Эффективность применения безрецептурных препаратов для лечения табачной зависимости: обзор литературы

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

РМЖ «Медицинское обозрение» №12 от 21.07.2016 стр. 804-810
Рубрика: Пульмонология

Для цитирования: Антонов Н.С., Сахарова Г.М. Эффективность применения безрецептурных препаратов для лечения табачной зависимости: обзор литературы // РМЖ. 2016. №12. С. 804-810

Обзор литературы, посвящен эффективности применения безрецептурных препаратов для лечения табачной зависимости

    Для цитирования. Антонов Н.С., Сахарова Г.М. Эффективность применения безрецептурных препаратов для лечения табачной зависимости: обзор литературы // РМЖ. 2016. No 12. С. 804–810.

    Табачные изделия содержат никотин, вещество, которое вызывает развитие зависимости, так же как героин, кокаин, алкоголь и др. Никотин попадает в организм с табачным дымом, быстро распространяется по кровеносной системе, преодолевает гематоэнцефалический барьер и попадает в головной мозг. В среднем достаточно 7 с после вдыхания табачного дыма, чтобы никотин достиг мозга. Никотин взаимодействует с никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами, в результате чего происходит высвобождение дофамина и других нейромедиаторов, что является положительным подкреплением развития никотиновой зависимости. При прекращении такого взаимодействия развиваются симптомы отмены, связанные с центральной нервной системой, основным из которых является желание закурить, а кроме этого раздражительность, возбудимость, невозможность сосредоточиться. Из соматических проявлений можно отметить сердцебиение, подъем артериального давления, головокружение, потливость, повышение аппетита. Период полувыведения никотина из организма составляет около 2 ч. В связи с этим для поддержания постоянной концентрации никотина в крови, предотвращающей развитие симптомов отмены, курильщик вынужден регулярно курить, чтобы удовлетворить потребность в никотине [1]. При вдыхании табачного дыма в организм поступают также другие вредные вещества, приводящие к развитию серьезных заболеваний различных органов и систем. При развитии зависимости курильщики с большим трудом могут воздержаться от курения. Около 70% курящих людей, перенесших серьезные осложнения сердечно-сосудистых заболеваний, возобновляют курение в течение года, причем около 40% делают это еще находясь в больнице, и около 50% больных раком вопреки опасности возвращаются к курению после операции [2]. Для лечения табачной зависимости таким пациентам недостаточно одной силы воли. Также малоэффективны в этих случаях поведенческая терапия и психологическая поддержка врача. При развитии высокой и очень высокой степени никотиновой зависимости эффективным лечением может стать комбинация поведенческой и медикаментозной терапии [3]. Полный курс лечения табачной зависимости составляет не менее 6 мес. и может длиться до 12 мес. Возможно проведение повторных курсов лечения при развитии рецидива курения. Повторные курсы лечения с использованием лекарственных препаратов должны назначаться в соответствии с инструкцией по применению препарата и учитывать особенности его действия.
     Основные принципы лечения табачной зависимости:
    – снижение тяги к курению и ослабление симптомов отмены;
    – ослабление положительного подкрепления от приема никотина за счет снижения высвобождения дофамина или снижения чувствительности ацетилхолиновых рецепторов;
    – формирование положительного подкрепления, не связанного с поступлением никотина.
    В настоящее время существуют и продолжают разрабатываться лекарственные препараты, которые обеспечивают следующие воздействия:
    – связывание никотина, блокирование или снижение взаимодействия никотина с рецепторами (бупропион, вакцина, частичные агонисты никотиновых рецепторов, антагонисты каннабиоидных рецепторов, опиоидные антагонисты);
    – облегчение симптомов отмены (никотинзаместительная терапия, частичные агонисты никотиновых рецепторов);
    – замещение эффектов воздействия никотина (анксиолитики, антидепрессанты);
    – симптоматическая терапия.
    Прежде чем разрабатываемое лекарственное средство будет зарегистрировано и разрешено для медицинского применения, в отношении него проводятся доклинические, фармакологические, токсикологические и клинические исследования, в результате которых должны быть доказаны его терапевтическая эффективность и безопасность, выявлены побочные и нежелательные или опасные действия. Проводится также экспертиза отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения лекарственного препарата [4]. 
    Наиболее часто применяемыми во врачебной практике и доступными для самостоятельного применения пациентами являются безрецептурные препараты. В настоящее время в Российской Федерации зарегистрированы два безрецептурных лекарственных средства для лечения табачной зависимости: никотин и цитизин. Никотин относится к полным агонистам ацетилхолиновых рецепторов и составляет основу никотинзаместительной терапии. Цитизин является частичным агонистом никотиновых рецепторов. Несмотря на то что оба лекарственных средства зарегистрированы в Российской Федерации для медицинского применения, вопросы, связанные с эффективным и безопасным применением данных средств при лечении табачной зависимости, в том числе у специфических групп курящих людей (страдающие различными заболеваниями, подростки, беременные женщины и др.), должны периодически обсуждаться. В этой связи целью данной работы стало проведение сравнительной оценки по литературным данным двух безрецептурных препаратов, что поможет медицинским работникам в выборе того или иного препарата при лечении табачной зависимости. Данный сравнительный анализ в первую очередь учитывает результаты обзоров лаборатории Кохрейн, в которые в соответствии со стандартами включаются только рандомизированные контролируемые доклинические и клинические исследования. 
Цитизин
    Цитизин – действующее вещество лекарственного препарата Табекс, который выпускает компания «Софарма» (Болгария). Препарат Табекс выпускается в виде таблеток, содержащих цитизин в дозе 1,5 мг. Зарегистрирован в Российской Федерации для лечения никотиновой зависимости (для облегчения отказа от курения).
Механизм действия
    Цитизин – это алкалоид растительного происхождения. В наибольшей концентрации он содержится в семенах Сytisus laburnum, а также в ряде других бобовых растений. Цитизин получается экстракцией из порошкообразных сухих семян С. laburnum. Он имеет молекулярную структуру, несколько похожую на структуру никотина, обладает сродством к ацетилхолинергическим рецепторам в вегетативных ганглиях и принадлежит к группе ганглиостимулирующих препаратов. Цитизин возбуждает чувствительные к никотину холинергические рецепторы постсинаптических мембран вегетативных ганглиев, хромаффинные клетки мозгового слоя надпочечника, синокаротидные рефлексогенные зоны, что приводит к возбуждению дыхательного центра в основном рефлекторно, стимуляции выброса адреналина в медуллярной части надпочечников и повышению артериального давления. После попадания в кровь цитизин играет роль никотинзамещающего вещества, приводящего к снижению периода взаимодействия никотина с соответствующим рецептором. Цитизин относительно неэффективен в получении текущего ответа никотиновых рецепторов, содержащих субъединицу β2. Так, ответ на цитизин рецепторов, содержащих субъединицы α4β2 и α3β2, составляет только 14,7 и 2,5% от ответа на ацетилхолин соответственно. Хотя цитизин не является эффективным в достижении текущей стимуляции никотиновых рецепторов, одновременное назначение цитизина и ацетилхолина приводит к снижению ответа рецепторов на ацетилхолин. Ингибирующее действие цитизина продолжается в течение 5 мин. Таким образом, цитизин является частичным агонистом ацетилхолиновых рецепторов, содержащих субъединицы β2, и в связи с этим может ингибировать ответ этих рецепторов на ацетилхолин через механизм конкуренции. Цитизин, обладая высоким сродством к ацетилхолину и низкой эффективностью, связывается с местами присоединения ацетилхолина в α4β2-ацетилхолиновых рецепторах, однако для рецепторов α3β2 сродство и эффективность цитизина, частичного агониста ацетилхолиновых рецепторов, оказываются относительно низкими. Таким образом, механизм действия цитизина обеспечивает эффективное постепенное снижение и прерывание у курильщиков психической и физической никотиновой зависимости. 
Токсичность
     Существует ряд сообщений от лиц, которые получили отравление при употреблении семян C. laburnum, содержащих цитизин; также имел место случай смерти пациента с психическим расстройством, который параллельно принимал нейролептик хлорпромазина гидрохлорид [5]. Этот пациент употребил 23 стручка C. laburnum, что соответствует 35–50 мг цитизина. В повседневной жизни часто наблюдается отравление детей семенами C. laburnum. В одном из отчетов было отмечено, что «в среднем за лето более трех тысяч детей поступают в госпитали Англии и Уэлса по причине отравления семенами C. laburnum, однако все-таки C. laburnum не является настолько опасным, как можно предположить, и большинство из этих госпитализаций не являются необходимыми» [5]. Симптомы отравления цитизином – тошнота, боль в брюшной полости, рвота, мышечная слабость и стимуляция дыхания, которая сменяется подавлением дыхания [6]. Летальная доза цитизина для человека до настоящего времени неизвестна. Существуют исследования летальной дозы цитизина для крыс, которая составляет 1,7 мг/кг при внутривенном введении и 101 мг/кг при оральном введении [6]. Фармацевтическая компания «Софарма» (Болгария) сообщала о проведении исследований токсичности цитизина для человека, однако их официальный отчет до сих пор не опубликован в официальных научных журналах, а также отсутствует на их официальном сайте. Кроме того, в инструкции по применению препарата Табекс в раздел «Фармакокинетика» включена информация о том, что фармакокинетические исследования на людях не проводились.  

Нежелательные эффекты цитизина и противопоказания к применению
     Производитель Табекса («Софарма», Болгария) указывает следующие нежелательные эффекты препарата: изменение вкуса и аппетита, сухость во рту, головная боль, раздражение, тошнота, запоры, тахикардия, легкий подъем артериального давления [7]. В инструкцию по применению Табекса в Российской Федерации включены следующие противопоказания: гиперчувствительность к активному или любому из вспомогательных веществ препарата; острый инфаркт миокарда; нестабильная стенокардия; аритмии сердца; недавно перенесенное нарушение мозгового кровообращения; атеросклероз; тяжелая артериальная гипертензия; недостаточность лактазы, галактоземия, синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы (в состав препарата входит лактоза); беременность; период грудного вскармливания; возраст до 18 и после 65 лет. С осторожностью препарат следует применять при ишемической болезни сердца; сердечной недостаточности; артериальной гипертензии; заболевании сосудов головного мозга; облитерирующих артериальных заболеваниях; гипертиреоидизме; язвенной болезни желудка; сахарном диабете; почечной или печеночной недостаточности; некоторых формах шизофрении; наличии хромаффинных опухолей надпочечников; гастроэзофагеальной рефлюксной болезни; лицам с длительным сроком курения и лицам старше 40–45 лет. 
    Развитие нежелательных реакций при применении Табекса изучалось и подтверждено во всех клинических исследованиях эффективности препарата, данные которых будут приведены ниже.

Терапевтическое применение цитизина
     Табекс выпускается в виде таблеток с дозой активного вещества (цитизина) 1,5 мг для перорального применения [7]. Рекомендуемая схема лечения: первые 3 дня принимают по 1 таблетке 6 раз в день с параллельным снижением количества ежедневно выкуриваемых сигарет. Отказаться от курения необходимо не позднее 5-го дня от начала лечения. Если в этот период наблюдается неудовлетворительный результат лечения, то лечение прерывается и новый курс может быть назначен только через 2–3 мес. Если лечение имеет положительный эффект, то курс продолжается до 25 дней по следующей схеме: с 4-го по 12-й день – по 1 таблетке каждые 2,5 ч; с 13-го по 16-й день – по 1 таблетке каждые 3 ч; с 17-го по 20-й день – по 1 таблетке каждые 5 ч; с 21–го по 25-й день – по 1–2 таблетке в день.
    По окончании терапевтического курса для того, чтобы закрепить положительный результат, пациенту необходимо полностью воздержаться от курения, не допуская выкуривания ни одной сигареты, – это пациенту должен квалифицированно объяснить врач. 

Эффективность применения цитизина
    Цитизин как средство для отказа от табакокурения используется с 1960-х годов в Восточной и Центральной Европе, но так и остается малоизвестным в других регионах. Он зарегистрирован для медицинского применения только в России и некоторых бывших социалистических странах (Болгария, Польша). В период с 1967 до 2006 г. проведено 10 клинических исследований эффективности цитизина, из которых только 4 были контролируемыми (из них только 3 – плацебо-контролируемые) с использованием Табекса болгарского производства [8]. Исследования проведены в Болгарии, Германии, Польше и России. Всего во всех исследованиях приняли участие 4404 пациента, принимавших цитизин; группа пациентов, принимавших плацебо, насчитывала 3518 человек. Большинство исследований были плохого качества, и в результате выявлена высокая доля вариабельности, связанная с действительной неоднородностью данных. В связи с этим для оценки средневзвешенных коэффициентов применялась модель случайных эффектов. В результате суммарная оценка шансов через 3–8 нед. после начала лечения в 3 плацебо-контролируемых исследованиях (2 из них – двойное слепое исследование, 1 – рандомизированное) составила 1,93 (95% доверительный интервал (ДИ) 1,21–3,06). В двух плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях с более продолжительным периодом – от 3 до 6 мес. наблюдения – суммарная оценка шансов составила 1,83 (95% ДИ 1,12–2,99). В качестве нежелательных эффектов в данных исследованиях отмечались увеличение веса, головная боль, изжога, тошнота, рвота, диарея, повышение артериального давления [9–11]. Таким образом, на основании данных, полученных в трех неоднородных исследованиях, сделан вывод о возможной эффективности цитизина при лечении табачной зависимости. Однако доказательств эффективности цитизина в обеспечении длительного отказа от потребления табака (не менее 6 мес.) не получено. Кроме того, качество проведенных исследований эффективности и безопасности цитизина не отвечает современным стандартам лицензирования препарата в странах Западной Европы.
     В России в 2008 г. В.Ф. Левшин и соавт. провели рандомизированное контролируемое исследование эффективности препарата Табекс при лечении табачной зависимости [12]. Всего в исследование были включены 196 пациентов, мотивированных к отказу от табака, которые получали психотерапевтическую и поведенческую поддержку на протяжении всего периода исследования. Случайным образом пациенты были разделены на две группы: группу получающих Табекс (92 пациента) и группу получающих плацебо (104 пациента). Воздержание от курения подтверждалось с помощью измерения СО в выдыхаемом воздухе – не более 9 000 000–1 (ppm). Полный курс лечения в обеих группах прошли около 40% пациентов, половину назначенного курса – около 20%, принимали препарат только несколько дней или эпизодически 18%, вообще отказались от приема препарата по разным причинам более 22% пациентов. Как указывают авторы, в то же время процент лиц, которым удалось на тот или иной срок отказаться от табакокурения, в группе Табекса оказался существенно выше, чем в группе плацебо, – 50 и 30,8% соответственно (p<0,01). При учете сроков отказа от табакокурения процент лиц с продолжительностью воздержания более 12 нед. в группе принимавших Табекс составил 50%, а в группе плацебо – 37,5% (p<0,05). Однако авторы не указывают точное количество пациентов, которые полностью выполнили курс лечения Табексом. Относительно нежелательных эффектов авторы сообщают, что 70% из числа принимавших Табекс и 84% из числа принимавших плацебо не отмечали каких-либо нежелательных эффектов от приема препарата. При этом не указывается продолжительность приема Табекса и плацебо в анализируемых группах, хотя, как указывают сами авторы, 18% пациентов принимали Табекс только несколько дней и только эпизодически, а 22% вообще отказались от приема. Тем не менее авторы отмечают, что в группе Табекса число и частота отдельных побочных эффектов заметно превосходила таковые в группе плацебо. Так, пациенты, принимавшие Табекс, в 3–4 раза чаще отмечали появление головных болей, тяжести в груди и сердцебиений, также несколько чаще отмечались подъем артериального давления и дискомфорт в желудке. Безусловно, данное исследование нельзя отнести к строгим доказательным исследованиям, но, несмотря на это, авторы делают вывод о том, что эффективность применения Табекса при лечении табачной зависимости близка к таковой у других, более известных и распространенных препаратов, используемых при оказании помощи в отказе от табакокурения. Авторы также делают вывод, что препарат является относительно безопасным, с малым риском нежелательных эффектов при исключении лиц, имеющих противопоказания к приему препарата. Необходимо отметить, что такой вывод некорректен, особенно учитывая, что 60% пациентов должны были бы быть исключены из исследования в связи с различными нарушениями дизайна исследования. Для более убедительных выводов требуется проведение строгих рандомизированных контролируемых клинических исследований.
    В последние годы предпринимаются попытки провести строгие клинические исследования эффективности цитизина для его более широкого распространения в странах Европы. Так, R. West et al. провели в 2011 г. единичное одноцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование [13]. В исследовании сравнивалась эффективность отказа от табака при использовании стандартного курса лечения цитизином (Табекс) в течение 25 дней по сравнению с плацебо. Всего в исследование было вовлечено 740 курящих, которые случайным образом делились на 2 группы: группу, получающую цитизин (370 пациентов), и группу, получающую плацебо (370 пациентов). Пациентам обеих групп в течение всего исследования оказывалась психологическая поддержка. Первичным результатом исследования было выявление устойчивого, биохимически верифицированного воздержания от курения в течение 12 мес. Через год после прекращения лечения оставались некурящими 31 (8,4%) пациент в группе, получающей цитизин, и 9 (2,4%) пациентов в группе, получающей плацебо. Желудочно-кишечные нежелательные эффекты статистически значимо чаще выявлены в группе пациентов, принимавших цитизин (разница 5,7 процентных пунктов; 95% ДИ 1,2–10,2). На основании этого исследования авторы делают вывод о том, что цитизин значительно более эффективен для лечения табачной зависимости, чем плацебо. Необходимо отметить, что пациенты в процессе всего исследования получали психологическую поддержку дополнительно к препаратам, т. е. лечение было комплексным, что эффективнее, чем монотерапия с использованием только одного фармакологического препарата. Эффективность отказа от табака в группе плацебо, полученная авторами в данной работе, является очень низкой (2,4%) по сравнению с аналогичными работами при исследовании других лекарственных средств (не менее 7%), что, несомненно, повысило сравнительную эффективность цитизина в данном исследовании. Кроме того, в данном исследовании не проводилось сравнение эффективности цитизина с другими препаратами, которые используются при отказе от табака и эффективность которых доказана рандомизированными контролируемыми исследованиями и подтверждена метаанализом лаборатории Кохрейн. Тем не менее авторы делают вывод, что цитизин (OP=3,4) является более эффективным по сравнению с плацебо, чем варениклин и никотинзаместительная терапия, при этом отмечая, что процентная разница в эффективности указанных препаратов по сравнению с плацебо была значительно выше, чем в данном исследовании для цитизина (6%). Кроме того, авторы сравнивали полный курс лечения цитизином с укороченным курсом лечения никотинзаместительными препаратами (4 нед.). Таким образом, выводы, которые делают авторы в данном исследовании, слабо обоснованы, и можно предположить, что реальная эффективность цитизина, которая составила всего 8,4% в данном исследовании, значительно ниже. 

Никотинзаместительная терапия
    Никотинзаместительная терапия (НЗТ) – это широкодоступный безрецептурный метод лечения никотиновой зависимости, и она лицензирована как терапия первого порядка для лечения табачной зависимости во всех странах мира и рекомендуется во всех национальных руководствах. Целью НЗТ является снижение мотивации к курению, снижение проявления физиологических и психологических симптомов отмены, которые развиваются в процессе отказа от табака, и, таким образом, увеличение вероятности постоянного воздержания от потребления табака до полного отказа от него. Никотин метаболизируется в печени, что снижает его общую биодоступность при оральном приеме в виде таблеток. При таком приеме для получения необходимого высокого уровня никотина существует риск возникновения неблагоприятных желудочно-кишечных реакций. Для того чтобы избежать этого риска, разработаны различные формы НЗТ, доставляющие никотин через слизистую ротовой полости или носа (жевательная резинка, жевательные таблетки, таблетки для рассасывания, носовой и ротовой спреи), а также через кожу (трансдермальный пластырь). Разработка безопасных форм НЗТ в настоящее время продолжается. 
    Основным механизмом действия НЗТ является временное замещение никотина, который курящий человек получал из табачных изделий. Никотинсодержащие препараты содержат никотинполимерный комплекс, а также ряд вспомогательных веществ в зависимости от формы препарата. Механизм действия никотина, поступающего из никотинсодержащих препаратов, такой же, как и у никотина растительного происхождения. Основная разница НЗТ и применения табачных изделий или новых средств доставки никотина (электронная сигарета) заключается в дозах никотина, поступающих в организм человека. НЗТ поддерживает в крови постоянную минимальную дозу никотина, которая не является положительным подкреплением для развития зависимости, но позволяет избежать развития симптомов отмены или значительно снизить их проявление. 
    В Российской Федерации все перечисленные выше формы никотинсодержащих препаратов зарегистрированы под общим названием Никоретте («Джонсон& Джонсон», Швеция).
    Никотиновый пластырь отличается от других форм НЗТ тем, что он доставляет никотин в кровь медленно и пассивно. При его применении не происходит замены каких-либо поведенческих привычек, связанных с курением. Все другие формы НЗТ действуют более быстро, но и требуют дополнительных усилий от пользователя, частично замещая часть его поведенческих курительных привычек. 
    Трансдермальный пластырь Никоретте доступен в нескольких дозировках: 5, 15 и 25 мг, с 16-часовым режимом применения. Никотиновая жевательная резинка Никоретте выпускается с дозировками 2 и 4 мг никотина. Подъязычная таблетка Никоретте содержит никотин в дозе 2 мг, доставляя в кровь потребителя значительно меньшую часть содержащегося в ней никотина. Так, при приеме одной подъязычной таблетки максимальная концентрация никотина в крови достигается через 20 мин и составляет 12,1 нг/мл. Спрей дозированный для местного применения (ротовой) Никоретте обеспечивает введение 1 мг никотина при одном впрыскивании в ротовую полость. Максимальная концентрация, равная 5,3 нг/мл, достигается в течение 13 мин после введения 2 мг никотина. Средняя равновесная концентрация никотина в плазме крови, достигавшаяся после введения максимальной дозы (т. е. 2 впрыскивания спрея в дозе 1 мг каждые 30 мин), примерно равнялась 28,8 нг/мл, при применении жевательной резинки дозировкой 4 мг (1 подушечка каждый час) – 23,3 нг/мл и при применении подъязычных таблеток никотина дозировкой 2 мг (2 таблетки каждый час) – 25,5 нг/мл. Ни одна из форм НЗТ не доставляет в кровь такие же высокие дозы и так же быстро, как сигареты. В среднем сигарета доставляет от 1 до 3 мг никотина, обеспечивая при стандартном курении «пачка в день» от 20 до 40 мг в день [14]. Таким образом, в связи с очень низкой концентрацией в крови при НЗТ (используемой в соответствии с инструкциями) содержание никотина не достигает уровней, вызывающих какие-либо нежелательные или тем более токсические реакции в организме. 

Эффективность никотинзаместительной терапии
    Многочисленные рандомизированные контролируемые исследования, которые включали период наблюдения не менее 6 мес., подтвердили эффективность НЗТ для лечения табачной зависимости. На базе этих исследований проведена доказательная оценка эффективности НЗТ по сравнению с плацебо и другими препаратами, проведено сравнение эффективности различных форм НЗТ, их комбинаций между собой и с другими препаратами, с учетом поведенческой терапии и психотерапевтических воздействий. Проведена также оценка эффективности НЗТ при постепенном отказе от табака, когда лечение начинается до даты полного отказа. 
    Всего в метаанализ лаборатории Кохрейн было включено 150 рандомизированных контролируемых исследований с размером выборки от 50 до 3500 человек [15]. Как правило, в исследования вовлекались лица, выкуривающие по крайней мере 15 сигарет в день. Однако в большинстве исследований принимали участие лица, выкуривающие 20 и более сигарет в день. Некоторые исследования посвящены изучению эффективности отказа от курения у лиц с рецидивом курения. Кроме того, были проведены исследования с вовлечением в них курящих, страдающих бронхолегочными и сердечно-сосудистыми заболеваниями. 
    Большое количество качественно проведенных клинических исследований позволило всесторонне изучить разные аспекты применения НЗТ: 
    –эффективность НЗТ по сравнению с плацебо и другими препаратами и воздействиями для лечения табачной зависимости;
    –применение НЗТ в комбинации с различной по интенсивности поведенческой терапией;
   –применение НЗТ у лиц с различной степенью мотивации к отказу от табака;
   –применение фиксированных или спонтанных доз НЗТ;
   –использование жевательной резинки и пластыря с высокими и низкими дозами никотина; 
   –короткие и длительные курсы лечения с помощью трансдермального пластыря;
   –резкое прерывание терапии при использовании пластыря и медленное отвыкание от него;
   –использование комбинаций различных форм НЗТ;
   –возможность повторного использования НЗТ в случае рецидива после недавно проведенной никотинзаместительной терапии;
   –начало применения НЗТ до даты отказа от табака (постепенный отказ от табака);
   –развитие нежелательных реакций, связанных с НЗТ.
   Оценка эффективности одной или нескольких форм НЗТ по сравнению с плацебо или другими препаратами проведена по результатам 117 исследований, в которые было вовлечено в общей сложности 50 000 курящих людей. Обобщенный относительный риск для продолжительного воздержания от потребления табака при применении любой формы НЗТ составил 1,60 (95% ДИ 1,53–1,68). 
   Оценка эффективности различных форм НЗТ по сравнению с плацебо приведена в таблице 1.
Как видно из таблицы 1, каждая из форм НЗТ значительно увеличивает вероятность длительного воздержания от потребления табака, эффективным является также выбор формы НЗТ самим пациентом.
   Оценка уровня вовлечения в отказ от курения с помощью НЗТ в различных учреждениях (медицинские учреждения, аптеки и т. д.) показала их высокую эффективность вне зависимости от места вовлечения курящего в отказ от курения (табл. 2).

Таблица 1. Эффективность применения различных форм НЗТ при лечении табачной зависимости по сравнению с плацебо

   Как видно из таблицы 2, эффективность отказа от курения с помощью НЗТ приблизительно одинакова для всех мест организованного вовлечения курящих в отказ от курения. Наиболее высокая эффективность мест продаж безрецептурных препаратов, видимо, обусловлена активными действиями хорошо обученных волонтеров. Тем не менее длительность воздержания от курения при использовании НЗТ в комбинации с минимальной поддержкой врача (в медицинских организациях) была выше, чем при использовании НЗТ без поддержки, т. е. после вовлечения в местах продаж (ОР=4,58, 95% ДИ 1,18–17,88).
    Эффективность применения жевательной резинки приблизительно одинакова как в случае установленного режима приема, так и при произвольном приеме по желанию пациента. Для курящих людей с высокой степенью никотиновой зависимости более эффективно применение жевательной резинки в дозе 4 мг по сравнению с 2 мг (ОР=1,85, 95% ДИ 1,36–2,50). 
   Наиболее эффективным является использование комбинации двух форм НЗТ по сравнению с применением только одной формы НЗТ (ОР=1,34, 95% ДИ 1,18–1,51). Исследования проводились при использовании пластыря в комбинации либо с жевательной резинкой, либо со спреем, либо с таблеткой. Вид второй формы НЗТ, применяемой в комбинации с пластырем, на эффективность отказа от табака не влиял. 
    Эффективность начала применения НЗТ за 2–4 нед. до дня отказа от табака (постепенный отказ от табака) оценивалась по результатам 8 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований. Метаанализ показал небольшое увеличение эффективности отказа от табака, при начале НЗТ с параллельным снижением количества выкуриваемых сигарет до даты отказа от табака по сравнению с немедленным отказом от табака (ОР=1,25, 95% ДИ 1,03–1,50), которое тем не менее не является статистически значимым.
    НЗТ можно применять повторно через короткий промежуток времени после наступления рецидива курения при неудачной попытке отказа от табака. Клинические исследования, в которых изучалось повторное применение НЗТ после рецидива курения, показали эффективность такой схемы у курящих, которые были мотивированы на второй курс лечения (ОР=2,49, 95% ДИ 1,11–5,57). 
    Оценка эффективности НЗТ у беременных женщин проводилась в дородовом и послеродовом периодах. Статистически значимая эффективность выявлена для воздержания от курения до родов (ОР=1,30, 95% ДИ 1,00–1,68). Эффективность для послеродового периода также выявлялась, но не была статистически подтвержденной (ОР=1,20, 95% ДИ 0,80–1,80) [16].
    Многочисленные токсикологические исследования подтвердили безопасность применения НЗТ у подростков моложе 18 лет. В результате проведенных рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований была показана эффективность применения никотинсодержащей жевательной резинки в дозе 2 мг у подростков по сравнению с плацебо [17].
Терапевтическое применение никотинсодержащих препаратов
    Никотинзаместительная терапия относится к персонифицированной медицине и предполагает составление индивидуальных планов лечения, которые строятся с учетом степени никотиновой зависимости пациента, силы его мотивации к отказу от табака, предпочтений относительно форм никотинсодержащих препаратов, особенностей курительного поведения. Минимальный курс лечения – 3 мес., однако терапия может быть продолжена до 12 мес. 
    Никотинзаместительная терапия наиболее эффективна у мотивированных больных на немедленный отказ от табака. Однако существует алгоритм применения НЗТ у пациентов со слабой мотивацией к отказу от табака, эффективность которого подтверждена лабораторией Кохрейн, – это постепенный отказ от табака «от снижения количества выкуриваемых сигарет до полного отказа». При обоих методах лечения назначается дата отказа от табака, после которой пациент не должен выкуривать ни одной сигареты и даже не делать ни одной затяжки. В случае немедленного отказа от табака никотинзаместительная терапия начинается в полном объеме сразу же с даты отказа от табака. В случае постепенно отказа от табака НЗТ начинается до даты отказа от табака. В этот период происходит постепенное замещение выкуриваемых сигарет приемом никотинсодержащих препаратов с полным отказом от сигарет к установленной дате и переходу только на НЗТ в полном объеме. Период замещения сигарет должен длиться не более 6 мес. 
    Индивидуальный план лечения как для немедленного отказа, так и для постепенного базируется на выборе формы никотинсодержащего препарата, схеме его приема и назначении даты полного отказа от табака по принципу «ни одной затяжки». Принцип выбора формы препарата, в зависимости от количества выкуриваемых сигарет, приведен в таблице 3.
    Пример индивидуального плана лечения для немедленного и для постепенного отказа при выборе подъязычной таблетки приведен в таблице 4.

Таблица 3. Выбор формы и дозировки никотинсодержащего препарата Никоретте

    Если для снижения симптомов отмены при немедленном отказе необходимо использовать более 30 таблеток в день, то необходимо перейти к комбинации пластыря Никоретте с подъязычными таблетками. В представленных планах лечения, в зависимости от предпочтений пациента, подъязычные таблетки можно заменить на ротовой спрей или жевательную резинку в дозах: 4 мг при выкуривании 20 и более сигарет в день, 2 мг при выкуривании менее 20 сигарет в день. 

Нежелательные реакции
    Во всех клинических исследованиях анализировались побочные эффекты НЗТ. В основном они были связаны с формой НЗТ, и их проявление было незначительным. Так, для жевательной резинки отмечались следующие побочные эффекты: желудочно-кишечные расстройства, боли в челюстях и проблемы, связанные с зубами. Наиболее выраженный побочный эффект в виде раздражения наблюдался при использовании пластыря у лиц с чувствительной кожей (до 54%). Однако в большинстве случаев он был незначительным и не приводил к отмене применения пластыря. Основными побочными эффектами при использовании ротового спрея было также местное раздражение, однако ни в одном исследовании не было отмечено развития тяжелой формы раздражения. При применении подъязычной таблетки отмечались жжение или раздражение во рту, першение в горле, кашель, сухость губ. Анализ побочных эффектов в 35 клинических исследованиях, в которых в общей сложности приняли участие более 9000 курильщиков, не выявил сердечно-сосудистых нарушений, связанных с применением НЗТ, по сравнению с плацебо [18]. В исследовании у лиц старше 45 лет, имеющих хотя бы одно сердечно-сосудистое заболевание, не было выявлено ни одного побочного эффекта со стороны сердечно-сосудистой системы, связанного с применением трансдермального пластыря по сравнению с пациентами, не получающими НЗТ [19]. В общем заключении по безопасности применения НЗТ у кардиологических больных было отмечено отсутствие развития сердечно-сосудистых нарушений. Такое же заключение было получено при анализе побочных эффектов при применении НЗТ у госпитализированных больных с острым коронарным синдромом [20, 21]. Был проведен ряд исследований по выявлению побочных эффектов при применении НЗТ у беременных женщин. В заключении лаборатории Кохрейн сделан вывод об отсутствии статистически значимых серьезных побочных эффектов у курящих беременных женщин, связанных с применением НЗТ [17].

Заключение
    Зарегистрированные в Российской Федерации для медицинского применения при лечении табачной зависимости безрецептурные цитизин и никотинзаместительные препараты показали различия в эффективности, безопасности, нежелательных реакциях, противопоказаниях и ограничении в применении. 
    Цитизин и никотинзаместительные лекарственные средства присутствуют на рынке препаратов для лечения табачной зависимости более 50 лет. Однако в отношении цитизина за это время проведено всего 11 клинических исследований, из которых только 5 являются рандомизированными контролируемыми с участием менее 5000 пациентов. В отношении препаратов НЗТ проведено 150 клинических рандомизированных контролируемых исследований с вовлечением более 50 000 пациентов. Цитизин зарегистрирован как медицинское средство только в Российской Федерации, Польше и Болгарии и не включен ни в одно национальное руководство по лечению табачной зависимости. Препараты НЗТ зарегистрированы во многих странах мира и включены во все национальные руководства по лечению табачной зависимости. 
    В результате проведенного лабораторией Кохрейн метаанализа на базе доступных клинических исследований получены доказательства того, что НЗТ как монотерапия в 2 раза увеличивает шансы курящего человека отказаться от курения. В отношении цитизина не было получено доказательств его эффективности при воздержании от потребления табака в течение 6 мес. – периода, необходимого для лечения табачной зависимости. 
    При применении цитизина в большом проценте случаев выявляются серьезные нежелательные реакции, к которым относятся тахикардия, подъем артериального давления, изменение вкуса, аппетита, сухость во рту, головная боль, раздражение, тошнота, запоры. В связи с этим, а также по причине особенностей механизма действия цитизина существуют строгие ограничения и противопоказания к его применению. Цитизин (Табекс) не рекомендован для применения лицами моложе 18 и старше 65 лет, а также лицами, страдающими нестабильной стенокардией, аритмией сердца, атеросклерозом, артериальной гипертензией, недостаточностью лактазы, галактоземией, синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы, перенесших нарушение мозгового кровообращения или инфаркт миокарда. Противопоказано применение Табекса для беременных женщин. Для лиц в возрасте от 40 до 65 лет применение Табекса рекомендовано с осторожностью. Фактически возможности применения Табекса очень ограничены и сопровождаются высокой вероятностью развития нежелательных реакций. При НЗТ нежелательные реакции в основном имеют местные проявления, включая кожные раздражения при использовании трансдермального пластыря, а также раздражение ротовой полости при использовании жевательной резинки, ротового спрея или таблеток. Доказано отсутствие связанных с применением НЗТ побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем. Применение НЗТ разрешено и является эффективным для беременных женщин как в дородовый, так и послеродовый период. Применение НЗТ также разрешено для подростков начиная с 12 лет. Таким образом, НЗТ не имеет противопоказаний и может применяться в широком возрастном диапазоне – от 12 лет и старше. 
    При проведении сравнительного анализа выявляются существенные различия в режимах применения медицинских препаратов. Цитизин показан только лицам с сильной мотивацией к отказу от табака. Он применяется в течение 25 дней со строгим требованием полного прекращения курения не позднее 5-го дня от начала лечения. Если данное требование не выполняется, то лечение полностью прекращается и может быть возобновлено только через 2–3 мес. НЗТ можно использовать в двух режимах – немедленный отказ от табака для лиц с высокой мотивацией к прекращению курения и постепенный отказ от табака для лиц с низким уровнем мотивации. Курс лечения продолжается от 3 до12 мес., и в случае рецидива, после анализа и учета причин рецидива, повторный курс можно начинать немедленно. В связи с тем что не существует различий в эффективности между разными формами НЗТ, выбор формы может осуществляться в соответствии с предпочтениями пациента, что значительно повышает его комплаентность. Таким образом, НЗТ относится к персонифицированной терапии и при составлении индивидуального плана лечения позволяет учесть степень никотиновой зависимости, предпочтения пациента, мотивацию к отказу от табака, особенности курительного поведения, что значительно повышает эффективность лечения.

Литература
1. Benowitz N.L. Clinical pharmacology of nicotine: implications for understanding, preventing, and treating tobacco addiction // Clinical Pharmacology and Therapeutics. 2008. Vol. 83(4). Р. 531–541.
2. Stapleton J. Cigarette smoking prevalence, cessation and relapse // Statistical Methods in Medical Research. 1998. Vol. 7(2). Р. 187–203.
3. Cahill K., Lancaster T., Perera R. Pharmacological interventions for smoking cessation: an overview of reviews // The Cochrane Library. 2011. Issue 9.
4. Федеральный закон от 12.04.2010 № 61-ФЗ (ред. от 13.07.2015) «Об обращении лекарственных средств» (с изм. и доп., вступ. в силу с 24.07.2015). www.consultant.ru
5. Forrester R.M. Have you eaten laburnum [brief report]? // Lancet 1979.11073.
6. Stephens R. H.G. A fatal case of laburnum seed poisoning // Med Sci Law. 1970. 10260–10266.
7. http://www.tabex.net
8. Etter J.F. Cytisine for Smoking Cessation. A Literature Review and a Meta-analysis // Arch Intern Med. 2006. Vol. 166(15). Р. 1553–1559.
9. Kempe B.S., Scharfenberg G., Wendekamm G., Winkelvoss R. Ergebnisse der medikamentösen Raucherentwöhnung mit Cytisin (Tabex). Dtsch Gesundheitsw. 1968. Vol. 23(44). Р. 232092–232096.
10. Scharfenberg B.S., Kempe G., Winkelvoss G. et al. Mitteilungen über einen doppelten Blindversuch mit dem cytisinhaltigen bulgarischen Präparat Tabex: an 1214 entwöhnungswilligen Rauchern und praktische Erfahrungen bei der Durchführung einer Sprechstunde für entwöhnungswillige Raucher. Dtsch Gesundheitsw. 1969. Vol. 24. Р. 241135–241140.
11. Schmidt F. Medikamentöse Unterstützung der Raucherentwöhnung: Bericht über Versuche an über 5000 Rauchern im Doppelblindversuch. MMW Munch Med Wochenschr. 1974. Vol. 116(11). Р. 116557–116564.
12. Левшин В.В., Радкевич Н.В., Слепченко Н.И. Рандомизированное контролируемое исследование эффективности препарата Табекс при лечении табачной зависимости // Медицинский вестник. 2009. № 33–34. С. 502–503.
13. t West R., Zatonski W., Cedzynska M., et al. Placebo-Controlled Trial of Cytisine for Smoking Cessation // N Engl J Med. 2011. Vol. 365. Р. 1193–1200.
14. Henningfield J.E., Fant R.V., Buchhalter A.R., Stitzer M.L. Pharmacotherapy for nicotine dependence // CA Cancer Journal for Clinicians 2005. Vol. 55. Р. 281–299. et al. Nicotine replacement therapy for smoking cessation. The Cochrane Collaboration. Published by John Wiley & Sons, Ltd., 2012. P. 264.
15. Coleman T., Cooper S., Thornton J.G. et al. A randomized trial of nicotine-replacement therapy patches in pregnancy. The New England Journal of Medicine. 2012. Vol. 366(9). Р. 808–819.
16. Treating Tobacco Use and Dependence: 2008 Update. Clinical Practice Guideline. U.S. Department of Health and Human Services Public Health Service May 2008. Р. 257.
17. Greenland S., Satterfield M.H., Lanes S.F. A meta-analysis to assess the incidence of adverse effects associated with the transdermal nicotine patch. Drug Safety 1998. Vol. 18. Р. 297–308.
18. Joseph A.M., Norman S.M., Ferry L.H. et al. The safety of transdermal nicotine as an aid to smoking cessation in patients with cardiac disease // New England Journal of Medicine. 1996. Vol. 335. Р. 1792–1798.
19. Meine T.J., Patel M.R., Washam J.B. et al. Safety and effectiveness of transdermal nicotine patch in smokers admitted with acute coronary syndromes // American Journal of Cardiology. 2005. Vol. 95. Р. 976–978.
20. Mills E.J., Wu P., Lockhart I., et al. Adverse events associated with nicotine replacement therapy (NRT) for smoking cessation. A systematic review and metaanalysis of one hundred and twenty studies involving 177, 390 individuals // Tobacco Induced Diseases. 2010. Vol. 8. Р. 8.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak