивности кашля и объeма отделяемой мокроты). Величина ОФВ1, составлявшая в начале исследования в среднем 60,9± 2,1%, выросла к концу лечения до 64,2±1,9% (Р>0,05). Тенденция к росту ОФВ1 свидетельствует о том, что препарат замедляет снижение вентиляционной функции, а это чрезвычайно актуально для больных ХОБ. Ни у одного больного не отмечено ни одного эпизода суперинфекции и не потребовалось назначения антибактериальной терапии. Из побочных эффектов отмечена сонливость у 1 пациента.
Фенспирид в тех же дозах (160 мг в день в 2 приeма) назначали 18 больным бронхиальной астмой, у которых заболевание сочеталось с ХОБ. Препарат включался в традиционное комплексное медикаментозное лечение (бронхолитики, ингаляционные КС) на всe время пребывания больных в стационаре. Отмечена хорошая переносимость препарата по оценке пациентов и высокая эффективность по оценке врачей.
Таким образом, фенспирид (Эреспал) является новым эффективным противовоспалительным средством для лечения заболеваний респираторного тракта, в том числе хронического бронхита. Препарат воздействует на ключевые звенья воспалительного процесса, уменьшая отeк и гиперсекрецию, улучшая мукоцилиарный клиренс и противодействуя бронхоконстрикции; клинически отмечается улучшение отхождения мокроты, уменьшение кашля и одышки.
1. Болезни органов дыхания. Клиника и лечение. Избранные лекции под редакцией А.Н. Кокосова. Санкт-Петербург. 1999.
2. Кокосов А.Н. Хронический простой (необструктивный) бронхит. В кн.: Хроническая обструктивная болезнь лeгких (под редакцией А.Г. Чучалина. М.,1998: 117-20.
3. Механизмы воспаления бронхов и лeгких и противовоспалительная терапия (под редакцией Г.Б. Федосеева). 1998: 25; 157-9; 197-258.
4. Авдеев С.Н., Чучалин А.Г. Роль бактериальной инфекции и выбор антибиотиков при обострении хронического бронхита. Consilium medicum, 2000; 2 (10): 420.
5. Evard Y., Kato G. еt al. Fenspiride and inflammation in experimental pharmacology. Eur. Resp. Rev. 1991; 1 (Rev. 2): 93-100.
6. Oliveri D., Del Donno М., Etude de Faction du fenspiride (pneumorel 80 mg) sur la clairance mucociliare chez le bronchitique chronique. J. Intern. Med., 1987; 96: 395-8.
7. Akoun G. et al., Effet du fenspiride sur la fonction respiratore et la gazametrie de patients presentat une bronchopathie chronique obstructive stable. Eur. Respir. Rev. 1991; 1, Rev. 2 (French version): 51-65.
Фенспирид –
Эреспал (торговое название)
(Servier)
