Курение и другие ингаляционные ирританты инициируют развитие воспалительного ответа в дыхательных путях и легочной паренхиме. Воспаление у «здоровых» курильщиков по составу клеточных элементов, медиаторов и протеаз очень похоже на воспаление у пациентов с ХОБЛ, но менее выражено [3, 4]. Поэтому полагают, что воспаление в дыхательных путях и паренхиме при ХОБЛ представляет собой усиленный хронический воспалительный ответ на ирританты (такие как табачный дым) [5]. Механизм такого усиления, или амплификации, пока остается не до конца изученным, он может детерминироваться генетическими факторами [6], латентными вирусными инфекциями [7] и нарушением активности деацетилазы гистонов [8].

Воспалительный инфильтрат в дыхательных путях пациентов с ХОБЛ обычно состоит из нейтрофилов, макрофагов и Т-лимфоцитов (CD4+ и CD8+). Данное воспаление может разрешаться или приводить к фиброзу, протеолизу и ремоделированию. Анализ бронхиальных биопсий и индуцированной мокроты у бросивших курить демонстрирует схожий воспалительный процесс, что предполагает персистенцию воспаления даже после прекращения действия ингаляционных ирритантов (курения) [9]. J. C. Hogg еt al. показали, что по мере возрастания тяжести ХОБЛ происходят прогрессирующее утолщение стенки бронха, вызванное аккумуляцией клеток воспаления, а также накопление избытка слизи в просвете бронха [4].

Патофизиология бронхиальной гиперсекреции и дискринии при ХОБЛ

Секрет дыхательных путей — смесь жидкой составляющей (вода, ионы и растворимые медиаторы), клеток воспаления и муцинов. Аккумуляция секрета внутри просвета дыхательных путей может являться результатом повышенной продукции и секреции муцина [10], сниженных мукоцилиарного клиренса [11] и/или деградации муцина в дыхательных путях [12]. Воспаление приводит к гиперпродукции секрета, цилиарной дисфункции, изменению состава и биофизических свойств секрета дыхательных путей [13].

Воспалительные клетки, особенно нейтрофилы, которые рекрутируются в дыхательные пути для борьбы с инфекционными факторами, высвобождают провоспалительные медиаторы, которые, в свою очередь, повреждают эпителий и привлекают еще больше воспалительных клеток. Кроме того, вследствие гибели нейтрофилов также высвобождаются ДНК [14] и филаменты актина (F-актина). ДНК и F-актин полимеризируются и формируют вторичную ригидную «сеть» внутри бронхиального секрета [15, 16]. Благодаря ферменту миелопротеиназе, также высвобождающейся из нейтрофилов, секрет дыхательных путей приобретает зеленоватый цвет, что позволяет называть мокроту слизисто-гнойной. При выраженном инфекционном процессе дыхательных путей мокрота приобретает зеленый, коричневый цвета, т. е. становится гнойной.

Увеличение количества (гиперсекреция) и вязкости секрета (дискриния) приводят к развитию обструкции дыхательных путей вследствие действия нескольких механизмов: повышенная продукция слизи способствует интралюминальной окклюзии дыхательных путей [4]; утолщение эпителия уменьшает площадь их просвета [18]; повышенное содержание слизи в просвете дыхательных путей нарушает их поверхностное натяжение, что является предрасполагающим фактором к развитию экспираторного коллапса [19].

J. C. Hogg et al. на основе гистологического изучения материала ткани легких, полученной во время оперативной редукции легочного объема у 100 больных ХОБЛ, продемонстрировали зависимость между морфологическими изменениями малых дыхательных путей и долгосрочной летальностью пациентов [20]. Интересно отметить, что в данном исследовании единственным морфологическим параметром, связанным с прогнозом у больных, оказалась выраженность окклюзии малых дыхательных путей экссудатом, содержащим слизь, чего не было выявлено для всех остальных индексов воспаления дыхательных путей [20].

Значение повышенной продукции мокроты у пациентов с ХОБЛ

Откашливание мокроты является частым признаком многих бронхолегочных заболеваний [21, 22]. Хорошо известно, что при ХОБЛ гиперсекреция слизи способствует ухудшению течения заболевания и делает пациента более склонным к инфекциям дыхательных путей [23]. В исследовании P. R. Burgel et al. на основе когорты из 433 больных ХОБЛ (средний возраст — 65±11 лет, средний объем форсированного выдоха за 1-ю с — 50±20%) проводилось сравнение пациентов с наличием хронического кашля и продукции мокроты (n=321) и без данных признаков (n=112) [24]. Единственным показателем, независимо ассоциированным с хроническим кашлем и продукцией мокроты, явилось общее число обострений ХОБЛ. Частые обострения (2 и более за 1 год) достоверно чаще отмечались у больных с признаками хронического бронхита: 55% против 22% в группе пациентов без кашля и мокроты (p<0,0001).

В ряде эпидемиологических исследований было показано, что имеется довольно сильная взаимосвязь между повышенной продукцией мокроты и неблагоприятными исходами у больных ХОБЛ. В исследовании, изучавшем летальность от ХОБЛ в 6 американских городах, респираторные симптомы (в т. ч. продукция мокроты) оказались значимыми предикторами летальности больных, независимыми от их легочной функции [25]. В исследовании Copenhagen City Heart Study хроническая гиперпродукция бронхиального секрета имела достоверную и значимую взаимосвязь как с ускоренным снижением легочной функции, так и с повышенным риском развития обострений и госпитализаций больных ХОБЛ [26, 27].

Значительный интерес представляет анализ международной базы данных European Community Respiratory Health Survey, включавшей около 5 тыс. человек из 12 стран в возрасте от 20 до 44 лет с нормальной легочной функцией (без респираторных заболеваний на момент включения в исследование). Наблюдение проводилось с 1991 по 2002 г., задачей анализа являлась проверка гипотезы о кашле и продукции мокроты как независимых предикторах развития ХОБЛ [28]. Было выявлено, что у молодых людей с персистирующим кашлем и продукцией мокроты в конце периода наблюдения диагноз ХОБЛ был поставлен в 3 раза чаще, чем у индивидуумов без данных симптомов, независимо от статуса курения [28].

Мукоактивные препараты в терапии ХОБЛ

К числу мукоактивных препаратов, оказывающих влияние на свойства бронхиального секрета, относят лекарственные средства с различными механизмами действия: муколитики (разрушают полимерные связи бронхиального секрета), мукокинетики (усиливают мукоцилиарный транспорт), экспекторанты (повышают гидратацию секрета) и мукорегуляторы (регулируют метаболизм компонентов секрета) (табл. 1) [23]. Мукоактивные препараты уменьшают вязкость мокроты [29], улучшают мукоцилиарный транспорт [30] и уменьшают адгезию бактерий (таких как Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae) к эпителиальным клеткам дыхательных путей [31]. Действие мукоактивных препаратов не ограничивается только их влиянием на компоненты бронхиального секрета. Некоторые препараты обладают противовоспалительными, а также прямыми и непрямыми антиоксидантными свойствами [29, 32].

Мукоактивные препараты в течение многих десятилетий используются для терапии хронического бронхита, ХОБЛ, бронхоэктатической болезни и других заболеваний легких. Несмотря на длительную историю применения данных препаратов, исследований, посвященных изучению их эффективности при ХОБЛ, выполненных на высоком уровне, пока немного [1]. Тем не менее мукоактивные препараты очень широко используются в рутинной клинической практике при лечении ХОБЛ. В качестве примера можно привести недавно опубликованные данные исследования UPLIFT [33]. В 4-летнем (с 2002 по 2007 г.) исследовании эффективности тиотропия бромида принимали участие около 6 тыс. пациентов с ХОБЛ. Согласно протоколу исследования они могли получать любую терапию, кроме антихолинергиков [33]. На момент включения в исследование мукоактивные препараты принимали около 7% пациентов, однако в течение периода исследования доля больных, принимавших данные препараты, увеличилась до 27%.

Фармакологические свойства эрдостеина

Недавно в нашей стране был зарегистрирован новый мукоактивный препарат для терапии больных ХОБЛ — эрдостеин, который относится к классу муколитиков (табл. 1). Эрдостеин является тиоловым производным и содержит 2 заблокированные сульфгидрильные группы. Эрдостеин быстро и активно метаболизируется в печени, в результате чего превращается в биологически активный метаболит — N-тиодигликолил-гомоцистеин (Мet I), который содержит открытую сульфгидрильную группу (рис. 1). С помощью этой группы препарат модулирует продукцию и состав бронхиального секрета, уменьшает его вязкость и улучшает мукоцилиарный транспорт, таким образом облегчая отделение мокроты [34, 35].

По данным фармакокинетического исследования, проведенного у пациентов с хроническим бронхитом, после приема эрдостеина в дозе 300 мг его максимальная концентрация в плазме достигается примерно через 1 ч с последующим небольшим снижением [36]. Время полувыведения препарата составляет более 5 ч. Метаболит эрдостеина Met I выводится в виде неорганических сульфатов через почки и кишечник.

Оптимальная ежедневная доза, оцененная по клиническим и реологическим критериям, составляет 600 мг/сут в 2 приема по 300 мг. Максимальная суточная доза может быть 900 мг (например, при обострении ХОБЛ). Влияние на объем отхаркиваемой мокроты, ее вязкость и на кашель становится значительным с 3-го дня лечения; средняя продолжительность терапии для получения полного эффекта препарата составляет около 7 дней [34].

Как правило, тиоловые производные часто обладают неприятным запахом и нередко провоцируют развитие гастроэзофагеального рефлюкса. Но подобные проблемы не возникают при приеме эрдостеина. Эрдостеин является пролекарством, стабильным к гидролизу в кислых условиях, поэтому, проходя через желудок, не оказывает прямого эффекта на желудочную слизь, т. е. обладает хорошим профилем безопасности [34]. Не получено данных о взаимодействии эрдостеина с другими препаратами, например антибиотиками (β-лактамами, макролидами и др.), теофиллином и β2-агонистами [35]. Специально проведенные исследования показали безопасность препарата у пожилых, при умеренно выраженных почечной и печеночной недостаточности. Однако при тяжелой печеночной недостаточности и снижении клиренса креатинина до 25 мл/мин и менее рекомендовано уменьшать дозу эрдостеина в 2 раза [35].

Проведенные исследования показали, что эрдостеин также обладает антиадгезивной, антиоксидантной и противовоспалительной активностью [34].

Эффективность эрдостеина при ХОБЛ

В настоящее время накапливается все больше данных, согласно которым длительная поддерживающая терапия мукоактивными препаратами при ХОБЛ, особенно у пациентов с кашлем и постоянной продукцией мокроты, приводит к улучшению клинической картины ХОБЛ, качества жизни больных и уменьшению числа обострений ХОБЛ [37–41].

Задержка бронхиального секрета как в периферических, так и в центральных дыхательных путях является благоприятной средой для размножения микроорганизмов, поэтому можно предположить, что эрдостеин, улучшая вязкоэластичные свойства бронхиального секрета и мукоцилиарный клиренс, приводит к повышению эффективности клиренса дыхательных путей, устранению окклюзии на уровне мелких бронхов, что, в свою очередь, способствует снижению числа обострений. Благодаря положительному влиянию на адгезию бактерий к эпителиальным клеткам эрдостеин может ограничить бактериальную колонизацию дыхательных путей. И, наконец, антиоксидантная и противовоспалительная активность эрдостеина также вносят свой вклад в улучшение клинической картины ХОБЛ. Положительные эффекты длительной терапии эрдостеином у пациентов с ХОБЛ были продемонстрированы в нескольких рандомизированных контролируемых исследованиях.

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 170 пациентов с ХОБЛ, эрдостеин назначали в дозе 600 мг/сут в течение 3-х нед. [42]. Первичной конечной точкой исследования являлся композитный показатель Global Efficacy Index, состоящий из суммы симптомов, таких как кашель, одышка и дискомфорт в грудной клетке (оценка каждого симптома — от 0 до 4 баллов). Терапия эрдостеином по сравнению с плацебо привела к достоверному снижению Global Efficacy Index (на 27 и 19,2% соответственно, р=0,001). При этом наибольший вклад в эти изменения внесли достигнутые различия по уменьшению частоты кашля (на 31,3 и 19,4% соответственно) и его выраженности (на 25,9 и 16,3% соответственно), а также по интенсивности одышки (на 22,8 и 14,8% соответственно) (рис. 2). Интересно отметить, что на фоне терапии эрдостеином к 21-му дню отмечено повышение функционального показателя МОС25-75% на 17%, в то время как в группе плацебо данный показатель снизился на 2%.

В другом рандомизированном перекрестном плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 100 пациентов с ХОБЛ и длившемся 4 нед., терапия эрдостеином (суточная доза 600 мг) также привела к достоверному уменьшению индекса Global Symptom Score (p<0,001), улучшению показателей спирометрии (p<0,0001) и снижению потребности в короткодействующих бронхолитиках (p<0,01) [43].

В рандомизированное плацебо-контролируемое исследование М. Fioretti et al. было включено 184 пациента с ХОБЛ, которые в течение 6 мес. принимали либо эрдостеин в дозе 600 мг/сут, либо плацебо [44]. За период наблюдения у больных группы эрдостеина было отмечено значительно меньшее число обострений ХОБЛ, чем в группе плацебо: не имели обострений 48,9 и 12,6% пациентов (p<0,001) соответственно. Кроме того, число рабочих дней, пропущенных вследствие обострений, и доля пациентов с 1–3 рецидивами обострений ХОБЛ также оказалась достоверно ниже в группе пациентов, принимавших эрдостеин (рис. 3). Также в основной группе терапии тяжесть обострений была меньше, чем в группе контроля.

Наиболее продолжительным (8 мес.) исследованием по изучению эффективности эрдостеина у пациентов с ХОБЛ является двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование EQUALIFE, которое включало 124 больных ХОБЛ. Они были рандомизированы на 2 группы: 1-я — принимавшие эрдостеин в дозе 600 мг/сут (плюс обычная терапия), 2-я — плацебо (плюс обычная терапия) [45]. Первичной конечной точкой исследования явилось изучение числа обострений на фоне терапии.

К концу исследования у пациентов группы эрдостеина число обострений и госпитализаций было существенно ниже, чем в группе плацебо: 0,92±1,12 против 1,38±1,39 обострения на 1-го пациента (p<0,01) и 0,16±0,57 против 0,31±0,74 госпитализации на 1-го пациента (p<0,05) соответственно. Доля пациентов с клинически значимым улучшением качества жизни (снижение общего числа баллов по шкале St. George’s Respiratory Questionnaire на 4 и более) также оказалась более существенной на фоне приема эрдостеина по сравнению с приемом плацебо (p<0,01).

Число побочных эффектов при приеме эрдостеина было низким (самыми частыми были желудочно-кишечные проблемы) и не отличалось от числа таковых при приеме плацебо. Исследование EQUALIFE показало, что длительная терапия эрдостеином может привести к сокращению затрат на лечение больных ХОБЛ на 30% [45].

Заключение

Воспаление дыхательных путей при ХОБЛ приводит к гиперпродукции секрета, цилиарной дисфункции, изменению состава и биофизических свойств секрета дыхательных путей. У пациентов с ХОБЛ гиперсекреция слизи способствует ухудшению течения заболевания и делает их более склонными к инфекциям дыхательных путей.

Мукоактивный препарат эрдостеин является тиоловым производным, модулирует продукцию и состав бронхиального секрета, уменьшает его вязкость и улучшает мукоцилиарный транспорт, обладает антиадгезивной, антиоксидантной и противовоспалительной активностью. По данным исследований, длительная поддерживающая терапия эрдостеином (рекомендуемая доза — 600 мг/сут) при ХОБЛ приводит к улучшению клинической картины, качества жизни больных и уменьшению числа обострений ХОБЛ.