Вопросы клинической фармакологии

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №21 от 04.11.2001 стр. 930
Рубрика: Пульмонология

Для цитирования: Цой А.Н., Архипов В.В. Вопросы клинической фармакологии // РМЖ. 2001. №21. С. 930

ММА имени И.М. Сеченова



История применения стимуляторов b–адренорецепторов для лечения бронхообструктивного синдрома насчитывает около 100 лет [9]. Первым таким препаратом стал адреналин, который первоначально назначался в виде инъекций, а с 1940–х годов путем ингаляций. Несмотря на сравнительно высокую эффективность (инъекции адреналина до сих пор используются для лечения анафилактического шока и угрожающей жизни бронхообструкции [10]), этот препарат обладал множеством нежелательных лекарственных реакций, в основном связанных с чрезмерной симпатической стимуляцией сердечно–сосудистой системы и проаритмогенным действием [3] (основные фармакологические эффекты адреналина перечислены в табл. 1). Кроме того, оказалось, что ингаляции адреналина вызывают тяжелые повреждения эпителия дыхательных путей. Первая химическая модификация адреналина, предназначенная для ингаляционного применения, появилась в 1941 г. (изопреналин). Однако изопреналин, так же как и адреналин, был подвержен эффекту первого прохождения через печень и быстро разрушался при участии фермента катехол–о–метилтрансферазы (КОМТ). Таким образом, продолжительность действия обоих препаратов оставалась короткой, а образующиеся метаболиты (метоксиизопреналин) обладали b–блокирующим действием. Активное применение неселективных (b2b1) адреностимуляторов привело в начале 1960–х годов к эпидемии смертей у больных с бронхиальной астмой (БА) [15]. Считается, что причиной увеличения смертности явилось бесконтрольное (при отсутствии терапии глюкокортикостероидами) применение этих препаратов, вследствие которого увеличивался риск накопления метаболитов с b–блокирующей активностью (метаболическая форма астматического статуса) и нежелательных реакций со стороны сердечно–сосудистой системы [3]. Поэтому дальнейшая разработка новых b–адреномиметиков была направлена на создание более стабильных препаратов, обладающих высокой селективностью в отношении b2-подвида адренорецепторов (тербуталин, сальбутамол) и большой продолжительностью действия (формотерол и сальметерол).

 

Механизм действия

Фармакологические эффекты препаратов этой группы опосредованы через стимуляцию b2–адренорецепторов. Рецепторы этого подвида широко распространены в бронхах, а также на поверхности тучных клеток и эозинофилов. В легких плотность b2–адренорецепторов увеличивается по мере уменьшения диаметра бронхов [9].

Фармакологические эффекты препаратов этой группы опосредованы через стимуляцию –адренорецепторов. Рецепторы этого подвида широко распространены в бронхах, а также на поверхности тучных клеток и эозинофилов. В легких плотность –адренорецепторов увеличивается по мере уменьшения диаметра бронхов [9].

При присоединении молекулы агониста к b2–адренорецептору происходит изменение конформации рецептора; активированный рецептор взаимодействует с регуляторным Gs–протеином, который диссоциирует на 2 субъединицы (a– и bg–субъединицы). В свою очередь, a–субъединица Gs–протеина активизирует фермент аденилатциклазу, способствуя синтезу и увеличению внутриклеточной концентрации цАМФ. Основными эффектами накопления в клетке цАМФ являются активация протеинкиназы А (активация процессов транскрипции ДНК) и снижение внутриклеточной концентрации Ca++, что приводит к расслаблению гладкой мускулатуры. Кроме того, накопление цАМФ способствует переходу рецептора в неактивное состояние [7,9].

При чрезвычайно интенсивной стимуляции чувствительность b2–адренорецепторов уменьшается [9] (десенситизация). Причиной кратковременной десенситизации является разобщение рецептора с G–протеином и аденилатциклазой. При сохранении избыточной стимуляции происходит уменьшение числа рецепторов на поверхности клетки («down»–регуляция). Эти явления ограничивают частоту применения b2–агонистов и объясняют наблюдающееся у ряда больных снижение эффективности лечения [7].

Фармакокинетика

Продолжительность действия b2–агонистов напрямую связана с размером молекулы и ее химическими свойствами [8]. Например, молекула сальбутамола имеет небольшую длину (11 ангстрем) и гидрофильные свойства. Благодаря этому сальбутамол легко растворяется в жидкости, покрывающей эпителий бронхов, быстро (несколько минут) связывается с рецепторами, что объясняет быстрое начало действия. Однако из–за высокой гидрофильности сальбутамол сравнительно быстро «вымывается» из зоны рецептора, а продолжительность его действия не превышает 4–6 ч [11]. Формотерол является умеренно липофильным препаратом. Это позволяет ему быстро взаимодействовать с рецептором, что обеспечивает скорое (спустя минуты) начало действия и позволяет использовать формотерол для купирования приступов астмы в качестве средства скорой помощи. При этом формотерол демонстрирует дозозависимое бронхолитическое действие. С другой стороны, препарат проникает во внутреннюю (липофильную) область клеточной мембраны откуда он постепенно выделяется для повторного взаимодействия с активным участком рецептора. Действие формотерола начинается так же быстро, как и действие сальбутамола, но продолжается до 12 ч. Продолжительность действия этого препарата зависит от концентрации (или от количества депонированных молекул) [7,14]. Другой препарат длительного действия – сальметерол представляет собой длинную (25 ангстрем) молекулу, которая по липофильности в 10000 раз превосходит сальбутамол. Благодаря высокой липофильности сальметерол практически не задерживается в жидкости на поверхности дыхательных путей, а сразу (менее чем через 1 мин) депонируется в мембране клетки. Затем молекулы сальметерола медленно перемещаются к активной области b2–адренорецептора, поэтому активация рецепторов (и начало действия препарата) происходит не сразу, а спустя примерно 30 минут [8]. При этом длинная цепь молекулы прочно прикрепляется к клеточной мембране, а активный центр препарата способен неоднократно активировать рецептор, что и обеспечивает высокую продолжительность действия этого препарата. Таким образом, связь сальметерола с рецептором является обратимой и неконкурентой, продолжительность действия сальметерола не зависит от дозы и составляет > 12 часов.

Продолжительность действия

По продолжительности действия агонисты b2–адренорецепторов можно расположить в следующем порядке: сальметерол>>формотерол>>сальбутамол>>тербуталин>фенотерол.

Ключевым свойством препаратов этой группы является их селективность в отношении b2–адренорецепторов. Благодаря созданию более селективных препаратов удалось значительно снизить выраженность их нежелательного влияния на миокард. Например, по сравнению с изопротеренолом (неселективный b1,2–агонист) фенотерол обладает в 20 раз меньшим, а сальметерол – в 10000 раз меньшим стимулирующим воздействием на сердце. Если принять степень селективности изопротеренола за единицу, то селективность фенотерола составит 120, сальбутамола – 1375, а сальметерола – 85000 [7].

Большинство b2–агонистов представлены смесью энантиомеров, обладающих различной активностью. Например, R–энантиомер сальбутамола в качестве агониста b2–адренорецепторов в 100 раз превосходит S–энантиомер. Результаты ряда исследований демонстрируют, что концентрация малоактивного S–энантиомера сальбутамола увеличивается при многократных ингаляциях этого препарата, что может привести к снижению эффективности лечения из–за увеличения бронхиальной гиперреактивности [11].

При пероральном приеме лучше всасываются сальметерол и сальбутамол (80–85%), несколько хуже – формотерол (65%) и тербуталин (25–80%).

Фармакокинетика b2–адреностимуляторов зависит от пути их введения. Как указывалось выше, препараты этой группы подвергаются пресистемному метаболизму при первом прохождении через печень, поэтому биодоступность пероральных форм b2–агонистов остается сравнительно низкой. Некоторые из их метаболитов обладают фармакологической активностью. Главный метаболит сальметерола по своей активности в 3–4 раза превосходит сальметерол, однако длительность действия его составляет менее 20 мин.

При ингаляционном пути введения биодоступность b2–агонистов также уменьшается из–за того, что часть препарата по различным причинам не достигает бронхов (часть аэрозоля адсорбируется в полости рта или покидает дыхательные пути с выдыхаемым воздухом). Биодоступность при этом варьирует в зависимости от типа используемого ингалятора. Так, при применении дозированного аэрозоля всего лишь около 20% от дозы достигает легких, при вдыхании сухой пудры (дискхалер, турбухалер) несколько больше – до 30% от дозы, а при использовании небулайзера – около 5–7%. Поэтому терапевтически эквивалентные дозы сальбутамола при использовании дозированного ингалятора и небулайзера составляют 200 и 2500 мкг соответственно. Кроме того, при применении сальбутамола через небулайзер препарат быстро поступает в кровь, где его концентрация достигает максимума уже через 10 мин после ингаляции, что приводит к увеличению бронхолитического эффекта при тяжелой бронхообструкции, когда мелкие бронхи бывают заполнены мокротой и проникновение в них аэрозоля бывает невозможным.

Препараты этой группы слабо связываются с белками плазмы крови (14–25%), исключение составляет формотерол – 61–65%.

Фармакодинамика b2–агонистов

Основным эффектом b2–агонистов является бронхолитическое действие, что и обусловило их широкое применение при бронхиальной астме и ХОБЛ. Помимо положительного влияния на тонус бронхов, b2–адреностимуляторы оказывают и другие эффекты, предположительно названные противовоспалительными, так как они способны уменьшать синтез лейкотриенов, снижать проницаемость капилляров, в незначительной степени стабилизируют мембраны тучных клеток, обладают протективным действием на дыхательную мускулатуру и увеличивают мукоцилиарный клиренс [3]. Клиническая значимость этих эффектов, особенно у b2–агонистов длительного действия, в настоящее время активно изучается.

В последние годы было проведено большое количество контролируемых клинических исследований b2–агонистов. Рекомендации, вытекающие из данных таких исследований, согласно принципам доказательной медицины, принято подразделять на несколько уровней (обозначаются латинскими буквами от «А» – наиболее доказанные положения – до «С» – рекомендации, требующие дальнейшего изучения) [4.12].

При лечении БА b2–агонисты короткого действия являются препаратами скорой помощи для контроля за симптомами заболевания [6] (табл. 1 и 2). Эти препараты не должны использоваться для базисной терапии БА [1,2], так как они не обладают противовоспалительным действием. Аналогичная роль отводится этим препаратам при лечении ХОБЛ [5]. Напротив, b2–агонисты длительного действия (в сочетании с глюкокортикостероидами) входят в состав базисной терапии БА. Так, уже при умеренном течении БА рекомендуется назначение b2–адреностимуляторов длительного действия [1,4] наряду с глюкокортикостероидами, что позволяет улучшить контроль за течением заболевания и повышает качество жизни больных (табл. 3).

 

Все большая роль отводится b2–агонистам длительного действия при лечении ХОБЛ [5,12] (табл. 4).

 

Для купирования приступов удушья можно применять селективные средства короткого действия или формотерол, а выбор способа доставки (небулайзер или дозированный аэрозоль) зависит только от способности пациента правильно пользоваться ингалятором. Для терапии обострений БА дополнительные преимущества при дает комбинация b2–агонистов с ипратропиумом [4] (в отличие от обострений ХОБЛ, при которых эта комбинация не обладает дополнительной эффективностью [12]) – см. табл. 4. По силе и скорости наступления бронхолитического эффекта при обострениях астмы b2–агонисты значительно превосходят теофиллин и ипратропиум [10]. Внутривенное назначение b2–адреностимуляторов или адреналина показано только при угрожающих жизни ситуациях [1,4]. Пероральные формы для купирования приступов астмы не используются [4].

Основными способами контроля за эффективностью бронхолитической терапии являются исследование функции внешнего дыхания (показатели «поток–объем») или проведение пикфлоуметрии [5]. Следует помнить, что у больных ХОБЛ b2–агонисты способны уменьшать выраженность одышки и улучшать качество жизни, но при этом не оказывают значимого влияния на показатели внешнего дыхания [5]. С другой стороны потребность в ингаляциях b2–агонистов короткого действия является критерием тяжести состояния больного, на который можно ориентироваться при выборе базисной терапии БА.

Нежелательные реакции

Центральной проблемой безопасности лечения агонистами b2–адренорецепторов является их воздействие на сердечно–сосудистую систему. Изопротеренол и фенотерол обладают меньшей селективностью в отношении b2–адренорецепторов, чем сальбутамол и тербуталин, поэтому при их применении чаще возникает тахикардия и аритмии. Кроме того, благодаря большей внутренней активности фенотерол (независимо от дозы) оказывает более выраженное влияние на уровень калия в сыворотке крови по сравнению с сальбутамолом [10].

Нежелательные лекарственные действия фенотерола и сальбутамола обычно максимально выражены после 20–40 вдохов (по 100 мкг) через дозированный ингалятор. Среди агонистов b2–адренорецепторов наибольшей кардиотоксичностью обладает изопротеренол, который способен вызывать субэндокардиальную ишемию [13]. Хронические заболевания миокарда (при которых в миокарде увеличивается доля адренорецепторов b2–подвида) усиливают токсическое действие этих препаратов.

Гипоксия значительно увеличивает риск нежелательных эффектов агонистов b2–адренорецепторов. Это состояние само по себе приводит к увеличению частоты сердечных сокращений и сократимости миокарда. В результате повышается риск ишемии миокарда и аритмий, связанных с использованием b2–агонистов. В исследованиях на собаках b2–адреностимуляторы в высоких дозах хорошо переносились в обычных условиях, но приводили к фатальному угнетению сердечной деятельности при наличии ацидоза. Эти исследования отчасти объясняют, почему большинство случаев смерти у больных астмой происходит вне больницы, в то время как применение b2–агонистов в высоких дозах в стационаре относительно безвредно, если больной одновременно получает ингаляции кислорода [13].

Контроль за безопасностью лечения должен включать в себя исследования ЭКГ (продолжительность интервала QT не должна увеличиваться >15%) и уровня калия сыворотки крови, особенно у больных с факторами риска сердечно–сосудистых заболеваний и у лиц, которым b2–агонисты назначают впервые.

Вместе с тем неоправданной является тактика тех врачей, которые стремятся ограничить использование b2–агонистов 3–4 ингаляциями в день. В случае тяжелого удушья больной может принимать до 5–7 доз сальбутамола через спейсер одновременно с минимальным риском осложнений.

Заключение

Современные b2–адреностимуляторы являются эффективными и безопасными бронхолитическими средствами, обладающими умеренной противовоспалительной активностью. В зависимости от цели лечения можно выбирать препараты с различной продолжительностью действия и активностью. «Золотым стандартом» среди b2–адреностимуляторов короткого действия является сальбутамол. Также хорошо зарекомендовали себя современные препараты длительного действия – сальметерол и формотерол. Несмотря на то, что нежелательные лекарственные реакции при приеме b2–агонистов встречаются редко, назначение препаратов этой группы пожилым больным и пациентам с ишемией миокарда требует от врача осторожности. У больных с бронхиальной астмой b2–агонисты должны применяться в сочетании с препаратами, обладающими противовоспалительной активностью (глюкокортикостероиды).

 

 

Литература:

1. Руководство по диагностике и лечению бронхиальной астмы. Пер. с англ. под ред. А.Н. Цой. М., 1998, 50 с.

2. Barnes P. Effect of beta agonists on inflammatory cells. J. Allergy Clin. Immunol., 1999, 104 (2), 10–17.

3. Bremner P., Burgess C., McHaffie D. et al. The effect of hypercapnia and hypoxemia on the cardiovascular responses to isoproterenol. Clin. Pharmacol. Ther., 1994, 56, 302–308.

4. Canаdian asthma consensus report, 1999. CMAJ 1999; 161 [11 Suppl].

5. Global initiative for chronic obstructive lung disease. National Heart, Lung and Blood Institute, NIH; and WHO. 2001.

6. International Consensus Report on Diagnosis and Treatment of Asthma. National Heart, Lung and Blood Institute, National Institutes of Health. NIH publication є 92–30–91. Eur. Respir. J., 1992; 5: 601–641.

7. Johnson M. b2–Adrenoceptor agonists: optimal pharmacological profile. In: The role of b2–agonists in asthma management. 1993, The Medicine Group, Oxford, 6–8.

8. Johnson M., Butchers P., Coleman R. et al. The pharmacology of salmeterol. Life Sci., 1993, 52, 2131–2147.

9. Johnson M., Coleman R. Mechanisms of action beta–2–adrenireceptor agonists. In: Asthma and Rhinitis. Ed. W.Busse, S.Holgate. 1995, Blackwell Science, 1278–1308.

10. Lipworth B. Treatment of acute asthma. Lancet, 1997, 350 (suppl. II), 18–23.

11. Lipworth B., Clark D., Koch P. et al. Pharmacokinetics and extrapulmonary beta2–adrenoceptor activity of nebulised racemic salbutamol and its R and S isomers in healthy volunteers. Thorax, 1997, 52, 849–852.

12. Madison MJ, Irvin RS. Chronic obstructive pulmonary disease. Lancet 1998; 352: p. 467–73.

13. Newhouse M., Chapman K., McCallum A. et al.. Cardiovascular safety of high doses of inhaled fenoterol and albuterol in acute severe asthma. Chest, 1996, 110, 595–603.

14. Pauwels R., Lofdahl C.–G., Postma D. et al. Effect of inhaled formoterol and budesonide on exacerbations of asthma. N. Engl. J. Med., 1997, 337, 1405–1411.

15. Suissa S., Ernst P., Boivin J.–F. et al. A cohort analysis of excess mortality in asthma and the use of inhaled beta agonists. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1994, 149, 604–610.

 

Формотерол –

Форадил (торговое название)

(Novartis Pharma)


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak