Роль респираторных вирусов при бронхиальной астме

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №2 от 05.02.2009 стр. 136
Рубрика: Пульмонология

Для цитирования: Царев С.В., Хаитов М.Р. Роль респираторных вирусов при бронхиальной астме // РМЖ. 2009. №2. С. 136

В настоящее время описано около 200 вирусов, способных вызывать заболевание дыхательных путей. Эти респираторные вирусы относятся к нескольким родам, включая представителей риновирусов, коронавирусов, аденовирусов, реовирусов, миксовирусов и вирусов группы герпеса. Наиболее значимыми являются 6 вирусов: риновирусы, респираторно–синти­циаль­ный вирус (РСВ), коронавирусы, аденовирусы, вирусы гриппа и парагриппа.

Большим достижением было первое выделение вируса гриппа A/WS/33/H1N1 в 1933 г. W. Smith, C.H. Andrews и P.P. Laidlow. В 1940 г. T. Francis выделил вирус гриппа В (штамм B/Lee/40), а в 1947 г. R.M. Taylor – вирус гриппа С.
Штаммы аденовируса из удаленных у детей аденоматозных полипов и миндалин были выделены в 1953 году Rowe и соавт. Через 3 года, в 1956 г. Chanock описал вирус, впоследствии названный вирусом парагриппа, а в 1957 году у детей с поражением нижних дыхательных путей Chanock и Finberg выделили респираторно–синтициальный вирус. Подробное изучение риновирусной инфекции было проведено Tyrell и соавторами в начале 60–х годов. Несмотря на то, что конкретные респираторные вирусы известны с середины прошлого века, эффективных специфичных средств против большинства вирусов в арсенале врача до сих пор нет. Рекомбинантная человеческая ДНКаза в виде аэрозоля показала недостаточную эффективность. В 1980–х и до середины 1990–х годов в качестве средства специфического лечения РСВ–инфекции активно использовался рибавирин. Но более поздние исследования поставили под сомнения эффективность этого препарата, в связи с чем встал вопрос о целесообразности его применения. Исключением является вирус гриппа, против которого используются лекарственные препараты (соединения адамантанового ряда и ингибиторы нейраминидазы) и с успехом – специфические современные вакцины. Существуют также противогерпетические средства, хотя отнесение вирусов группы герпеса к респираторным, скорее, отражает возможные путь передачи инфекции, а не характерную для ОРВИ (острой респираторной вирусной инфекции) клиническую картину.
ОРВИ ежегодно страдает огромное число людей во всем мире. Они составляют не менее половины всех острых заболеваний. Кроме того, респираторные вирусы являются одним из основных факторов, способных вызывать обструкцию дыхательных путей [1,2].
Существует прямая связь обострений бронхиальной астмы с ОРВИ, отмечается корреляция между сезонным подъемом заболеваемости ОРВИ и частотой госпитализаций в связи с обострением бронхиальной астмы. Наиболее ярко это проявляется у детей, но это также характерно и для взрослых. До 80% всех обострений астмы имеют вирусную этиологию. Более того, выявлена связь между летальными обострениями астмы и респираторной вирусной инфекцией. С другой стороны, дети и подростки, страдающие аллергическими заболеваниями, склонны к возникновению частых ОРВИ. При этом спектр возбудителей острой респираторной вирусной инфекции у больных с аллергической патологией более широкий и ассоциации вирусов более разнообразны, чем у детей без аллергии.
Не менее важна роль респираторных вирусов и в обострении хронических обструктивных болезней легких (ХОБЛ): респираторная вирусная инфекция приводит к наиболее серьезному и длительному обострению болезни, а также с большей вероятностью приводит к госпитализации [3].
Вирусологические исследования показывают, что бронхиальную обструкцию способны вызывать различные вирусы: респираторно–синтициальный вирус, ри­но­вирусы, вирусы гриппа А и В, аденовирусы, вирусы парагриппа, коронавирусы, энтеровирусы и другие. Чаще всего (до 80% всех вирус–индуцированных обострений астмы) у взрослых и детей старшего возраста причиной бронхиальной обструкции являются риновирусы – вирусы семейства Picornaviridae. Около 15% ви­русных обострений астмы вызывают вирусы гриппа, в 4% – энтеровирусы и в 2% случаев – респираторно–син­ти­циаль­ный вирус [4].
При этом симптомы астмы у подростков появляются в течение первых двух суток заболевания и сохраняются до 2 недель [5].
В структуре инфекционных обострений ХОБЛ вирусы занимают 30–56%. Чаще всего обнаруживается ри­новирус (26–36% из всех инфекционных случаев), респираторно–синтициальный вирус (около 30%), вирусы гриппа (около 15%), коронавирус (около 10%), вирусы парагриппа, аденовирус.
На течение аллергических заболеваний дыхательных путей могут влиять и вирусы группы герпеса – в частности, цитомегаловирусная инфекция [6]. У детей, страдающих рецидивирующим обструктивным бронхитом и рецидивирующим крупом, с высокой частотой выявляется персистирующая герпетическая инфекция, преимущественно в виде ассоциации вирусов. Пре­обладающими у таких больных являются цитомегаловирус, вирус Эпштейна–Барра и вирус герпеса человека 6 типа, а также вирусы гриппа, парагриппа, аденовирусы и коронавирусы.
У детей младшего возраста основную роль в возникновении обструкции играет респираторно–син­ти­ци­альный вирус – РНК–вирус семейства Paramixo­viridae.
Респираторные вирусы вызывают не только обострения обструктивных заболеваний бронхолегочной системы, но и могут способствовать развитию аллергии. Отмечено четкое совпадение перенесенной в раннем детском возрасте респираторной инфекции и дебюта сенсибилизации к аэроаллергенам. Аллергия в таких случаях развивается через 1–2 месяца после перенесенной респираторной вирусной инфекции.
Главным этиологическим фактором бронхиолита у детей раннего возраста является респираторно–син­тициальная инфекция. Большое проспективное исследование [7] показало, что бронхиолит является самым существенным фактором риска развития не только астмы, но и атопии вообще у детей в возрасте до 3 лет. Риск оказывается максимальным в случае отягощенного аллергологического семейного анамнеза, при наличии в роду бронхиальной астмы, курении матери, повышенном уровне общего IgE в сыворотке крови. Причем этот вирус участвует лишь в формировании астмы, а в дальнейшем он и другие РНК–вирусы семейства Paramixoviridae у таких пациентов в тканях дыхательных путей не определяются.
В таблице 1 показана значимость различных вирусов для обострения астмы в зависимости от возраста пациента [8], а в таблице 2 представлены возможные клинические последствия ОРВИ в зависимости от возраста пациента, типа вируса и факторов риска [9]. К последней таблице можно добавить, что респираторная вирусная инфекция может привести к свистящему дыханию и при наличии таких факторов риска, как курение и хронический обструктивный бронхит. Ориен­тировочно можно говорить о сезонности распространения вирусов, вызывающих обострение бронхиальной астмы (табл. 3).
Каковы же возможные механизмы развития ви­рус–ин­дуцированной бронхиальной обструкции? Прежде всего это увеличение гиперреактивности дыхательных путей – как чувствительности, так и мощности ответа бронхов на различные раздражители. В дополнение к этому подключаются иммунные механизмы: респираторные вирусы способны усиливать реакции гиперчувствительности как замедленного, так и немедленного типа в ответ на аллергенную стимуляцию; к некоторым вирусам обнаружены специфические противовирусные IgE (аллергические антитела). Имеют значение и нарушения нейрорегуляторных механизмов: повышение активности парасимпатической нервной системы (что повышает гиперотвечаемость дыхательных путей), уровня высвобождаемых нейропептидов, снижение уровня нейтральной эндопептидазы и продукции NO. Немаловажным фактором является повреждение эпителия дыхательных путей. Усугубляют обструкцию перекрытие просвета мелких бронхов слизью, клеточным детритом.
Основной патогенетический механизм бронхиальной астмы – «эозинофильное» воспаление дыхательных путей. Респираторные вирусы, и в первую очередь ри­новирус и респираторно–синтициальный вирус, об­ла­дают способностью активировать эозинофилы.
Лечение вирус–индуцированного обострения бронхиальной астмы должно быть комплексным и индивидуальным. В то же время индивидуальность лечения конкретного пациента должна базироваться на основных общих принципах терапии.
1. Теоретически, конечно, должна проводиться этиотропная терапия респираторной вирусной инфекции – специфическое воздействие на вирус, вызвавший респираторную инфекцию. Как уже указывалось выше, в большинстве случаев такая терапия в настоящее время невозможна. Однако в большинстве случаев в проведении этиотропной терапии нет особой необходимости: здоровая иммунная система человека, к счастью, справляется с острой вирусной респираторной инфекцией. Но для пациентов с бронхиальной астмой, принимая во внимание особую важность вирусной инфекции при этой болезни, быстрое и эффективное этиотропное лечение и профилактика являются крайне актуальными.
Достаточно эффективны современные субъединичные противогриппозные вакцины. Попытки создать вакцины против других возбудителей ОРВИ пока успехом не увенчались. Первые попытки создать вакцину от респираторно–синтициальный вируса в 1960–е годы оказались неудачными. Эта вакцина сенсибилизировала детей к респираторно–синтициальному вирусу, в 80% случаев приводила к развитию тяжелых осложнений, таких как пневмония и бронхиолит. В результате несколько пациентов были госпитализированы, а два ребенка из вакцинированной группы погибли. Вакцины, созданные спустя 30 лет, также не показали эффективности по разным причинам: они либо вызывали острую респираторно–синтициальную вирусную инфекцию, оказывали отсроченное вирулентное действие, либо были столь ослаблены, что не приводили к созданию адекватного иммунного ответа [10]. Были также изготовлены экспериментальные образцы вакцин к определенным серотипам рино¬вирусов, однако на практике и их ценность оказалась минимальной (в том числе из–за наличия большого числа серотипов).
Сейчас большие надежды возлагаются на так называемую малую интерферирующую РНК (siRNA), которая может использоваться в качестве специфического противовирусного средства, не влияющего на нормально протекающие процессы в клетке.
Но это в перспективе, а в настоящее время используются различные средства с общим противовирусным эффектом. Важнейшими противовирусными средствами являются интерфероны – группа биологически активных белков или гликопротеидов, синтезируемых клеткой в процессе защитной реакции на вирусную инфекцию, антигенное или митогенное воздействие. В настоящее время интерфероны относят к группе медиаторов, участвующих в развитии любого иммунного ответа. Они усиливают антиинфекционный иммунитет, стимулируют или подавляют (в зависимости от дозы и времени введения) образование антител, блокируют супрессорное звено и активируют эффекторное звено клеточного иммунитета. В связи с тем, что интерфероны подавляют репликацию вирусов, их активно используют при ОРВИ. Оптимальным считается использование рекомбинантного α2–интерферона интраназально. Наиболее результативным оказывается профилактическое использование интерферонов у больных астмой: закапывание препарата в нос в период подъема «простудной» заболеваемости, а также в тех случаях, когда неизбежен контакт с больным ОРВИ дома или на работе. Лечение уже развившейся вирусной инфекции может быть малоэффективным, но все–таки оно целесообразно при частых вирусных инфекциях, при затяжном течении «простуды».
Лечение интерфероном является этиотропным, но его можно отнести и к иммуномодулирующей терапии.
В случае склонности к частым ОРВИ, гайморитам, бронхитам (которые могут быть в том числе следствием угнетения вирусом фагоцитоза) показано применение препаратов эхинацеи, изучению эффективности и безопасности которых посвящено не менее 234 клинических исследований [11]. Echinacea purpurea содержит ряд биологически активных веществ, обусловливающих ее свойства: алкамиды стимулируют фагоцитарную активность гранулоцитов и обладают противовоспалительным действием за счет ингибирования продукции эйкозаноидов, арабиногалактоны индуцируют интерферон, гликопротеиды незначительно стимулируют пролиферацию В–лимфоцитов. Одним из наиболее широко известных и изученных является препарат Иммунал. Основной механизм его действия – это стимуляция факторов неспецифической защиты. Досто­ин­ством данного препарата является то, что это сок свежесобранных растений, а не настойка, не экстракт, поэтому Иммунал обеспечивает более полный состав и высокое содержание активных веществ. Также Иммунал доступен для пациентов (он относится к безрецептурным препаратам), безопасен (разрешен для применения у детей с первого года жизни), возможен его пероральный прием.
Иммунал можно рекомендовать людям, подверженным частым инфекционным респираторным заболеваниям, при сезонных пиках заболеваемости респираторно–вирусными заболеваниями, для предупреждения рецидивов герпетической инфекции как в качестве монотерапии, так и в составе комплексного лечения. Для достижения профилактического эффекта Иммунал следует принимать не менее одной недели, при этом необходимо помнить, что наличие аллергии к пыльце полыни и других сложноцветных является противопоказанием для назначения Иммунала.
Оправданным также будет использование поликомпонентных антибактериальных вакцин.
В последние годы достаточно широко используются различные индукторы интерферона. Насколько оправданы назначение таких средств, а также показания к более серьезному иммуномодулирующему лечению, должны решать иммунологи–аллергологи.
2. Лечение вирус–индуцированного обострения астмы проводится в соответствии с тяжестью течения болезни. Оно включает в себя базисную противовоспалительную терапию в соответствии со стандартами лечения астмы. Если такая терапия проводилась до ОРВИ, то в большинстве случаев возникает необходимость усиления базисной терапии: либо повышение дозы базисного препарата, либо использование более эффективного базисного средства. Однозначных данных о том, что мощная базисная терапия (адекватными дозами ингаляционных глюкокортикостероидов) может предотвратить вирус–индуцированное обострение астмы, не получено.
Возникновение бронхиальной обструкции требует использования бронхолитических средств. Не так давно [12] появились сведения об эффективности антигистаминных средств первого поколения при острых респираторных вирусных инфекциях. Этот эффект был показан в экcпериментальных условиях при заражении риновирусом и подтвержден практическим применением лекарств. Причем этот эффект не является антигистаминным: его связывают с блокированием мускариновых рецепторов. Таким образом, в случае возникновения ОРВИ у больного астмой, вероятно, есть смысл включать в лечение антигистаминные препараты 1, а не 2 поколения. При этом, конечно, необходимо помнить о присущем препаратам 1 поколения эффекте тахифилаксии (снижении их терапевтической эффективности через 10–14 дней ежедневного приема).
3. Респираторная вирусная инфекция приводит к ухудшению мукоцилиарного клиренса. В результате возникает необходимость использования методов, улучшающих эвакуацию слизи и мокроты из дыхательных путей, их санацию: это медикаментозная терапия (например, амброксол перорально или в виде небулайзерных ингаляций), ультразвуковые ингаляции минеральной воды, дыхательная гимнастика и др. Строго по показаниям, индивидуально, при формирования микст–инфекции (вирусно–бактериальной), возможно использование антибиотиков.
4. Профилактика вирусной инфекции. Так как вирус живет внутри клетки, на него трудно воздействовать. Кроме того, клинические проявления ОРВИ развиваются уже после репликации вируса. Соответственно, более эффективна профилактика ОРВИ: использование масок, более частое мытье рук во время эпидемических вспышек (показано, что наряду с воздушно–ка­пельным не менее важным путем передачи инфекции является контактный), изоляция уже заболевших людей. А также, как было сказано выше, назначение препаратов интерферона «контактерам» – пациентам с бронхиальной астмой, имевшим контакт с больным ОРВИ.
Снижению риска серьезного вирус–инду­циро­ванного обострения астмы помогут и такие стандартные мероприятия, как элиминация причинно–значимого аллергена, исключение активного и пассивного курения, санация хронических очагов инфекции (в первую очередь ЛОР–органов), закаливание, адекватные аэроб­­ные физические нагрузки.







Литература
1. Gern JE, Lemanske RF. Infectious triggers of pediatric asthma. Pediatr Clin North Am., 2003, v. 50(3), p. 555–575.
2. Johnston, S. L., Pattemore P. K, Sanderson G., et al. The relationship between upper respiratory infections and hospital admissions for asthma: a time trend analysis. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1996, v. 154, p. 654–660.
3. Mallia P, Contoli M, Caramori G, et al. Exacerbations of asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD): focus on virus induced exacerbations. Curr Pharm Des., 2007, v.13(1), p. 73–97.
4. Grissell T. V., Powell H., Shafren D. R. et al. Interleukin–10 Gene Expression in Acute Virus–induced Asthma. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 2005, V. 172. p. 433–439.
5. Johnston, S. L., Pattemore P. K, Sanderson G. et al. Community study of role of viral infections in exacerbations of asthma in 9–11 year old children. Br. Med. J., 1995, v. 310, p. 1225–1229.
6. Wu C. A., Puddington L., Whiteley H. E. et al. Cytomegalovirus Infection Alters Th1/Th2 Cytokine Expression, Decreases Airway Eosinophilia, and Enhances Mucus Production in Allergic Airway Disease. J. Immunol., 2001, v. 167(5), p. 2798 – 2807.
7. Sigurs N., Bjarnason R., Sigurbergsson F., Kjellman B. Respiratory syncytial virus bronchiolitis in infancy is al important risk factor for asthma and allergy at the 7. Am. J Respir. Crit. Care Med., 2000, 161, p. 1501–1507.
8. Stark JM, Busse WW. Respiratory virus infection and airway hyperreactivity in children. Pediatr Allergy Immunol, 1991; 2, р. 95
9. Folkerts G., Busse W.W., Nijkamp F.P. et al. Virus–induced Airway Hyperresponsiveness and Asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med.,1998, v. 157(6), p. 1708–1720.
10. Sigurs N. Epidemiologic and clinical evidence of a respiratory syncytial virus–reactive airway disease link. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2001, v. 163(3), p.S2–S6.
11. Schoop R, Klein, Suter A, Johnston SL.Echinacea in the prevention of induced rhinovirus
:colds: a meta–analysis. Clin Ther. 2006 Feb;28(2):174–83
12. Muether P.S., Gwaltney J.M. Variant effect of first– and second–generation antihistamines as clues to their mechanism of action on the sneeze reflex in the common cold. Clinical Infectious Diseases, 2001, v. 33, p. 1483–1488.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak