Летальность от БА продолжает расти, так, в США в 1979 г. число смертельных случаев от БА составило 0,9 на 100 тыс. населения, тогда как в 1989 г. эта цифра увеличилась более чем в 2 раза (1,9 на 100 тыс.) [2]. У большинства больных БА не наблюдается хронического прогрессирования заболевания, однако в ряде случаев существует опасность развития тяжелого обострения заболевания – астматического статуса (АС), который при отсутствии адекватной помощи может закончиться смертельным исходом. Многочисленные исследования, посвященные анализу летальных исходов при БА, свидетельствуют о том, что около 80 % всех смертей при БА связаны с факторами, которые потенциально можно было предотвратить [3]. Основными такими факторами являются: неспособность врача правильно оценить состояние пациента и тяжесть развившегося обострения БА; неправильное поведение больного, заключающееся в неправильной оценке своего состояния и невыполнении рекомендаций по терапии заболевания; неадекватное обучение больного; недостаточное использование при лечении БА базисных препаратов – ингаляционных глюкокортикостероидов [3]. В последние годы появилось большое число национальных согласительных документов (консенсусов) по БА, которые значительно унифицируют подходы к оценке и ведению больных астмой, в том числе и с астматическим статусом [1, 4, 5]. Кроме того, появились некоторые новые методы терапии, так, например, изменение подходов к ингаляционной терапии и вентиляционному пособию при БА позволило значительно снизить летальность.

Терминология

В настоящее время существует несколько терминов, которые используются при описании тяжелого обострения БА. Традиционно под астматическим статусом (АС) понимали эпизод тяжелого обострения БА, продолжающийся более 24 ч [6]. Однако скорость развития тяжелого приступа не может служить критерием его выделения из группы астматических атак, так как в ряде случаев тяжелый приступ БА может развиваться настолько быстро, что летальный исход может наступить через нескольких часов или даже минут от начала приступа [7]. Все большее распространение, особенно в странах Европы, получает термин “тяжелое обострение астмы” (ТОА) или “острая тяжелая астма” (acute severe asthma), введенный в обиход английскими авторами в начале 80-х годов [8]. Этот термин, возможно, более правомочен, так как он подчеркивает главное отличие данного состояния – его тяжесть. Больных с угрозой остановки дыхания объединяют в группу жизнеугрожающей астмы (life threatening asthma). С другой стороны, во многих странах, в том числе США, Канаде и нашей стране, чаще всего употребляется термин астматический статус, однако в его определение вкладывается тот же смысл, что и в acute severe asthma, т.е. не длительность развития приступа, а его необычная тяжесть и резистентность к обычной бронходилатирующей терапии [9, 10]. Некоторые авторы под АС понимают эпизод острой дыхательной недостаточности вследствие обострения БА [11].

Основные средства для терапии ТОА

Основными компонентами лечения больных ТОА обычно являются бронхорасширяющие препараты, глюкокортикостероиды и кислородотерапия. В ряде случаев может потребоваться назначение дополнительных бронхорасширяющих препаратов, а в особо тяжелых ситуациях – респираторной поддержки (рис.1).

Бронхорасширяющие препараты являются краеугольным камнем терапии ТОА, так как эти препараты позволяют быстро уменьшить бронхоспазм и выиграть время до того момента, когда начнут действовать противовоспалительные препараты. В настоящее время существуют три основных класса бронхорасширяющих препаратов: b₂-агонисты, антихолинергические препараты и теофиллины, при лечении БА ведущую роль играют b₂-агонисты (табл. 1).

Механизмы действия b₂-агонистов

Препаратами первой линии при лечении всех форм бронхиальной астмы являются b₂-агонисты. Стимуляция b₂-рецепторов ведет к активации аденилатциклазы, приводящей, в свою очередь, к повышению внутриклеточного содержания циклического АМФ, активации протеинкиназ А и G, фосфорилированию некоторых внутриклеточных белков и, в конечном итоге, к расслаблению гладкой мускулатуры бронхов и повышению бронхиальной проходимости. Также доказанными механизмами бронхорасширяющего действия b₂-агонистов является активация Са2+-зависимых мембранных К⁺-каналов и регуляция нейропередачи в дыхательных путях [12]. Кроме того, что симпатомиметики влияют на гладкую мускулатуру бронхов, большое значение у больных БА имеет их мембраностабилизирующий эффект. Так, в экспериментальных работах показано, что эти препараты препятствуют высвобождению вновь образующихся медиаторов (простагландина D₂, лейкотриена C₄) из гранул базофилов и тучных клеток [13].

Другими важными эффектами b₂-агонистов являются стимуляция мукоцилиарного транспорта за счет увеличения частоты биения ресничек эпителия [14]; улучшение систолической функции миокарда и снижение сосудистого сопротивления в большом и малом кругах кровообращения [15]; повышение глобальной силы и выносливости дыхательной мускулатуры, уменьшение проявления утомления диафрагмы [16].

Предпочтение отдают селективным b₂-агонистам, связывающимся преимущественно с b₂-рецепторами, так как эти препараты обладают минимальными побочными эффектами со стороны сердечно-сосудистой системы, связанными преимущественно со стимуляцией b₁-рецепторов. Однако селективность препаратов к b₂-рецепторам существенно снижается при назначении больших доз, оральном и парентеральном путях введения и на фоне гипоксии [17]. Эталонными препаратами для лечения БА считаются сальбутамол и тербуталин, используются и другие симпатомиметики – метапротеренол, фенотерол.

Место b₂-агонистов в терапии ТОА

Необходимо подчеркнуть, что b₂-агонисты показаны практически всем больным с тяжелым обострением БА, независимо от использования их до госпитализации и применявшихся доз.

Отсутствие эффекта от рутинной бронхорасширяющей терапии в домашних условиях чаще всего можно объяснить либо недостаточными дозами препаратов для разрешения тяжелого приступа БА, или, чаще всего, неправильной ингаляционной техникой. Объяснение прогрессирования заболевания с позиции передозировки b₂-агонистов (синдром “рикошета”, синдром “запертого легкого”) в настоящее время считается неправомочным.

Широко обсуждавшийся ранее b₂-блокирующий эффект метаболитов симпатомиметиков (синдром “рикошета”) не был подтвержден на практике и не имеет какого-либо клинического значения [18]. Снижение ответа на b₂-агонисты пытались объяснить с точки зрения развития тахифилаксии, субсенситизации и дизрегуляции b₂-рецепторов. Тахифилаксия (снижение числа рецепторов в ответ на их частую стимуляцию препаратом) встречается только при использовании некоторых b₂-агонистов короткого действия (адреналин) и практически не имеет значения для современных препаратов [19].

Субсенситизация b₂-рецепторов (снижение ответа на препарат) может развиться в результате повреждения рецепторов вследствие вирусной инфекции или ирритации. В данном случае рефрактерность дыхательных путей к b₂-агонистам будет продолжаться до тех пор, пока не будет назначена адекватная терапия стероидами или не произойдет самопроизвольное восстановление функции рецепторов [18]. Парадоксальные реакции на b₂-агонисты, т.е. бронхоспастический эффект, наблюдаются очень редко. В крупном исследовании, охватывавшем 10 тыс. взрослых больных БА, бронхоспастические реакции были отмечены в 1% всех случаев [20]. Среди возможных причин таких реакций в настоящее время обсуждаются эффекты холодного аэрозоля, высокой скорости ингалируемых частиц, действие адъювантов и растворителей [21].

Известный вазодилатирующий эффект b₂-агонистов не является причиной отека слизистой бронхов и “запирания” бронхов, а, напротив, лежит в основе их противоотечного действия. Доказан противоэкссудативный эффект таких b₂-агонистов, как сальбутамол [22] и тербуталин [23]. b₂-Агонисты вызывают вазодилатацию сосудов посткапиллярного русла, снижая соотношение пре- и посткапиллярного сопротивлений и, таким образом, уменьшая экссудацию плазмы из сосудов в просвет дыхательных путей. По данным J. Roca и соавт., сальбутамол ингибирует вазоконстрикцию микроциркуляторного русла бронхов, вызванную фактором активации тромбоцитов (ФАТ), за счет релаксации эндотелиальных клеток и уменьшения пор между ними [24] (рис. 2).

Способы доставки b₂-агонистов при терапии ТОА

Успех терапии зависит не только от правильного выбора препарата, его дозы, но и от адекватной доставки препарата в дыхательные пути. b₂-Агонисты можно вводить ингаляционно и парентерально, однако основное значение, безусловно, имеет ингаляционный путь введения (табл. 2).

Ингаляционная терапия: небулайзер

Наиболее оптимальной техникой доставки ингаляционных препаратов является использование небулайзеров. Слово “небулайзер” происходит от лат. “nebula” – туман, облачко и может быть определено как “инструмент, превращающий жидкое вещество в аэрозоль для медицинских целей” [25]. Наибольшее распространение получили струйные (компрессорные) небулайзеры, т.е. аппараты, использующие в качестве энергии, превращающей жидкость в аэрозоль, струю газа (воздух или кислород). Достоинствами ингаляционной терапии при помощи небулайзеров является возможность доставки в дыхательные пути большой дозы препарата, отсутствие необходимости в форсированных маневрах и четкой координации вдоха с высвобождением препарата. Использование небулайзера необходимо в ситуациях, когда лекарственное вещество не может быть доставлено в дыхательные пути при помощи других портативных ингаляторов, таких как дозированные ингаляторы (ДИ), в том числе со спейсерами, порошковые ингаляторы или тяжесть состояния пациента и его низкая кооперация не позволяют правильно использовать портативные ингаляторы. Исследования по оценке правильности использования ДИ у стабильных больных с обструктивными заболеваниями легких показали, что лишь 25 % всех больных способны правильно пользоваться ДИ [26]. Учитывая тяжесть состояния больных при ТОА, выраженное диспноэ, изменение дыхательного паттерна, становится ясным, почему ингаляционная терапия с помощью привычных ДИ является практически неэффективной у таких больных.

Больные ингалируют бронхолитики при помощи маски или загубника, в качестве рабочего газа используется воздух, или, что более предпочтительно при БА, кислород, средний поток 6–8 л в 1 мин. При использовании маски больной должен дышать через рот, так как нос является хорошим фильтром и может стать препятствием для доставки препаратов в дыхательные пути. Следует тщательно выбирать модель и тип небулайзера. Так, в одном из исследований при сравнении 17 типов разных струйных небулайзеров различия в выходе аэрозоля достигали 2 раз, а в скорости доставки частиц респирабельной фракции препаратов – 8 раз [27].

При терапии больных ТОА трудно рекомендовать какие-либо фиксированные дозы b₂-агонистов, часто дозирование осуществляют эмпирически, в зависимости от эффективности лечения и развития побочных действий. При использовании небулайзера обычно применяются разовые дозы сальбутамола от 2,5 до 10 мг. Как правило, назначают 5 мг сальбутамола в качестве первой дозы, последующие дозы составляют по 2,5 мг. Однако необходимо помнить, что в ряде случаев при тяжелом обострении БА даже доза 5 мг может быть недостаточной и возможно назначение 10 мг [28]. Ответ на небулизированный сальбутамол наблюдается обычно в течение 10–15 мин, если же симптомы не уменьшаются, то назначают повторные ингаляции.

Наиболее часто рекомендуют следующую схему назначения сальбутамола при помощи небулайзера у больных с ТОА: в 1-й час терапии проводится три ингаляции по 2,5 мг каждые 20 мин, затем ингаляции проводят каждый час до значимого улучшения состояния, после чего возможно назначение препарата каждые 4–6 ч [11]. Разовые дозы тербуталина при использовании небулайзеров обычно в 2 раза выше, чем для сальбутамола, и составляют 5–10 мг. Использование высоких доз b₂-агонистов при ТОА объясняется особенностью кривой “доза–ответ”: чем более выражена бронхиальная обструкция, тем большая доза бронхолитика требуется для достижения максимального ответа бронхов, так как отек и воспаление слизистой дыхательных путей препятствуют доставке препарата к рецепторам. Повышение кратности введения b₂-агонистов связано с повышением общего обмена, высоким потреблением кислорода и уменьшением периода полужизни препаратов. Значительная разница в дозах b₂-агонистов, использующихся при применении небулайзеров и портативных ингаляторов объясняется высокой потерей препаратов при небулизации: около 65% теряется во время выдоха и до 20% задерживается в “остаточном объеме” небулайзера, таким образом, 2,5 мг сальбутамола для небулизации соответствует 0,4–0,8 мг сальбутамола ДИ [29].

В настоящее время обсуждаются режимы назначения ингаляционных симпатомиметиков в 1-е сутки терапии ТОА. В недавно проведенном рандомизированном контролируемом исследовании сравнивали два режима назначения небулизированного сальбутамола “по потребности” и регулярное (каждые 4 ч) [30]. Было показано преимущество назначения препарата “по потребности”: снижались общая доза сальбутамола (29,4 мг против 62,8 мг), длительность стационарного лечения (3,7 против 4,7 дней) и частота побочных реакций.

Применение ингаляций сальбутамола при помощи небулайзеров можно использовать не только в условиях стационара или отделения интенсивной терапии, но и на самых ранних этапах оказания неотложной помощи больным ТОА: в домашних условиях, в машине скорой помощи. Исследование, проведенное в Шотландии, показало, что начальная терапия сальбутамолом в дозе 5 мг при помощи небулайзера, проводимая в машине скорой помощи у 131 больного с тяжелым обострением БА, оказалась успешной в 79% случаев, не было отмечено эффекта в 18% и ухудшение наблюдалось лишь в 3%. Среднее повышение пиковой скорости выдоха (ПСВ) составило 56% [31].

Относительно новым методом ингаляционной терапии при АС является постоянная небулизация [32, 33]. В основе метода лежит длительная, в течение нескольких часов, ингаляция раствора b₂-агонистов через маску небулайзера, в камеру которого с постоянной скоростью подается препарат, в качестве “рабочего газа” используется кислород. Постоянная небулизация имеет преимущество перед традиционным интермиттирующим режимом использования небулайзера: более простое исполнение ингаляции пациентом, требуется меньший контроль со стороны медицинского персонала, отмечено меньшее число побочных эффектов [32].

Ингаляционная терапия: дозированный ингалятор со спейсером

Несмотря на то что в некоторых нормативных документах по терапии ТОА (Фармакопея США) использование b₂-агонистов при помощи небулайзера считается обязательным [10], активно обсуждается вопрос о возможности назначения бронхолитиков при помощи комбинации спейсер-ДИ. Преимущество имеют спейсеры большого объема, около 750 мл, оснащенные однонаправленным клапаном вдоха (Volumatic, Nebuhaler). Достоинствами спейсеров как средства доставки лекарственных препаратов являются достаточно простая ингаляционная техника, не требующая четкой координации вдоха и высвобождения вещества, а также осаждение крупных, нереспирабельных частиц на стенках спейсера, а не в ротовой полости, как при использовании ДИ. Множественные высвобождения ДИ и длительные паузы снижают доставку препарата в дыхательные пути, поэтому правильной ингаляционной техникой при использовании спейсера является использование одиночных высвобождений препарата на фоне глубокого дыхания через мундштук или маску спейсера [34]. Необходимо помнить о том, что электростатический заряд, создающийся на стенках пластиковых спейсеров, может до 1,5 раз снижать доставку препарата в дыхательные пути, в связи с чем рекомендуется перед использованием обрабатывать спейсеры ионными детергентами.

Несколько исследований продемонстрировали, что при тяжелом обострении БА эффективность b₂-агонистов при помощи комбинации спейсер-ДИ не ниже, чем при использовании небулайзера [35, 36]. Преимуществами такого подхода являются снижение общей дозы b₂-агонистов примерно в 6 раз и значительный экономический эффект.

Однократная доза сальбутамола при использовании ДИ со спейсером обычно составляет 400 мкг, кратность введения может значительно варьировать. C.Rodrigo и J.Rodrigo рекомендуют назначение 400 мг через каждые 10 мин до достижения общей дозы 7200 мкг в течение первых 3 ч [36]. В работе А. Raimondi и соавт. была использована другая схема: 400 мкг сальбутамола каждые 30 мин первые 3 ч, а затем ежечасно последующие 3 ч (3600 мкг) [35]. Несмотря на показанные достоинства ингаляционной терапии при помощи ДИ со спейсером, использование небулайзеров является более простым методом, не требует обучения пациента дыхательному маневру и контролю врача за техникой ингаляции.

Ингаляционная терапия: порошковый ингалятор

В ряде работ показана возможность использования при тяжелом обострении БА в качестве средства доставки бронхолитиков порошковых ингаляторов (ингаляторов сухой пудры). Достоинством порошковых ингаляторов является возможность достижения высокой интрабронхиальной депозиции препаратов (до 17–32%), однако для осуществления правильной ингаляции требуется создание инспираторного потока не менее 30 л/мин [34].

В исследовании F. Tonnisen и соавт. сравнивали эффективность тербуталина, назначаемого в виде двух форм: ДИ со спейсером и в виде порошкового ингалятора. Препарат был назначен двум группам больных с тяжелой обструкцией дыхательных путей в одинаковой дозе: 2,5 мг дважды с интервалом 15 мин. Более выраженное улучшение функции внешнего дыхания (ФВД) было отмечено в группе больных, получавших порошковый ингалятор: через 10 мин после последней ингаляции ОФВ₁ повысился на 400 мл по сравнению с 210 мл во второй группе. Кроме того, повышение ОФВ₁ более 10% наблюдалось у 32 из 33 пациентов в первой группе, по сравнению с 13 из 29 больных, получавших ингаляции тербуталина при помощи ДИ со спейсером [37].

Внутривенное введение

В настоящее время считается доказанным, что ингаляционные b₂-агонисты более эффективны при ТОА, чем внутривенные формы этих препаратов. Преимущество ингаляционного пути введения b₂-агонистов перед внутривенным было показано как минимум в двух крупных рандомизированных многоцентровых исследованиях. В двойном слепом исследовании, проведенном Шведским Обществом грудной медицины, эффекты ингаляционного и внутривенного сальбутамола сравнивали у 176 пациентов с тяжелым обострением БА. Терапия при помощи небулайзера (доза сальбутамола 0,15 мг/кг дважды в течение 60 мин или около 20 мг/ч) привела к достоверно большему приросту ПСВ, по сравнению с инфузионной терапией сальбутамолом (0,5 мкг/кг в течение 1 ч). Число побочных эффектов (снижение диастолического давления, тахикардия, тремор) оказалось выше у больных, получавших ингаляционную терапию, что можно объяснить более высокой концентрацией препарата в сыворотке крови [38].

В исследовании, проведенном S. Salmeron и соавт., эффекты двух способов введения сальбутамола сравнивали у 47 больных с ТОА, сопровождавшимся гиперкапнией. Ингаляционная терапия при помощи небулайзера (5 мг сальбутамола дважды в течение 1 ч) оказалась более эффективной, чем внутривенная терапия (0,5 мг сальбутамола в течение 1 ч). У больных, получавших ингаляционную терапию, наблюдались более значимые прирост ПСВ, снижение РаСО₂, улучшение клинической картины. Сывороточные уровни препаратов не различались в обеих группах, однако частота побочных эффектов (тахикардия, гипокалиемия) в группе внутривенной терапии была несколько выше [39]. Таким образом, несмотря на выраженную обструкцию дыхательных путей, в большинстве случаев ТОА ингаляционная терапия b₂-агонистами при помощи небулайзера способна обеспечить доставку аэрозоля, достаточную для бронходилатации, причем риск побочных реакций меньше, чем при внутривенном введении.

Однако у некоторых больных, не отвечающих на ингаляционные бронхолитики, внутривенные введения могут оказать значительный положительный эффект. Предпосылкой для этого факта является возможность доставки b₂-агонистов системным кровотоком к более дистальным дыхательным путям, в которые ингаляционный препарат не может попасть из-за выраженной бронхообструкции и закупорки бронхов вязким густым секретом. В исследовании В. Cheong и соавт. внутривенная терапия сальбутамолом со скоростью 12 мкг/ мин в течение 4 ч оказалась более эффективной, чем повторные ингаляции сальбутамола по 5 мг трижды через 30 мин при помощи небулайзера: наблюдался средний прирост показателя ПСВ соответственно на 25 и 14 %, однако выраженность тахикардии была выше в группе внутривенной терапии [41].

Таким образом, применение инфузионных симпатомиметиков показано небольшой группе пациентов с ТОА, не отвечающих на ингаляционные препараты. Рекомендуемыми дозами b₂-агонистов (сальбутамола и тербуталина) для внутривенного введения являются медленная инфузия 0,5 мг (или 4–8 мкг/кг) препарата в течение 1 ч [39]. Показана также безопасность и хорошая переносимость длительной инфузии тербуталина в дозе 0,1–0,4 мг/кг/мин в течение 5–12 ч [41].

Подкожное введение

Подкожное введение b₂-агонистов показано в следующих ситуациях: развитие ТОА является составной частью системной аллергической (анафилактической) реакции; нарушено сознание больного или существует угроза остановки дыхания; отсутствует эффект от ингаляционной терапии [11, 29]. В качестве препарата для подкожного введения используется эпинефрин (адреналин) в дозе 0,3 мг, повторные инъекции проводят в зависимости от выраженности бронхолитического ответа или развития побочных реакций с интервалами 20 мин в 1-й час и в последующем через 4–6 ч. В одном из исследований на фоне подкожного введения адреналина выраженный эффект (повышение ПСВ > 120 л/мин и ОФВ > 20%) наблюдался у 60 % пациентов, рефрактерных к ранее проводимой 2-часовой ингаляционной терапии метапротеренолом [42].

Учитывая, что адреналин является неселективным препаратом и обладает сродством к a-, b₁- и b₂-рецепторам, риск развития сердечно-сосудистых осложнений (синусовая тахикардия, экстрасистолия, предсердные аритмии) при его использовании значительно повышен, поэтому его обычно рекомендуют больным не старше 40 лет и без сердечных заболеваний в анамнезе. Тербуталин также может использоваться для подкожного введения, однократная доза составляет 0,25 мг, частота введения такая же, как для адреналина. Предпочтение подкожному использованию тербуталина отдается в случаях терапии ТОА у беременных, так как в отличие от адреналина он не оказывает влияния на развитие плода и не снижает маточный кровоток [11]. Необходимо также помнить, что снижение сердечного выброса и повышение периферического сосудистого сопротивления, которые имеют место при ТОА, могут значительно нарушать абсорбцию подкожно вводимых препаратов.

Побочные явления

Наиболее частыми осложнениями при терапии b₂-агонистами является триада симптомов: тахикардия, гипоксемия и гипокалиемия. При ТОА адекватная терапия симпатомиметиками может, наоборот, привести к снижению частоты сердечного ритма, даже на фоне их внутривенного введения [38].

Кроме тахикардии b₂-агонисты могут вызвать и другие сердечно-сосудистые эффекты: предсердные и желудочковые экстрасистолы, снижение диастолического и повышение систолического АД. На фоне приема b₂-агонистов на ЭКГ наблюдаются изменения интервала QT, уплощение зубца Т [43]. Удлинение QT является независимым фактором риска внезапной смерти из-за злокачественных желудочковых аритмий. Известен случай развития инфаркта миокарда на фоне приема больших доз неселективного b₂-агониста изопротеренола [18]. К счастью, подобные эффекты наблюдаются крайне редко. В исследовании М. Newhouse и соавт. при назначении высоких доз сальбутамола (до 1600 мкг) и фенотерола (до 3200 мкг) при помощи спейсера 257 больным с тяжелым обострением БА преходящие наджелудочковые экстрасистолы наблюдались у 13% пациентов, умеренное расширение интервала QT (15–25%) было отмечено менее чем у 5% пациентов и ни у одного больного не было выявлено выраженного расширения QT (> 25%) [44]. Следует также учитывать, что гипоксемия значительно увеличивает риск сердечно-сосудистых осложнений при введении b₂-агонистов, поэтому их назначение должно сопровождаться адекватной кислородотерапией, которая, по-видимому, обладает протективным действием при использовании высоких доз симпатомиметиков во время АС [18].

Гипокалиемия, развивающаяся при терапии b₂-агонистами, также вносит значительный вклад в развитие аритмогенного эффекта этих препаратов. Снижение сывороточного калия развивается не в результате повышения экскреции калия, а из-за перемещения калия из экстрацеллюлярного пространства в клеточные отделы, в основном, скелетные мышцы вследстие прямой стимуляции натриево-калиевых насосов, связанных с мембраной миоцитов [43]. Кроме оказания негативного влияния на сердечно-сосудистую систему гипокалиемия может играть важную роль в развитии слабости дыхательной мускулатуры. Обычно среднее снижение калия в сыворотке не превышает 0,25 и 0,4 ммоль/л соответственно при ингаляционном и внутривенном введении b₂-агонистов [36, 39]. Фенотерол вызывает несколько большее снижение сывороточного калия по сравнению с сальбутамолом [18].

К неблагоприятным эффектам b₂-агонистов также относится и нарастание гипоксемии, основным механизмом развития которой считается b₂-индуцированная легочная вазодилатация, в том числе и в регионах с низким соотношением вентиляция/перфузия, что приводит к дальнейшему ухудшению соотношения V/Q и нарастанию гипоксемии [45]. Стимуляция b₂-агонистами скелетных мышц и увеличение потребления кислорода мышцами является еще одним механизмом усугубления гипоксемии. Однако в отличие от больных с хронической обструктивной болезнью легких выраженность нарастания гипоксемии на фоне приема симпатомиметиков при АС небольшая (1,5–5 мм рт.ст.) и не должна являться препятствием для проведения терапии b₂-агонистами при отсутствии источника кислорода.

Не вполне ясно, связано ли развитие метаболического ацидоза при ТОА с назначением b₂-агонистов. В исследовании Д. Appel и соавт. было отмечено повышение молочной кислоты в сыворотке крови (2,9–9,4 мэкв/л) у 12 пациентов с ТОА, получавших подкожные введения адреналина. В то время как состояние больных улучшалось, снижался уровень молочной кислоты и соответственно уменьшалась выраженность метаболического ацидоза, в то же время терапия адреналином продолжалась [42]. Следовательно, повышение молочной кислоты в крови больше связано с тяжестью БА, чем с терапией, возможными причинами ее накопления могут быть: избыточная мышечная работа, недоутилизация лактата, стимуляция гликолиза в клетках крови.

Заключение

b₂-Агонисты являются препаратами первой линии терапии БА. Назначение b₂-агонистов показано практически всем больным с тяжелым обострением БА, независимо от того, использовал ли больной бронхолитики до госпитализации и в каких дозах. Основное значение имеет ингаляционный путь доставки b₂-агонистов (при помощи небулайзеров, спейсеров), которые более эффективны, чем парентеральные формы этих препаратов. В некоторых ситуациях, при рефрактерной астме, возможно также внутривенное и подкожное назначение симпатомимети ков. Факторами, ограничивающими использование b₂-агонистов, являются их побочные эффекты (гипоксемия, гипокалиемия, аритмии, метаболический ацидоз).