Значение мукоактивных препаратов в терапии ХОБЛ

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

РМЖ «Медицинское обозрение» №4 от 10.03.2015 стр. 206
Рубрика: Пульмонология Актуальная проблема

Для цитирования: Авдеев С.Н. Значение мукоактивных препаратов в терапии ХОБЛ // РМЖ. 2015. №4. С. 206

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ)— заболевание, характеризующееся ограничением воздушного потока сразвитием неполностью обратимой бронхиальной обструкции. Ограничение воздушного потока прогрессирует исвязано сусиленным патологическим воспалительным ответом дыхательных путей наповреждающие частицы или газы [1, 2].

Курение и другие ингаляционные ирританты инициируют развитие воспалительного ответа в дыхательных путях и легочной паренхиме. Воспаление у «здоровых» курильщиков по составу клеточных элементов, медиаторов и протеаз очень похоже на воспаление у пациентов с ХОБЛ, но менее выражено [3, 4]. Поэтому полагают, что воспаление в дыхательных путях и паренхиме при ХОБЛ представляет собой усиленный хронический воспалительный ответ на ирританты (такие как табачный дым) [5]. Механизм такого усиления, или амплификации, пока остается не до конца изученным, он может детерминироваться генетическими факторами [6], латентными вирусными инфекциями [7] и нарушением активности деацетилазы гистонов [8].

Воспалительный инфильтрат в дыхательных путях пациентов с ХОБЛ обычно состоит из нейтрофилов, макрофагов и Т-лимфоцитов (CD4+ и CD8+). Данное воспаление может разрешаться или приводить к фиброзу, протеолизу и ремоделированию. Анализ бронхиальных биопсий и индуцированной мокроты у бросивших курить демонстрирует схожий воспалительный процесс, что предполагает персистенцию воспаления даже после прекращения действия ингаляционных ирритантов (курения) [9]. J. C. Hogg еt al. показали, что по мере возрастания тяжести ХОБЛ происходят прогрессирующее утолщение стенки бронха, вызванное аккумуляцией клеток воспаления, а также накопление избытка слизи в просвете бронха [4].

Патофизиология бронхиальной гиперсекреции и дискринии при ХОБЛ

Секрет дыхательных путей — смесь жидкой составляющей (вода, ионы и растворимые медиаторы), клеток воспаления и муцинов. Аккумуляция секрета внутри просвета дыхательных путей может являться результатом повышенной продукции и секреции муцина [10], сниженных мукоцилиарного клиренса [11] и/или деградации муцина в дыхательных путях [12]. Воспаление приводит к гиперпродукции секрета, цилиарной дисфункции, изменению состава и биофизических свойств секрета дыхательных путей [13].

Воспалительные клетки, особенно нейтрофилы, которые рекрутируются в дыхательные пути для борьбы с инфекционными факторами, высвобождают провоспалительные медиаторы, которые, в свою очередь, повреждают эпителий и привлекают еще больше воспалительных клеток. Кроме того, вследствие гибели нейтрофилов также высвобождаются ДНК [14] и филаменты актина (F-актина). ДНК и F-актин полимеризируются и формируют вторичную ригидную «сеть» внутри бронхиального секрета [15, 16]. Благодаря ферменту миелопротеиназе, также высвобождающейся из нейтрофилов, секрет дыхательных путей приобретает зеленоватый цвет, что позволяет называть мокроту слизисто-гнойной. При выраженном инфекционном процессе дыхательных путей мокрота приобретает зеленый, коричневый цвета, т. е. становится гнойной.

Увеличение количества (гиперсекреция) и вязкости секрета (дискриния) приводят к развитию обструкции дыхательных путей вследствие действия нескольких механизмов: повышенная продукция слизи способствует интралюминальной окклюзии дыхательных путей [4]; утолщение эпителия уменьшает площадь их просвета [18]; повышенное содержание слизи в просвете дыхательных путей нарушает их поверхностное натяжение, что является предрасполагающим фактором к развитию экспираторного коллапса [19].

J. C. Hogg et al. на основе гистологического изучения материала ткани легких, полученной во время оперативной редукции легочного объема у 100 больных ХОБЛ, продемонстрировали зависимость между морфологическими изменениями малых дыхательных путей и долгосрочной летальностью пациентов [20]. Интересно отметить, что в данном исследовании единственным морфологическим параметром, связанным с прогнозом у больных, оказалась выраженность окклюзии малых дыхательных путей экссудатом, содержащим слизь, чего не было выявлено для всех остальных индексов воспаления дыхательных путей [20].

Значение повышенной продукции мокроты у пациентов с ХОБЛ

Откашливание мокроты является частым признаком многих бронхолегочных заболеваний [21, 22]. Хорошо известно, что при ХОБЛ гиперсекреция слизи способствует ухудшению течения заболевания и делает пациента более склонным к инфекциям дыхательных путей [23]. В исследовании P. R. Burgel et al. на основе когорты из 433 больных ХОБЛ (средний возраст — 65±11 лет, средний объем форсированного выдоха за 1-ю с — 50±20%) проводилось сравнение пациентов с наличием хронического кашля и продукции мокроты (n=321) и без данных признаков (n=112) [24]. Единственным показателем, независимо ассоциированным с хроническим кашлем и продукцией мокроты, явилось общее число обострений ХОБЛ. Частые обострения (2 и более за 1 год) достоверно чаще отмечались у больных с признаками хронического бронхита: 55% против 22% в группе пациентов без кашля и мокроты (p<0,0001).

В ряде эпидемиологических исследований было показано, что имеется довольно сильная взаимосвязь между повышенной продукцией мокроты и неблагоприятными исходами у больных ХОБЛ. В исследовании, изучавшем летальность от ХОБЛ в 6 американских городах, респираторные симптомы (в т. ч. продукция мокроты) оказались значимыми предикторами летальности больных, независимыми от их легочной функции [25]. В исследовании Copenhagen City Heart Study хроническая гиперпродукция бронхиального секрета имела достоверную и значимую взаимосвязь как с ускоренным снижением легочной функции, так и с повышенным риском развития обострений и госпитализаций больных ХОБЛ [26, 27].

Значительный интерес представляет анализ международной базы данных European Community Respiratory Health Survey, включавшей около 5 тыс. человек из 12 стран в возрасте от 20 до 44 лет с нормальной легочной функцией (без респираторных заболеваний на момент включения в исследование). Наблюдение проводилось с 1991 по 2002 г., задачей анализа являлась проверка гипотезы о кашле и продукции мокроты как независимых предикторах развития ХОБЛ [28]. Было выявлено, что у молодых людей с персистирующим кашлем и продукцией мокроты в конце периода наблюдения диагноз ХОБЛ был поставлен в 3 раза чаще, чем у индивидуумов без данных симптомов, независимо от статуса курения [28].

Мукоактивные препараты в терапии ХОБЛ

К числу мукоактивных препаратов, оказывающих влияние на свойства бронхиального секрета, относят лекарственные средства с различными механизмами действия: муколитики (разрушают полимерные связи бронхиального секрета), мукокинетики (усиливают мукоцилиарный транспорт), экспекторанты (повышают гидратацию секрета) и мукорегуляторы (регулируют метаболизм компонентов секрета) (табл. 1) [23]. Мукоактивные препараты уменьшают вязкость мокроты [29], улучшают мукоцилиарный транспорт [30] и уменьшают адгезию бактерий (таких как Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae) к эпителиальным клеткам дыхательных путей [31]. Действие мукоактивных препаратов не ограничивается только их влиянием на компоненты бронхиального секрета. Некоторые препараты обладают противовоспалительными, а также прямыми и непрямыми антиоксидантными свойствами [29, 32].

Мукоактивные препараты в течение многих десятилетий используются для терапии хронического бронхита, ХОБЛ, бронхоэктатической болезни и других заболеваний легких. Несмотря на длительную историю применения данных препаратов, исследований, посвященных изучению их эффективности при ХОБЛ, выполненных на высоком уровне, пока немного [1]. Тем не менее мукоактивные препараты очень широко используются в рутинной клинической практике при лечении ХОБЛ. В качестве примера можно привести недавно опубликованные данные исследования UPLIFT [33]. В 4-летнем (с 2002 по 2007 г.) исследовании эффективности тиотропия бромида принимали участие около 6 тыс. пациентов с ХОБЛ. Согласно протоколу исследования они могли получать любую терапию, кроме антихолинергиков [33]. На момент включения в исследование мукоактивные препараты принимали около 7% пациентов, однако в течение периода исследования доля больных, принимавших данные препараты, увеличилась до 27%.

Фармакологические свойства эрдостеина

Недавно в нашей стране был зарегистрирован новый мукоактивный препарат для терапии больных ХОБЛ — эрдостеин, который относится к классу муколитиков (табл. 1). Эрдостеин является тиоловым производным и содержит 2 заблокированные сульфгидрильные группы. Эрдостеин быстро и активно метаболизируется в печени, в результате чего превращается в биологически активный метаболит — N-тиодигликолил-гомоцистеин (Мet I), который содержит открытую сульфгидрильную группу (рис. 1). С помощью этой группы препарат модулирует продукцию и состав бронхиального секрета, уменьшает его вязкость и улучшает мукоцилиарный транспорт, таким образом облегчая отделение мокроты [34, 35].

По данным фармакокинетического исследования, проведенного у пациентов с хроническим бронхитом, после приема эрдостеина в дозе 300 мг его максимальная концентрация в плазме достигается примерно через 1 ч с последующим небольшим снижением [36]. Время полувыведения препарата составляет более 5 ч. Метаболит эрдостеина Met I выводится в виде неорганических сульфатов через почки и кишечник.

Оптимальная ежедневная доза, оцененная по клиническим и реологическим критериям, составляет 600 мг/сут в 2 приема по 300 мг. Максимальная суточная доза может быть 900 мг (например, при обострении ХОБЛ). Влияние на объем отхаркиваемой мокроты, ее вязкость и на кашель становится значительным с 3-го дня лечения; средняя продолжительность терапии для получения полного эффекта препарата составляет около 7 дней [34].

Как правило, тиоловые производные часто обладают неприятным запахом и нередко провоцируют развитие гастроэзофагеального рефлюкса. Но подобные проблемы не возникают при приеме эрдостеина. Эрдостеин является пролекарством, стабильным к гидролизу в кислых условиях, поэтому, проходя через желудок, не оказывает прямого эффекта на желудочную слизь, т. е. обладает хорошим профилем безопасности [34]. Не получено данных о взаимодействии эрдостеина с другими препаратами, например антибиотиками (β-лактамами, макролидами и др.), теофиллином и β2-агонистами [35]. Специально проведенные исследования показали безопасность препарата у пожилых, при умеренно выраженных почечной и печеночной недостаточности. Однако при тяжелой печеночной недостаточности и снижении клиренса креатинина до 25 мл/мин и менее рекомендовано уменьшать дозу эрдостеина в 2 раза [35].

Проведенные исследования показали, что эрдостеин также обладает антиадгезивной, антиоксидантной и противовоспалительной активностью [34].

Эффективность эрдостеина при ХОБЛ

В настоящее время накапливается все больше данных, согласно которым длительная поддерживающая терапия мукоактивными препаратами при ХОБЛ, особенно у пациентов с кашлем и постоянной продукцией мокроты, приводит к улучшению клинической картины ХОБЛ, качества жизни больных и уменьшению числа обострений ХОБЛ [37–41].

Задержка бронхиального секрета как в периферических, так и в центральных дыхательных путях является благоприятной средой для размножения микроорганизмов, поэтому можно предположить, что эрдостеин, улучшая вязкоэластичные свойства бронхиального секрета и мукоцилиарный клиренс, приводит к повышению эффективности клиренса дыхательных путей, устранению окклюзии на уровне мелких бронхов, что, в свою очередь, способствует снижению числа обострений. Благодаря положительному влиянию на адгезию бактерий к эпителиальным клеткам эрдостеин может ограничить бактериальную колонизацию дыхательных путей. И, наконец, антиоксидантная и противовоспалительная активность эрдостеина также вносят свой вклад в улучшение клинической картины ХОБЛ. Положительные эффекты длительной терапии эрдостеином у пациентов с ХОБЛ были продемонстрированы в нескольких рандомизированных контролируемых исследованиях.

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 170 пациентов с ХОБЛ, эрдостеин назначали в дозе 600 мг/сут в течение 3-х нед. [42]. Первичной конечной точкой исследования являлся композитный показатель Global Efficacy Index, состоящий из суммы симптомов, таких как кашель, одышка и дискомфорт в грудной клетке (оценка каждого симптома — от 0 до 4 баллов). Терапия эрдостеином по сравнению с плацебо привела к достоверному снижению Global Efficacy Index (на 27 и 19,2% соответственно, р=0,001). При этом наибольший вклад в эти изменения внесли достигнутые различия по уменьшению частоты кашля (на 31,3 и 19,4% соответственно) и его выраженности (на 25,9 и 16,3% соответственно), а также по интенсивности одышки (на 22,8 и 14,8% соответственно) (рис. 2). Интересно отметить, что на фоне терапии эрдостеином к 21-му дню отмечено повышение функционального показателя МОС25-75% на 17%, в то время как в группе плацебо данный показатель снизился на 2%.

В другом рандомизированном перекрестном плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 100 пациентов с ХОБЛ и длившемся 4 нед., терапия эрдостеином (суточная доза 600 мг) также привела к достоверному уменьшению индекса Global Symptom Score (p<0,001), улучшению показателей спирометрии (p<0,0001) и снижению потребности в короткодействующих бронхолитиках (p<0,01) [43].

В рандомизированное плацебо-контролируемое исследование М. Fioretti et al. было включено 184 пациента с ХОБЛ, которые в течение 6 мес. принимали либо эрдостеин в дозе 600 мг/сут, либо плацебо [44]. За период наблюдения у больных группы эрдостеина было отмечено значительно меньшее число обострений ХОБЛ, чем в группе плацебо: не имели обострений 48,9 и 12,6% пациентов (p<0,001) соответственно. Кроме того, число рабочих дней, пропущенных вследствие обострений, и доля пациентов с 1–3 рецидивами обострений ХОБЛ также оказалась достоверно ниже в группе пациентов, принимавших эрдостеин (рис. 3). Также в основной группе терапии тяжесть обострений была меньше, чем в группе контроля.

Наиболее продолжительным (8 мес.) исследованием по изучению эффективности эрдостеина у пациентов с ХОБЛ является двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование EQUALIFE, которое включало 124 больных ХОБЛ. Они были рандомизированы на 2 группы: 1-я — принимавшие эрдостеин в дозе 600 мг/сут (плюс обычная терапия), 2-я — плацебо (плюс обычная терапия) [45]. Первичной конечной точкой исследования явилось изучение числа обострений на фоне терапии.

К концу исследования у пациентов группы эрдостеина число обострений и госпитализаций было существенно ниже, чем в группе плацебо: 0,92±1,12 против 1,38±1,39 обострения на 1-го пациента (p<0,01) и 0,16±0,57 против 0,31±0,74 госпитализации на 1-го пациента (p<0,05) соответственно. Доля пациентов с клинически значимым улучшением качества жизни (снижение общего числа баллов по шкале St. George’s Respiratory Questionnaire на 4 и более) также оказалась более существенной на фоне приема эрдостеина по сравнению с приемом плацебо (p<0,01).

Число побочных эффектов при приеме эрдостеина было низким (самыми частыми были желудочно-кишечные проблемы) и не отличалось от числа таковых при приеме плацебо. Исследование EQUALIFE показало, что длительная терапия эрдостеином может привести к сокращению затрат на лечение больных ХОБЛ на 30% [45].

Заключение

Воспаление дыхательных путей при ХОБЛ приводит к гиперпродукции секрета, цилиарной дисфункции, изменению состава и биофизических свойств секрета дыхательных путей. У пациентов с ХОБЛ гиперсекреция слизи способствует ухудшению течения заболевания и делает их более склонными к инфекциям дыхательных путей.

Мукоактивный препарат эрдостеин является тиоловым производным, модулирует продукцию и состав бронхиального секрета, уменьшает его вязкость и улучшает мукоцилиарный транспорт, обладает антиадгезивной, антиоксидантной и противовоспалительной активностью. По данным исследований, длительная поддерживающая терапия эрдостеином (рекомендуемая доза — 600 мг/сут) при ХОБЛ приводит к улучшению клинической картины, качества жизни больных и уменьшению числа обострений ХОБЛ.

Литература
  1. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global strategy for diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. NHLBI/WHO workshop report. Last updated 2014. www.goldcopd.org.
  2. Celli B.R., MacNee W. ATS/ERS Task Force. Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper // Eur Respir J. 2004. Vol. 23. Р. 932–946.
  3. Barnes P.J., Shapiro S.D., Pauwels R. A. Chronic obstructive pulmonary disease: molecular and cellular mechanisms // Eur Respir J. 2003. Vol. 22. Р. 672–688.
  4. Hogg J. C. Pathophysiology of airflow limitation in chronic obstructive pulmonary disease // Lancet. 2004. Vol. 364. Р. 709–721.
  5. Barnes P. J. Chronic obstructive pulmonary disease // N Engl J Med. 2000. Vol. 343. Р. 269–280.
  6. Barnes P. J. Molecular genetics of chronic obstructive pulmonary disease // Thorax. 1999. Vol. 54. Р. 245–252.
  7. Meshi B., Vitalis T.Z., Ionescu D., Elliott W.M., Liu C., Wang X.D. et al. Emphysematous lung destruction by cigarette smoke. The effects of latent adenoviral infection on the lung inflammatory response // Am J Respir Cell Mol Biol. 2002. Vol. 26. Р. 52–57.
  8. Ito K., Barnes P.J., Adcock I. M. Glucocorticoid receptor recruitment of histone deacetylase 2 inhibits interleukin-1b-induced histone H4 acetylation on lysines 8 and 12 // Mol Cell Biol. 2000. Vol. 20. Р. 6891–6903.
  9. Rutgers S.R., Postma D.S., ten Hacken N.H., Kauffman H.F., Der Mark T.W., Ter G.H. et al. Ongoing airway inflammation in patients with COPD who do not currently smoke // Thorax. 2000. Vol. 55. Р. 12–18.
  10. Burgel P.R., Nadel J. A. Epidermal growth factor receptor-mediated innate immune responses and their roles in airway diseases // Eur Respir J. 2008. Vol. 32. Р. 1068–1081.
  11. Randell S.H., Boucher R. C. Effective mucus clearance is essential for respiratory health // Am J Respir Cell Mol Biol. 2006. Vol. 35. Р. 20–28.
  12. Innes A.L., Carrington S.D., Thornton D.J. et al. Ex vivo sputum analysis reveals impairment of protease-dependent mucus degradation by plasma proteins in acute asthma // Am J Respir Crit Care Med. 2009. Vol. 180. Р. 203–210.
  13. Rogers D.F., Barnes P. J. Treatment of airway mucus hypersecretion // Ann Med. 2006. Vol. 38. Р. 116–125.
  14. Lethem M.I., James S.L., Marriott C., Burke J. F. The origin of DNA associated with mucus glycoproteins in cystic fibrosis sputum // Eur Respir J. 1990. Vol. 3. Р. 19–23.
  15. Tomkiewicz R.P., Kishioka C., Freeman J., Rubin B. K. DNA and actin filament ultrastructure in cystic fibrosis sputum. In: Cilia, mucus, and mucociliary interactions. Baum G.L., Priel Z., Roth Y., Liron N., Ostfeld E.J., ed. New York: Dekker, 1998.
  16. Shah S.A., Santago P., Rubin B. K. Quantification of biopolymer filament structure // Ultramicroscopy. 2005. Vol. 104. Р. 244–254.
  17. Hogg J.C., Chu F., Utokaparch S. et al. The nature of small-airway obstruction in chronic obstructive pulmonary disease // N Engl J Med. 2004. Vol. 350. Р. 2645–2653.
  18. James A.L., Wenzel S. Clinical relevance of airway remodelling in airway diseases // Eur Respir J. 2007. Vol. 30. Р. 134–155.
  19. Macklem P.T., Proctor D.F., Hogg J. C. The stability of peripheral airways // Respir Physiol. 1970. Vol. 8. Р. 191–203.
  20. Hogg J.C., Chu F.S., Tan W.C., Sin D.D., Patel S.A., Pare P.D., Martinez F.J., Rogers R.M., Make B.J., Criner G.J. et al. Survival after lung volume reduction in chronic obstructive pulmonary disease: insights from small airway pathology // Am J Respir Crit Care Med. 2007. Vol. 176. Р. 454–459.
  21. Openshaw P.J., Turner-Warwick M. Observations on sputum production in patients with variable airflow obstruction; implications for the diagnosis of asthma and chronic bronchitis // Respir Med. 1989. Vol. 83. Р. 25–31.
  22. Turner-Warwick M., Openshaw P. Sputum in asthma // Postgrad Med J. 1987. Vol. 63 (Suppl 1). Р. 79–82.
  23. Rogers D. F. Mucoactive agents for airway mucus hypersecretory diseases // Respir Care. 2007. Vol. 52. Р. 1176–1193.
  24. Burgel P.R., Nesme-Meyer P., Chanez P. et al. Cough and sputum production are associated with frequent exacerbations and hospitalizations in COPD subjects // Chest. 2009. Vol. 135. Р. 975–982.
  25. Speizer F.E., Fay M.E., Dockery D.W. et al. Chronic obstructive pulmonary disease mortality in six U.S. cities // Am Rev Respir Dis. 1989. Vol. 140. Suppl. 3. Р. 49–55.
  26. Prescott E., Lange P., Vestbo J. Chronic mucus hypersecretion in COPD and death from pulmonary infection // Eur Respir J. 1995. Vol. 8. Р. 1333–1338.
  27. Vestbo J., Prescott E., Lange P. Association of chronic mucus hypersecretion with FEV1 decline and chronic obstructive pulmonary disease morbidity. Copenhagen City Heart Study Group // Am J Respir Crit Care Med. 1996. Vol. 153. Р. 1530–1535.
  28. De Marco R., Accordini S., Cerveri I. et al. Incidence of chronic obstructive pulmonary disease in a cohort of young adults according to the presence of chronic cough and phlegm // Am J Respir Crit Care Med. 2007. Vol. 175. Р. 32–39.
  29. Van der Vliet A., O’Neill C.A., Cross C.E., Koostra J.M., Volz W.G., Halliwell B., Louie S. Determination of low-molecular-mass antioxidant concentrations in human respiratory tract lining fluids // Am J Physiol. 1999. Vol. 276. Р. 289–296.
  30. Rahman I., Adcock I. M. Oxidative stress and redox regulation of lung inflammation in COPD // Eur Respir J. 2006. Vol. 28. Р. 219–242.
  31. Ricevuti G., Mazzone A., Uccelli E. et al. Influence of erdosteine, a mucolytic agent, on amoxycillin penetration into sputum in patients with an infective exacerbation of chronic bronchitis // Thorax. 1988. Vol. 43. Р. 585–590.
  32. Moldeus P., Cotgreave I.A., Berggren M. Lung protection by a thiol-containing antioxidant: N-acetylcysteine // Respiration. 1986. Vol. 50. Р. 31–42.
  33. Tashkin D.P., Celli B., Senn S. et al. for the UPLIFT Study Investigators. A 4-Year Trial of Tiotropium in Chronic Obstructive Pulmonary Disease // New Engl J Med. 2008. Vol. 359. Р. 1543–1554.
  34. Moretti M. Pharmacology and clinical efficacy of erdosteine in chronic obstructive pulmonary disease // Expert Rev Respir Med. 2007. Vol. 3. Р. 307–316.
  35. Moretti M. Erdosteine: its relevance in COPD treatment // Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2009. Vol. 5. Р. 333–343.
  36. Savu S., Mitrea M., Silvestro L., Mancini C. HPLC with on-line mass spectrometry detection applicable to elucidate erdosteine metabolism // Int J Clin Pharm Ther. 2000. Vol. 38. Р. 415–417.
  37. Malerba M., Ponticiello A., Radaeli A., Bensi G., Grassi v. Effect of twelve-months therapy with oral ambroxol in preventing exacerbations in patients with COPD. Double-blind, randomized, multicenter, placebo-controlled study (the AMETHIST Trial) // Pulmon Pharmacol Therap. 2004. Vol. 17. Р. 27–34.
  38. Poole P., Black P. N. Mucolytic agents for chronic bronchitis and chronic obstructive pulmonary disease // Cochrane Database Syst Rev.2006. Vol. 19. 3. JulCD001287.
  39. Zheng J.P., Kang J., Huang S.G. et al. Effect of carbocisteine on acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease (PEACE study): a randomised placebo-controlled study // Lancet. 2008. Vol. 371. Р. 2013–2018.
  40. Tse H.N., Raiteri L., Wong K.Y. et al. High-dose N-acetylcysteine in stable COPD: the 1-year, double-blind, randomized, placebo-controlled HIACE study // Chest. 2013. Vol. 144. Р. 106–118.
  41. Zheng J.-P., Wen. F-Q., Bai C.-X. et al. On behalf of the PANTHEON study group. Twice daily N-acetylcysteine 600 mg for exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease (PANTHEON): a randomised, double-blind placebo-controlled trial // Lancet Respir Med. 2014. Vol. 2. Р. 187–194.
  42. Aubier M., Berdah L. Étude multicentrique, contrôlée, en double aveugle, de l’efficacité et de la tolérance de Vectrine (erdosteine) versus placebo dans le traitement de la bronchite chronique hypersecrétante stabilisée // Rev Mal Respir. 1999. Vol. 16. Р. 521–528.
  43. Ghiringhelli G. Cross-over study of efficacy and tolerability of erdosteine in the treatment of chronic obstructive bronchial disease in stable hypersecretive phase: Controlled double-blind study vs placebo // Arch Medicina Interna. 1995. Vol. XLVII. Р. 113–120.
  44. Fioretti M., Bandera M. Prevention of exacerbations in chronic bronchitic patients with erdosteine // Med Praxis. 1991. Vol. 12. Р. 219–227.
  45. Moretti M., Bottrighi P., Dallari R., Da Porto R. et al. The effect of long-term treatment with erdosteine on chronic obstructive pulmonary disease: The Equalife study // Drugs Exptl Clin Res. 2004. Vol. 30. Р. 143–152.

Только для зарегистрированных пользователей

зарегистрироваться

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak