Распространенность атипичной микрофлоры среди пациентов с бронхообструктивными заболеваниями

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

РМЖ «Медицинское обозрение» №4 от 10.03.2015 стр. 242
Рубрика: Пульмонология

Для цитирования: Жукова О.В., Конышкина Т.М., Костарева Т.Ю., Кадников О.Ю., Токарева А.С. Распространенность атипичной микрофлоры среди пациентов с бронхообструктивными заболеваниями // РМЖ. 2015. №4. С. 242

Бронхит – широко распространенное заболевание респираторного тракта у детей. Бронхит может иметь как острое, так и хроническое течение. Острым бронхитом (J20.0–J20.9) называется острое воспаление слизистой оболочки бронхов без признаков поражения легочной ткани. Зачастую острый (простой) бронхит (J20) развивается на фоне острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ), которая у определенной части больных является самостоятельной причиной болезни [1–3]. Среди вирусных возбудителей наиболее распространенными являются грипп, парагрипп, адено-, респираторно-синцитиальный, корона- и рино-, ECHO- и Коксаки вирусы, а среди бактериальных возбудителей – Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis [4].

В том случае, когда бронхит у детей протекает с бронхообструктивным синдромом (БОС), имеет место острый обструктивный бронхит (ООБ) (J20.0). БОС проявляется экспираторной одышкой, шумным свистящим дыханием, рассеянными сухими и разнокалиберными влажными хрипами в легких [5].

Процессы, лежащие в основе возникновения и развития рецидивирующего обструктивного бронхита (РОБ), очень сложны. Большое значение в развитии этого заболевания придается вирусам и микробам. Инфекционные агенты, воздействуя на тканевые структуры бронхов у детей раннего возраста, способствуют развитию хронического воспаления [6, 7]. Данные процессы приводят в свою очередь к прогрессированию воспаления и развитию очага хронического воспаления в бронхах [8–14].

Внутриклеточные возбудители, такие как хламидии, микоплазмы, могут провоцировать начало бронхообструктивного заболевания, а своевременно непролеченные инфекции могут привести к хронизации заболевания и развитию тяжелых осложнений [15–19].

В ходе исследований, проведенных в Великобритании и США [20, 21], было выявлено значительное возрастание числа стероидозависимых форм бронхиальной астмы (БА) у больных, инфицированных Chlamydia (С.) pneumoniaе, по сравнению с неинфицированными. После специфической антибактериальной терапии среди таких пациентов наблюдались снижение зависимости от гормональной терапии и, в целом, улучшение течения заболевания [22–25]. A. Cunningham et al. [26] установили, что у детей с частыми обострениями БА (>4 в год) уровень секреторного иммуноглобулина (Ig) класса А к C. pneumoniae был почти в 7 раз выше, чем у детей с редкими обострениями. Исследования О.В. Зайцевой свидетельствуют о том, что атипичные возбудители способствуют рецидивированию и прогрессированию заболевания [27–31]. Усиление симптомов БА может быть также связано с синергизмом инфекционного и аллергического воспаления [32–40]. Многие исследователи считают, что лечение антибиотиками макролидного ряда приводит к уменьшению тяжести течения БА [41–43].

Лечение ООБ и РОБ должно быть этиологическим и патогенетическим. Бронхиальная обструкция у детей связана с развитием воспалительного отека и гиперсекрецией вязкой слизи. Поэтому с целью проведения патогенетической и симптоматической терапии БОС применяются противовоспалительные, бронхолитические и муколитические препараты. Необходимо, чтобы лечение было направлено на устранение причины, обусловившей развитие бронхообструкции. По словам О.В. Зайцевой, наиболее сложным с точки зрения как диагностики, так и терапии в настоящее время представляется лечение рецидивирующих бронхообструктивных заболеваний, ассоциированных с атипичными возбудителями респираторных инфекций (Mycoplasma (М.) pneumoniae, С. pneumoniae и др.), что связано с их способностью к персистенции и неблагоприятным иммунотропным действиям [44].

В последние годы проведено значительное количество исследований по изучению влияния атипичных возбудителей респираторных инфекций на формирование РОБ [45–48]. К атипичным относятся микроорганизмы рода Chlamydiaceae, Mycoplasma (в т. ч. Ureaplasma urealyticum), Legionellen, Protozoo, которые часто становятся этиологической причиной бактериальных респираторных инфекций [49–53].

Типичными формами респираторных микоплазмоза и хламидиоза являются пневмонии [54]. Описаны и клинические формы микоплазмоза и хламидиоза в виде ООБ и РОБ [55]. Хламидии и микоплазмы способствуют развитию бронхообструкции [56, 57]. По данным Н.М. Назаренко и соавт. (2001), инфицированность M. pneumoniae выявляется у 85% детей с РОБ [58, 59]. По данным В.А. Платоновой и соавт., антитела к хламидиям обнаруживаются у 53% детей с РОБ [60]. Довольно часто у больных, страдающих обструктивными бронхитами, БА, выявляется микст-инфекция (хламидийная и микоплазменная) [61–63].

Этиологическое значение атипичных инфекций в развитии БА подтверждается наличием специфических IgE-антител к M. pneumoniae и C. рneumoniae [64–67]. Атипичные инфекции способствуют формированию гиперреактивности бронхов, замедлению клиренса дыхательных путей [68–71]. В свою очередь это приводит к повышению способности микроорганизмов проникать в ткани, формированию затяжного и хронического течения инфекционных процессов, таких как РОБ и БА [72–74].

Цель данного исследования: анализ распространенности атипичных инфекций среди пациентов с ООБ и РОБ в Нижегородской области (РФ).

Материалы и методы

Материалами для исследования служили медицинская документация (истории болезни больных ООБ и РОБ).

Ретроспективное исследование проводили путем выкопировки данных из 796 историй болезни пациентов с ООБ и РОБ в специально разработанные карты с последующим анализом структуры диагностических мероприятий по определению наличия сопутствующей атипичной инфекции. Исследование проводили с 2008 по 2011 г. в стационарах медицинских организаций Нижнего Новгорода. В исследование были включены все истории болезней пациентов с диагнозами ООБ и РОБ, госпитализированных в указанный период, которым был проведен анализ, определяющий атипичную микрофлору.

Результаты и их обсуждение

Распространенность атипичной микрофлоры среди пациентов с бронхообструктивными заболеваниями

В проанализированном периоде при госпитализации был выполнен иммуноферментный анализ (ИФА) по определению антител к атипичной микрофлоре (С. pneumoniaе, M. pneumoniaе, M. hominis) у пациентов (n=796), госпитализированных в период с 2008 по 2011 г. по поводу лечения ООБ/РОБ.

IgА к хламидиям и/или микоплазмам были обнаружены у 32,2% обследованных пациентов (n=256).

Диагноз ООБ фиксировался впервые у 59,3% госпитализированных больных (n=472), рецидив обструктивного бронхита был отмечен у 40,7% (n=324). Угроза развития БА была отмечена у 5,9% пациентов (n=47), из них при ООБ – у 1,3% (n=6), при РОБ – у 12,7% (n=41). Явное увеличение риска развития БА отмечается среди пациентов с наличием антител к атипичной микрофлоре (табл. 1).

Наибольшее количество случаев, когда фиксировалась угроза развития БА, приходится на пациентов, госпитализированных с повторными приступами обструкции. Количество атипичных инфекций у пациентов с РОБ по сравнению с количеством таковых у пациентов с ООБ практически в 3 раза выше. Угроза развития БА у пациентов с РОБ на фоне атипичной инфекции в 11,5 раза выше, чем у пациентов с ООБ.

Распространенность атипичной микрофлоры среди пациентов с бронхообструктивными заболеваниями

В ходе ретроспективного анализа историй болезни пациентов с ООБ и РОБ было определено, что наибольшую распространенность имеет С. pneumoniaе – 45,3% (рис. 1). Смешанные инфекции встречались значительно реже.

Структура пациентов, госпитализированных по поводу ООБ или РОБ, с учетом характеристики их состояния включала 12,4% пациентов с тяжелой степенью ООБ или РОБ; 36,7% приходилось на пациентов со средней степенью тяжести ООБ, без приступов БОС в анамнезе, но имеющих сопутствующие заболевания органов дыхания; 32,52% составили пациенты со средней степенью тяжести, имеющие вялотекущий характер заболевания и 18,38% – пациенты со средней степенью тяжести, с сопутствующими заболеваниями органов дыхания (табл. 2).

Распространенность атипичной микрофлоры среди пациентов с бронхообструктивными заболеваниями

Таким образом, у 50,9% госпитализированных с ООБ и РОБ, характеризующихся вялотекущим течением заболевания и имеющих в анамнезе приступы обструкции (32,52% – пациенты без сопутствующих заболеваний органов дыхания, 18,38% – пациенты, имеющие сопутствующие заболевания органов дыхания), необходимо выполнение ИФА по определению титра антител к атипичным микроорганизмам. У пациентов данной группы распространенность атипичных инфекций составляет 59,5 и 55,4% соответственно. Распространенность атипичной микрофлоры при расчете на всех пациентов с ООБ и РОБ составляет 32,2%, среди пациентов с тяжелой степенью обструктивного бронхита – 8%.

Заключение

При анализе литературных данных было выявлено, что в настоящее время высока роль микробно-вирусных ассоциаций в провоцировании бронхообструкции. Распространенность атипичных инфекций среди пациентов с ООБ и РОБ в Нижегородской области составляет 32,2%. При этом доля атипичных инфекций в структуре ООБ составляет 13,8%, а в структуре РОБ – 59%. Гиподиагностика атипичной микрофлоры, нерациональная фармакотерапия при ООБ приводят к рецидивированию заболевания. При несвоевременном выявлении и нерациональном лечении атипичных инфекций у пациентов с ООБ или РОБ возможно широкое распространение данных инфекций. Поэтому целесообразно проводить анализ по определению атипичной природы возбудителя у всех пациентов с рецидивами бронхообструкции.

Литература
  1. Каганов С.Ю., Розинова Н.Н., Богорад А.Е. Различные формы бронхолегочной патологии в Международной статистической классификации болезней X пересмотра // Педиатрия. 2003. № 4. С. 42–46.
  2. Классификация клинических форм бронхолегочных заболеваний у детей // Рос. вестник перинатологии и педиатрии. 1996. Т. 41. № 2. С. 52–56.
  3. Геппе Н.А., Розинова Н.Н., Мизерницкий Ю.Л. и др. Рабочая классификация основных клинических форм бронхолегочных заболеваний у детей // Медицинская газета. 2009. № 9. С. 7–9.
  4. Овсянников Д.Ю. Бронхиальная астма, обструктивные бронхиты и кашель, ассоциированные с микоплазменной и хламидийной инфекцией у детей. http://cir.msk.ru/pediat4s.
  5. Смирнова М.О., Сорокина Е.В. Бронхиты у детей: принципы современной терапии // Трудный пациент. 2009. № 8. С. 19–23.
  6. Ball P., Make B. Acute exacerbations of chronic bronchitis // An international comparison // Chest. 1998. Vol. 113. P. 199–204.
  7. Hoizmann D., Ott P.M., Felix H. Diagnostic approach to primary ciliary dyskinesia: a review// Eur J Pediatr. 2000. Vol. 156. P. 95–98.
  8. Палеев Н.Р., Ильченко В.А. Хронический бронхит. Болезни органов дыхания // Руководство по внутренним болезням / под ред. Н.Р. Палеева. М.: Медицина, 2000.
  9. Юлиш Е.И., Абатуров А.Е. Что мы лечим: болезнь «бронхиальная астма» или синдром бронхиальной обструкции различной этиологии? // Здоровье ребенка. 2008. № 1. С. 99–103.
  10. Dietzsch H.J., Rupprecht E.,Wunderlich P. Epidemiologic and bronchologic aspects of chronic bronchitis in childhood (author's transl) // Padiatr Padol. 1975. Vol. 10 (2). P. 176–183.
  11. Garau J. Why do we need to eradicate pathogens in respiratory tract infections? // Int J Infect Dis. 2007. Vol. 7. Suppl 1. P. 5–12.
  12. Muller K., Schmitz S. Chronic bronchitis-alterations of the bronchial mucosa // Wiad Cek. 1997. Vol. 50. P. 252–266.
  13. Niederman M. The pathogenesis of airway colonization lessons learned from the stady of bacterial adherence // Eur Respir J. 1994. Vol. 8. P. 1737–1740.
  14. Ortqvist A. Treatment of community-acquired lower respiratory tract infections in adults // Eur. Respir. J. 2002. Vol. 20. (Suppl. 36). P. 40–53.
  15. Bar Meir E., Amital H., Levy Y., Kneller A., Bar-Dayan Y., Schoenfeld Y. Mycoplasma pneumoniae-induced thrombotic thrombocytopenic purpura // Acta Haematol. 2000. Vol. 103 (2). P. 112–115.
  16. Bartlett J.G. Management of Respiratory Tract Infections. Philadelfia, 2001. P. 142–165.
  17. Blasi F. Chlamydia pneumoniae in respiratory infections // Pros. 4th Meet. Eur. Soc. Chlam. Res. 20-23 Aug 2000, Helsinki. Finland. P. 32–36.
  18. Cooc P.J., Honeybourne D. Clinical aspects of Chlamydia pneumoniae infection // Presse Med. 1995. Vol. 4 (24). P. 278–282.
  19. Devulapalli C.S., Carlsen K.C., Haland G. Severity of obstructive airways disease by age 2 years predicts asthma at 10 years of age // Thorax. 2008. Vol. 63. № 1. P. 8–13.
  20. Hahn D. Chlamydia pneumoniae and asthma. Abstr. From a special scientific workshop «Chlamydia pneumoniae and respiratory disease». Berlin, 1997.
  21. Johnston S. Chlamydia pneumoniae in asthma epidemiology. Proc. Europ. simposium Macrolidae – An Alternative Vision. Barselona, 1998.
  22. Diagnosis and treatment of asthma in childhood: a PRACTALL consensus report // Allergy. 2008. Vol. 63. P. 5–34.
  23. Esposito S., Bosis S., Faelli N. Role of atypical bacteria and azithromycin therapy for children with recurrent respiratory tract infections // The Pediatric Infectious Disease Journal. 2005. Vol. 24 (5). Р. 438.
  24. Van Asperen P.P., Mellis C.M., Sly P.D. The role of corticosteroids in the management of childhood asthma // Med. J. Aust. 2002. Vol. 176. № 4. P. 168–173.
  25. Zaitseva O.V., Samsigina G.A. Bronchial asthma for children, associate with chlamydial infection / European Respiratory Society, Annual Congress Madrid, Spain, October. 1999. Vol. 1251. 177 р.
  26. Cunningham A.F., Johnston S.L., Julious S.A. Chronic Chlamydia pneumoniae infection and asthma exacerbations in children // Eur. Respir J. 1998. Vol. 11. P. 345–349.
  27. Зайцева О.В., Скирда Т.А., Самсыгина Г.А. Бронхиальная астма у детей, ассоциированная с Chlamydiae pneumoniae // Сб.: Проблемы инфекционных болезней (клиника, диагностика, лечение). М., 2000. № 2. С. 130–134.
  28. Зайцева О.В. Бронхообструктивный синдром у детей с острыми респираторными заболеваниями: современные аспекты терапии // Consilium medicum. Педиатрия. 2003. № 2. С. 18–22.
  29. Зайцева О.В., Лаврентьев А.В., Самсыгина Г.А. Микоплазменная инфекция у детей с бронхиальной астмой: Мат-лы науч.-практ. конф. педиатров России «Болезни органов дыхания у детей: диагностика, лечение, профилактика». М., 1999. 20 с.
  30. Зайцева О.В., Щербакова М.Ю. Хламидийная инфекция: новый взгляд // Тер. архив. 2001. № 11. С. 35–40.
  31. Зайцева О.В., Левшин И.Б., Скирда Т.А., Самсыгина Г.А. Частота встречаемости и особенности течения бронхиальной астмы у детей, ассоциированной с Chlamydia pneumoniae // Педиатрия. 1999. № 1. С. 29–33.
  32. Адо А.Д. Инфекционно-аллергическая бронхиальная астма // Клиническая медицина. 1987. № 12. С. 7–12.
  33. Аллергические болезни у детей: Руководство для врачей / под ред. М.Я. Студеникина, И.И. Балаболкина. М.: Медицина, 1998. 142 c.
  34. Андрианова Е.Н., Геппе Н.А., Рывкин А.И. Бронхиальная астма у детей. Иваново, 2002.
  35. Балаболкин И.И. Бронхиальная астма у детей. М.: Медицина, 2003.
  36. Бартлетт Дж. Инфекции дыхательных путей (пер. с англ.). М. – СПб.: Бином – Невский диалект, 2000. 192 с.
  37. Бэрнс П., Годфри С. Бронхиальная астма / пер. с англ. под ред. А.И. Синопальникова. М.: Бином, 2003.
  38. Геппе Н.А., Ревякина В.А. Аллергия у детей. Основы лечения и профилактики: Образовательная программа. М., 2003.
  39. Клинические рекомендации. Бронхиальная астма / под ред. А.Г. Чучалина. М.: Атмосфера, 2008.
  40. Ласица О.И., Ласица Т.С. Бронхиальная астма в практике семейного врача. Киев: Атлант UMS, 2001. 263 с.
  41. Allegra L., Blasi F. Acut exacerbation of asthma in adults: role of Chlamydia pneumoniae infection // Eur.Respir. J. 1994. Vol. 7 (12). P. 2165–2168.
  42. Cooc P.J., Honeybourne D. Clinical aspects of Chlamydia pneumoniae infection // Presse Med. 1995. Vol. 4 (24). P. 278–282.
  43. Parnham M.J. Immunomodulatory effects of antimicrobials in the therapy of respiratory tract infections // Curr Opin Infect Dis. 2005. Vol. 18 (2). P. 125–131.
  44. Зайцева О.В. Вопросы диагностики и лечения респираторных инфекций, вызванных «атипичными» возбудителями // Трудный пациент. 2010. № 9. С. 4–8.
  45. Германова О.Н., Голубева М.В., Барычева Л.Ю. Бронхообструктивный синдром у детей с инфекциями респираторного тракта // Медицинский вестник Северного Кавказа. 2010. № 4 (20). С. 42–48.
  46. Германова О.Н. Обструктивные бронхиты у детей с инфекциями респираторного тракта // Педиатрическая фармакология. 2010. Т. 7. № 5. С. 106.
  47. Савенкова М.С. Хламидийная и микоплазменная инфекции в практике педиатра // Consilium medicum. Педиатрия. 2005. № 1. С. 10–17.
  48. Schneeberger P.M., Dorigo-Zetsma J.W., van der Zeе А. Diagnosis of atypical pathogens in patients hospitalized with community-acquired respiratory infection // Scand. J. Infect. Dis. 2004. Vol. 36 (4). P. 269–273.
  49. Аверьянов А.В. Роль хламидийных инфекций в патологии органов дыхания // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2006. № 1. С. 24–28.
  50. Алимов А.В., Шамансурова Э.А., Мазинова Д.Э. Роль Chlamydia pneumoniae в возникновении респираторной патологии у детей школьного возраста // Педиатрия. 2005. № 4. С. 119–120.
  51. Яковлев С.В., Дворецкий Л.И., Суворова М.П. Бактериальные инфекции в амбулаторной практике: выбор оптимального антибактериального препарата // Consilium medicum. 2002. Т. 4. № 1.
  52. Ursi D., Dirven К., Loens К. Detection of Mycoplasma pneumoniae in respiratory samples by real-time PCR using an inhibition control // J. Microbiol. Methods. 2003. Vol. 55. P. 149–150.
  53. Welti M., Jaton К., Altwegg М. Development of a multiplex real-time quantitative PCR assay to detect Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumophila and Mycoplasma pneumonia in respiratory tract secretions // Diagn.Microbiol.Infect. Dis. 2003. Vol. 45 (2). P. 85–95.
  54. Ноников В.Е., Воробьева М.Г. Атипичные пневмонии (микоплазмоз, хламидиоз, легионеллез): диагностика и лечение // Справочник поликлинического врача. 2006. Т. 4. № 10.
  55. Овсянников Д.Ю. Бронхиальная астма, обструктивные бронхиты и кашель, ассоциированные с микоплазменной и хламидийной инфекцией у детей. http://cir.msk.ru/pediat4s.
  56. Зайцева О.В., Щербакова М.Ю. Хламидийная инфекция: новый взгляд // Тер. архив. 2001. № 11. С. 35–40.
  57. Юлиш Е.И., Волосовец А.П., Абатуров А.Е. Хламидиозы у детей. Донецк; Киев; Днепропетровск, 2009. 195 с.
  58. Назаренко Н.М. Тактика лечения рецидивирующего обструктивного бронхита у детей раннего возраста, инфицированных Mycoplasma pneumoniae и/или микробами рода Chlamydia: Автореф. дисс. … канд. мед. наук. М., 2001. 24 с.
  59. Назаренко Н.М. Особенности фагоцитоза, иммунного и интерферонового статуса у детей раннего возраста с рецидивирующим обструктивным бронхитом // Педиатрия. 2001. №5. С. 20–23.
  60. Платонова В.А., Земскова А.М., Почивалов А.В. и др. Клиника, диагностика и лечение хламидийной инфекции у детей раннего возраста с обструктивными бронхитами // Прикладные информационные аспекты медицины. Т. 2. № 2.
  61. Зайцева О.В. Бронхообструктивный синдром у детей с острыми респираторными заболеваниями: современные аспекты терапии // Consilium medicum. Педиатрия. 2003. № 2. С. 18–22.
  62. Мусалимова Г.Г., Саперов В.Н., Никонорова Т.А. Диагностика и лечение микоплазменной и хламидийной пневмоний // Лечащий врач. 2004. № 8. С. 19–24.
  63. Klein R.B., Huggins B.W. Chronic bronchitis in children // Semin resp infect. 1994. Vol. 9 (1). P. 13–22.
  64. Кузьменко Л.Г., Соколов А.Л., Капустин И.В. и др. Инфицированность детей с бронхиальной астмой цитомегаловирусом и возбудителями микоплазмоза, пневмоцистоза, хламидиоза // Педиатрия. 1999. № 1. С. 15–20.
  65. Ласица О.И., Охотникова Е.И. Роль атипичной микрофлоры в патогенезе бронхиальной астмы у детей // Украинский пульмонологический журнал. 2004. № 1. С. 16–20.
  66. Johnston S. Chlamydia pneumoniae in asthma epidemiology. Proc. Europ.simposium Macrolidae – An Alternative Vision. Barselona, 1998.
  67. Juao T. Association of Mycoplasma pneumoniae antigen with inicial onset of bronchial asthma // Am. M.J. Respir. Crit. Med. 1994. Vol. 149. № 5. Р. 1348–1353.
  68. Антонова Е.П. Хроническое течение бронхита у детей (клинико-функциональные, эндоскопические и цитологические особенности): Дис. … канд. мед. наук. СПб., 1996. 207 с.
  69. Бубнова Н.И. Хронические неспецифические заболевания легких у детей / под ред. В.В. Ерохина, Л.К. Романовой // Клеточная биология легких в норме и при патологии. М., 2000. С. 351–357.
  70. Царькова С.А. Гиперреактивность дыхательных путей при респираторных инфекциях у детей: механизмы развития, клиническое значение и профилактика: Уч.-метод. пособие. Екатеринбург: УГМА,2004.
  71. Auvichayapat N., Auvichayapat P., Watanatorn J., Thamaroj J., Jitpimolmard S. Kluver-Bucy syndrome after mycoplasmal bronchitis // Epilep Behav. 2006. Vol. 8 (1). P. 320–322.
  72. Бачинская Е.Н. Возбудители внебольничных пневмоний на пороге ново¬го тысячелетия // Антибиотики и химиотерапия. 2000. Т. 45. № 11. С. 21–28.
  73. Борисов С.П. Хронические пневмонии у детей / под ред. С.Ю. Каганова, Ю.Е. Вельтищева // Пневмонии у детей. М., 1955. С. 103–114.
  74. Гойхенберг Б.А. Клинические варианты и критерии диагностики хронического бронхита у детей: Дисс. … докт. мед. наук. Челябинск, 1990. 412 с.

Только для зарегистрированных пользователей

зарегистрироваться

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak