На современном этапе медицинской науки тяжелые формы БА являются актуальной проблемой. Наравне с повсеместным ростом числа больных, страдающих этой патологией органов дыхания, отмечается устойчивая тенденция к увеличению числа больных, которые нуждаются в оказании неотложной помощи; они часто госпитализируются в больницы в связи с тяжелым течением болезни. Обострение часто угрожает жизни больного человека. В США отмечен рост смертельных исходов почти в 2 раза; в последние три десятилетия были описаны эпидемии смертей в Велкобритании и Новой Зеландии.

Данная статья преследует цель дать определение тяжелой БА, описать патоморфологические и патофизиологические характеристики, определить основные лечебные программы при этой форме болезни.

Терминология

Термин “тяжелая бронхиальная астма” включает целый ряд клинических синдромов, которых объединяет угрожающее жизни обострение болезни. В русско-язычной медицинской литературе чаще всего используются два термина: астматическое состояние и анафилактический шок, в то время как в англоязычной литературе используются следующие термины: acute severe asthma, status asthmatecs, brittle asthma, fatal asthma, chronic difficult asthma, sudden onset attacks, slow onset attacks. Естественно, возникает вопрос: это синонимы или же термины отражают различные формы тяжелого течения БА? Русские аналоги приведенных англо-язычных терминов, могли бы быть следующими: острая тяжелая астма, астматическое состояние, нестабильная астма, фатальная астма, тяжелая хроническая астма, внезапно возникшая тяжелая астматическая атака, медленно развивающаяся астматическая атака.

Термин “острая тяжелая астма” подразумевает острое начало болезни, которое протекает так тяжело, что угрожает жизни больного. Астматическое состояние характеризуется клинической картиной нарастающего обострения и резким снижением эффективности бронхорасширяющих препаратов. В клинической картине обострения БА появляется такой синдром, как “немое легкое”; в особо тяжелых случаях развивается гипоксическая кома.

Нестабильная БА – относительно новый термин для российской медицины. Этим термином описываются больные БА с якобы хорошо подобранным лечением, но с внезапно возникающими тяжелыми обострениями. Ярким примером может служить аспириновая форма болезни, когда внезапное тяжелое обострение провоцируется приемом нестероидных противовоспалительных препаратов.

Термин “хроническая тяжело протекающая БА” применяют в тех случаях, когда болезнь плохо контролируется ингаляционными глюкокортикостероидами; возникает необходимость назначать системные стероидные препараты. Термин “фатальная астма” используют для описания внезапной смерти у больного, страдающего БА. Необходимо сказать, что данная тема недостаточно разработана в отечественной медицинской школе. Термины “внезапно или замедленно возникшая астматическая атака” отражают темпы развития обострения заболевания. Так, примером может служить замедленное обострение болезни, возникающее при респираторной вирусной инфекции.

Таким образом, тяжелая форма БА не является однородным понятием; под этим термином объединен целый ряд синдромов, отражающих степень тяжести болезни. Однако следует подчеркнуть общее снижение эффективности бронхорасширяющих препаратов, вплоть до парадоксального действия, и угрожающее жизни больного человека обострение.

Патоморфологические особенности

Определение заболевания основано на воспалительной концепции. В последние годы дискутируется вопрос о морфологических особенностях тяжелого течения болезни; в это плане достигнут определенный прогресс. Основными морфологическими изменениями при БА являются повреждение эпителиальных клеток и их гибель; десквамированный эпителий скапливается в просвете дыхательных путей вместе с вязким бронхиальным секретом, эозинофилами и лимфоцитами. Таким образом, в просвете дыхательных путей образуется слизистая пробка, порой полностью обтурируя просвет дыхательных путей (синдром “немого легкого”). Для тяжелых форм БА характерна массовая гибель эпителиальных клеток и большое количество слизистых пробок.

Другой морфологической особенностью болезни являются изменения, наступающие в базальной мембране. Базальная мембрана утолщена, в ее ретикулярной части формируются рубцовые изменения. Описываемые морфологические изменения базальной мембраны являются патогномоничной чертой БА, что ее отличает от хронического бронхита и других хронических заболеваний дыхательных путей. Тяжелые формы заболевания сопровождаются более выраженными изменениями в базальной мембране. Считается, что если морфометрические изменения выявляют значительное утолщение базальной мембраны, то это характерно для тяжелых форм БА.

Большие изменения происходят со стороны бокаловидных и серозных желез, которые находятся в состоянии гипертрофии и гиперплазии. Считается, что описываемые изменения тем выраженнее, чем тяжелее протекает болезнь. В lamina propria происходит активный ангиогенез. Однако более всего коррелирует с тяжестью течения заболевания гипертрофия гладких мыщц бронхов. При тяжелых формах БА мышечная масса возрастает более чем на 200%.

В последние годы активно обсуждается процесс морфологической перестройки (remodeling). Для ремоудилинга характерна выраженная десквамация эпителиальных клеток; оголение базальной мембраны, которая утолщена, и в ретикулярной ее части отмечается фиброзный процес; гипертрофия гладких мышц и ангиогенез. Тяжелые формы БА связывают с процессом ремоудилинга, при котором происходят не только морфологические изменения, но также видоизменяется функция многих клеток (эозинофилов, тучных клеток, миофибробластов).

Новые знания этих морфологических и биологических изменений, наступающих при прогрессирующих формах БА, оказывают влияние на программы лечения. Так, существенно меняются лечебные подходы к использованию бронхорасширяющих средств, глюкокортикостероидов; ведется активный научный поиск новых препаратов для лечения тяжелых форм БА. Особое внимание уделяется регулированию процесса гипертрофии гладких мышц. Трофическими факторами гладких мышц являются гистамин, тромбин, тромбоксан А₂, эндотелин, эпидермальный фактор роста, триптаза, интерлейкин-1. Необходимо подчеркнуть, что глюкокортикостероиды не оказывают влияния на этот процесс; с ними связывают миопатию респираторных мышц (диафрагма, межреберные мышцы и мышцы верхнего плечевого пояса). Некоторая перспектива открылась с внедрением ингибиторов лейкотриеновых рецепторов, способных приостановить нарастающую гипертрофию гладких мышц бронхов.

Снижение эффективности глюкокортикостероидов при тяжелых формах БА связывают с изменениями спектра клеток воспаления, аккумулирующихся в слизистой дыхательных путей. Эозинофильная инфильтрация уступает место преимущественной миграции нейтрофилов, что, возможно, оказывает влияние на биологические эффекты стероидов.

Причинные факторы

Большой интерес представляет изучение причинных факторов, способных приводить к тяжелому течению обострения БА. Наиболее часто приводят к обострению БА инфекционные вирусные заболевания дыхательных путей. Человек, склонный к аллергическим реакциям, на вирусное респираторное заболевание отвечает повышенной продукцией интерлейкинов 4 и 5, что происходит вследствие высокой поляризации Th₂-клеток. Иммунологический ответ на вирусное заболевание человека с нормальными физиологическими реакциями проявится повышеннй продукцией g-интерферона. Этот процесс происходит при активации Th₁-клеток. Таким образом, биологические закономерности лежат в основе возникновения у больных БА обострения при вирусных респираторных заболеваниях. Обострение болезни просходит на 3–5-й день от острого инфекционного начала. В эти сроки происходит увеличение числа эозинофилов в периферической крови и возрастает их миграция в слизистую дыхательных путей. Наиболее часто приводят к обострению БА коронавирусы, риновирусы, респираторно-синцитиальный вирус и вирус парагриппа. Вирусы приводят к повреждению эпителиальных клеток, нарушается мукоцилиарный клиренс, снижаются механизмы защиты слизистых дыхательных путей, что способствует адгезии и инвазии микроорганизмов. Воспаление, вызванное вирусным проникновением, сопровождается увеличением активности медиаторов воспаления (цитокины, оксид азота, кинины, метаболиты арахидоновой кислоты, активные формы кислорода). В процессе воспалительной реакции, индуцированной вирусным повреждением, изменяетя чувствительность холинергических рецепторов, наступает дисрегуляция b-рецепторов, таким образом нарушается регуляция нехолинергической – неадренергической системы. Больные БА становятся чрезвычайно чувствительными к воздействию факторов, обладающих констрикторными свойствами. Если учесть, что каждый человек в течение одного календарного года несколько раз переносит острое респираторное заболевание, то становится понятным роль и значение этих заболеваний в возникновении обострения БА. Некоторая часть больных переносит тяжелое обострение основного заболевания.

Определенная группа лекарственных препаратов может привести к тяжелым обострениям БА; в первую очередь это касается ацетилсалициловой кислоты и анальгетиков. Больные БА, имеющие такие проявления, как – отек слизистой носа, полипозные разрастания, периорбитальный отек, уртикарные высыпания, всегда должны вызывать настороженность при назначении нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Среди больных так называемой аспириновой астмой самый высокий процент смертельных исходов, что связывают с неосторожным назначением врачами разных специальностей НПВП. При этой форме заболевания больным часто рекомендуют прием системных стероидных препаратов. В последние годы стали назначать ингибиторы лейкотриеновых рецепторов, что значительно улучшило прогноз при непереносимости аспирина.

В кардиологической практике широкое применение нашли b-блокаторы и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ). Блокаторы b-рецепторов относятся к числу бронхоконстрикторов, поэтому они противопоказаны больным БА. В клинической практике встречаются больные ишемической болезнью сердца, которые длительное время успешно лечатся этой группой препаратов, однако часто после перенесенного вирусного заболевания их прием начинает провоцировать бронхоспазм. Другая распространенная группа препаратов, назначаемая у больных кардиологического профиля – иАПФ. Они в достаточно высоком проценте случаев (более чем в 30%) приводят к кашлю и более чем в 4% вызывают обострение БА. Необходимо отметить, что ингибиторы рецепторов ангиотензина не провоцируют возникновение кашля и обострения БА.

На возникновение тяжелого течения заболевания большую роль оказывают факторы внешней среды. Среди поллютантов с выраженным бронхоконстриктивным действием числятся диоксиды серы и азота, озон, черный дым. Повреждающее действие аллергенов потенцируется при одновременном воздействии на дыхательные пути поллютантов. В последние годы накопились данные о агрессивном воздействии табачного дыма на дыхательные пути человека. Многокомпонентный табачный дым оказывает выраженное нарушение мукоцилиарного клиренса, некоторые его компоненты выступают в качестве аллергенов, вызывая сенсибилизацию.

Тяжелая форма БА характеризуется высокой степенью гиперреактивности дыхательных путей, высоким уровнем сопротивления дыхательный путей воздушному потоку и резким снижением клинической эффективности бронхорасширяющих препаратов. Взаимосвязь всех трех составляющих тяжелого течения БА происходит из-за воспалительного процесса в дыхательных путях. Установлено, что высокое сопротивление дыхательных путей находится в прямой корреляционной зависимости от степени аккумуляции воспалительных клеток в стенке бронхов.

Нестабильная БА

Феномен гиперреактивности лежит в основе выделения нестабильной БА. Выделяют две формы нестабильной БА. Первая характеризуется высокой степенью вариабельности пиковой скорости выдоха (ПСВ), хотя лечение подобрано на основании формуляра. В клинической картине таких больных превалируют симптомы внезапного обострения БА. Обострению заболевания предшествует большой перепад в показателях утренней и вечерней ПСВ, превышающий 20%. Эти изменения всегда должны настораживать врача, у таких больных проводимая терапия должна быть подвергнута тщательной ревизии ингаляционных глюкокортикостероидов и пролонгированные b₂-агонисты, однако их состояние нестабильное. Возможно, что нестабильность связана с ингаляторами, которые содержат фреон, поэтому, назначив эти же препараты в виде сухой пудры, можно значительно улучшить состояние больных. Вторая клиническая форма нестабильной БА характеризуется внезапным развитием тяжелого обострения, хотя исходно больной человек получал индивидуально подобранное лечение с хорошим эффектом. Примером такого клинического варианта служат больные с непереносимостью аспирина и других НПВП, у которых при хорошем исходном состоянии может разыграться тяжелейшее обострение после приема провоцирующего лекарства.

Внезапная смерть больных БА

Малоизученной проблемой остается внезапная смерть больных БА. В Великобритании в середине 60-х годов наблюдалась эпидемия смертей у больных БА, которую связали с бесконтрольным использованием в высоких дозах неселективных симпатомиметиков. В тот период были описаны внезапные смерти больных БА, которые случались на фоне спокойного дыхания больных. Экспериментальные данные показали, что симпатомиметики могут оказывать кардиотоксическое действие, особенно при гипоксических состояниях; с этим неблагоприятным действием симпатомиметиков связывают возможность развития фибрилляции желудочков и внезапной смерти больного при удовлетворительном исходном состоянии дыхательной функции.

Астматическое состояние

Особое место в тяжелой БА занимает астматическое состояние (status asthmaticus). Возникновению астматического состояния у больных БА предшествует обострение заболевания; проходит несколько дней и даже недель до развития такого тяжелого обострения, каким является астматическое состояние. Наиболее характерной чертой этого периода обострения является резкое снижение эффективности симпатомиметиков; более того, они начинают действовать парадоксально. Очень важным аспектом в ведении этой категории больных является ранняя диагностика и адекватное лечение, которое предотвратило бы развитие комы.

Оценка состояния больных включает клиническую картину обострения, сферу сознания, степень общего утомления, характер цианоза, утомление дыхательной мускулатуры, данные перкуссии и аускультации. Клиническая картина астматического состояния свидетельствует о крайней степени тяжести больного БА. Больной человек занимает вынужденное положение – сидит в постели, руками фиксирует верхний плечевой пояс, на расстоянии слышны свистящие хрипы, речь крайне затруднена, так как каждое слово сопровождается гнетущим ухудшением состояния больного. Обращает на себя внимание непродуктивный кашель, он возникает редко, мокрота из-за выраженной вязкости не отходит, с появлением кашля состояние больного становится еще хуже; описываемой клинической картине обострения заболевания предшествует интенсивное использование дозированных ингаляционных симпатомиметиков. Необходимо помнить, что с помощью этих препаратов вывести больного из астматического состояния не удастся.

Большое прогностическое значение в оценке состояния больного имеет сфера сознания. При нарастающих проявлениях гипоксии больные могут быть возбуждены, возбуждение заканчивается судорогами и комой. Возбуждению и коме предшествует прогрессивно нарастающее утомление больного, вся работа дыхания направлена на то, чтобы преодолеть сопротивление выдоху: короткий вдох и без паузы продолжительный болезненный и трудный выдох. В акте дыхания участвует вспомогательная мускулатура плечевого пояса, межреберных мышц и напряженная работа диафрагмы. Степень дыхательной недостаточности должна всегда оцениваться по участью мышц шеи в акте дыхания, западению межреберных промежутков и появлению торакоабдоминальной дискоординации; появление указанных признаков свидетельствует о тяжелом проявлении астматического состояния. Другим неблагоприятным признаком тяжелой формы БА является появление синего диффузного цианоза, свидетельствующего о существенных изменениях в транспорте кислорода. Перкуссия и аускультация позволяют получить очень важную диагностическую информацию. Приступ БА может осложниться развитием пневмоторакса, что чаще встречается у молодых пациентов. Перкуссия позволяет заподозрить пневмоторакс; окончательный диагноз ставят после рентгенографии органов грудной клетки. Аускультация может выявить важный феномен “немое легкое”: хрипы выслушиваются дистанционно у постели больного и отсутствуют при аускультации легких. Появление описываемого синдрома свидетельствует о тяжелом и прогностически неблагоприятном течении обострения БА, которое сопровождается нарастающей гипоксемией и гиперкапнией.

Особого внимания заслуживает оценка функции внешнего дыхания. Рекомендуется прибегать к исследованию пиковой скорости выдоха; показатели ниже 200 л/мин свидетельствуют о тяжелом обострении БА. Острая дыхательная недостаточность сопровождается появлением парадоксального пульса. Методология определения парадоксального пульса: первый тон Короткова измеряется на высоте вдоха и на глубине выдоха, если разница превышает 12 см рт.ст., то можно говорить о парадоксальном пульсе. Синдром “немое легкое” и положительный парадоксальный пульс свидетельствуют о тяжелом проявлении астматического состояния, требующем проведения неотложных мероприятий.

Лечебная программа осуществляется обязательно при постоянном участии врача, обеспечивается подача медицинского кислорода (2–4 л в 1 мин). Медикаментозные средства, которые применяются при лечении астматического состояния, мало отличаются от базисной терапии, однако способ доставки, лекарственная форма этих препаратов существенно отличаются от тех, которые используются для поддержания ремиссии больных БА. При астматическом состоянии назначаются короткодействующие препараты, т.е. прекращается прием пролонгированных симпатомиметиков (сальметерол, формотерол, сальтос) и теофиллинов (теопэк и т.д.). Этот принцип продиктован необходимостью титровать дозы препаратов в короткий промежуток времени. Особенно следует привлечь внимание к тому, что необходимо избегать назначения пролонгированных (депо) стероидных препаратов – они при БА противопоказаны.

Лечение астматического состояния следует начинать с ингаляции раствора сальбутамола в дозе 2,5 или 5 мг через небулайзер. Эта доза может быть повторена в течение последующих 40–60 минут. Возникает вопрос, касающийся предположения о негативной роли симпатомиметиков в лечении астматического состояния. Введение сальбутамола через небулайзер позволяет избегать ингаляций фреонов, что существенно в достижении желаемого эффекта. В указанных дозах сальбутамол оказывает стимулирующее действие на работу дыхательных мышц, что очень важно в борьбе с их утомлением. Хороший эффект достигается при сочетании сальбутамола и ипратропиума бромида, который потенцирует бронходилатацию.

Глюкокортикостероиды назначаются по жизненным показаниям у больных с астматическим состоянием. При начальных проявленях астматического состояния предпочтение отдается назначению ингаляционных форм стероидов (будесонид) в виде суспензии для небулайзер-терапии. Однако в России практические врачи чаще назначают преднизолон per os в дозе 30 мг или же внутривенно 200 мг гидрокортизона. Необходимо подчеркнуть, что внутривенное введение эуфиллина не является назначением первой линии. Снижение напряжения кислорода до 60 мм рт.ст. и увеличение напряжения углекислоты выше 45 мм рт.ст. свидетельствуют о тяжелой дыхательной недостаточности у больного с астматическим состоянием и должны рассматриваться как абсолютное показание к проведению искусственной вентиляции легких. Большая перспектива связана с назначением гелия в подогретом виде. Гелий существенно снижает уровень турбулентности воздушного потока в дыхательных путях, тем самым улучшая газообменную функцию легких.

Фенотерол –

Беротек Н (торговое название)

(Boehringer Ingelheim)

Сальбутамол –

Саламол стеринеб (торговое название)

(Norton Healthcare)