Ацетилсалициловая кислота – антиагрегант в практике лечения сердечно-сосудистых заболеваний

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

РМЖ «Медицинское обозрение» №35 от 23.12.2013 стр. 1804
Рубрика: Реаниматология

Для цитирования: Шилов А.М. Ацетилсалициловая кислота – антиагрегант в практике лечения сердечно-сосудистых заболеваний // РМЖ. 2013. №35. С. 1804

В настоящее время в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и их осложнений (ССО) на основе принципов доказательной медицины одно из ведущих мест в клинической практике занимают оральные дезагреганты: ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ) –1, -2 – ацетилсалициловая кислота (АСК) и ингибиторы ЦОГ-2 – тиенопиридины (клопидогрел).

Вот уже более 100 лет врачи используют в клинической практике АСК, которая является одним из популярнейших лекарственных препаратов (ЛП) в профилактике и лечении различных заболеваний. В 1898 г. сотрудник компании «Байер» – Феликс Хофман разработал метод промышленного синтеза АСК, а с 1899 г. по инициативе доктора Г. Дрейзера она под названием «Аспирин» была внедрена в клиническую практику для лечения хронических артритов и артралгий. Данное название с тех пор является общепринятым синонимом АСК.
Тромбообразование играет ключевую роль в патогенезе ишемических болезней человека, в основе которых лежат ограничение или остановка кровотоков: ишемическая болезнь сердца (ИБС), включая стенокардию, острый коронарный синдром (ОКС), инфаркт миокарда (ИМ); ишемический инсульт мозга, гангрена конечностей. Значительное место в этом патологическом процессе занимают воспалительные и атеросклеротические повреждения сосудов с нарушением целостности интимы. На этом фоне нарушения реологических параметров крови, дисбаланс свертывающей и противосвертывающей систем, замедление кровотока являются пусковым факторами в формировании тромбов [1, 8, 9, 11, 13, 14, 19].
При нарушениях реологических параметров крови агрегационное состояние тромбоцитов и эритроцитов играет ведущую роль в формировании тромботической окклюзии различных регионов сердечно-сосудистой системы (ССС). При повреждении эндотелия сосудов различной этиологии происходит формирование тромба и вследствие этого критическое сужение просвета сосуда или его полное закрытие (частичная или полная окклюзия).
Современное лечение и профилактика ССО, в частности ОКС, ИМ, невозможны без четкого представления механизмов тромбообразования, материальным субстратом которого являются тромбоциты, эритроциты, фибриноген.
ОКС, ИМ – ишемический некроз сердечной мышцы в 95% случаев развивается в результате формирования тромба в коронарной артерии на нестабильной атеросклеротической бляшке (рис. 1). Формирование тромба как причина ишемической «атаки» подтверждается данными аутопсии среди умерших в первые 3 ч от начала развития болевого синдрома и результатами коронарографического исследования у больных, поступивших в стационар в первые часы развития миокардиальной катастрофы [3, 4, 7, 13, 14].
В процессе тромбообразования тромбоцит проходит 4 стадии: стадия активации, стадия секреции – высвобождение активных биологических веществ (тромбоксаны, АДФ, серотонин, гликопротеидные (ГП) рецепторы – IIIa/IIb), стадия агрегации, стадия адгезии (рис. 2). Эти процессы (макро- и микротромбообразование) особенно бурно проявляются при дестабилизации коронарного кровотока – ОКС, ИМ. В основе макро- и микротромбообразования лежат механизмы, стимулирующие агрегационную активность тромбоцитов и эритроцитов, – наличие ускоренного турбулентного тока крови в суженном атеросклеротической бляшкой участке сосуда, что способствует повреждению эндотелия с развитием эндотелиальной дисфункции и «обнажению» коллагена – одного из главных факторов агрегации и адгезии тромбоцитов. Тромбоциты вступают в контакт с субэндотелиальным слоем, в частности с главным стимулятором адгезии – коллагеном, образуют отростки с образованием тромбоцитарных конгломератов (агрегация) и приклеиваются (адгезия) на этих участках, образуя белый тромб.
Активация тромбоцитов осуществляется катехоламинами, тромбином, АДФ, серотонином, коллагеном, тромбоксаном 2 (ТАх2) – продуктом метаболизма арахидоновой кислоты. В результате активации тромбоцитов происходят высвобождение из последних биологически активных веществ (АДФ, ТАх2, серотонина) и лабилизация мембраны тромбоцита с образованием ГП-рецепторов IIIa/IIb под действием АДФ и ТАх2.
Агрегация тромбоцитов – образование тромбоцитарных конгломератов в плазме крови, она происходит при активации и взаимодействии ГП-рецепторов IIIa/IIb через образование фибриновых «мостиков» между тромбоцитами.
Адгезия – прилипание тромбоцитарных конгломератов к поврежденной интиме сосудов, контролируется фактором Виллебранда (fWb) (рис. 2).
Таким образом, активация тромбоцитов – ключевой момент в патогенезе ССО, во многом определяющий выраженность нарушений кровоснабжения органов и тканей (сердце, головной мозг, периферические сосуды), поэтому антиагрегационная терапия является патогенетически обоснованной.
В настоящее время выделяют 4 группы антитромбоцитарных препаратов, в основе разделения которых лежат принципы доказательной медицины, использующие понятия «эффективность» и «наличие побочных эффектов».
Первая группа антитромбоцитарных препаратов, применение которых не рекомендуется для практической кардиологии вследствие отсутствия доказательной основы преимуществ перед АСК, неэффективности и потенциальной опасности: сульфинпиразон, дипиридамол, простациклин, блокаторы синтетазы тромбоксана А2, антагонисты рецепторов тромбоксана А2, ингибиторы IIIa/IIb-рецепторов тромбоцитов для приема внутрь.
Вторая группа, составляющая основу современной антитромбоцитарной терапии, – ингибиторы ЦОГ (АСК).
Третья группа – тиенопиридины (клопидогрел, тиклопидин).
Четвертая группа – блокаторы ГП-рецепторов IIIa/IIb для внутривенного применения (абциксимаб, эптифибатид, тирофибан, фрамон) [1, 2, 9].
Механизм действия АСК представлен на рисунке 3. АСК в первую очередь необратимо ингибирует ЦОГ-2 тромбоцитов и частично ЦОГ-1 эндотелия сосудов, подавляя образование тромбоксана А2 (мощного индуктора агрегации тромбоцитов и вазоконстрикции) – продукта метаболизма арахидоновой кислоты, а в больших дозах – обратимо ингибирует ЦОГ-1, предшественника простациклина (дезагрегант и вазодилататор). АСК и другие нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) (индометацин) действуют на уровне метаболизма арахидоновой кислоты, в больших дозах (АСК от 300 до 500 мг) одновременно блокируют синтез простациклинов, что косвенно может поддерживать агрегационное состояние тромбоцитов в результате количественного уменьшения простациклинов и их дезагрегационного эффекта [6].
Существуют и другие механизмы действия АСК, которыми она отличается от других антиагрегантных препаратов, что и обусловливают ее уникальность. АСК оказывает ингибирующее влияние на образование фибрина через подавление образования тромбина (FII > FIIa) и функционального состояния фибриногена – FI (блокирует лизин в молекулах фибриногена). Одновременно АСК способна активировать фибринолиз через высвобождение активаторов плазминогена с «разрыхлением» волокон фибрина [6, 9].
Начиная с 1980-х гг. АСК активно вошла в клиническую практику при лечении ИБС с целью предупреждения развития ОКС и ИМ. Первые клинические исследования (VA, RISC, ISIS-2) представили убедительные данные о снижении риска развития ОИМ и острой коронарной смерти от 41 до 70% на фоне приема АСК [1, 3, 6].
В 1989 г. было проведено исследование Physicians’ Health Study (США), в которое были включены 22 тыс. врачей-мужчин в возрасте 40–84 лет. В группе здоровых лиц, принимавших АСК (325 мг/сут.), в среднем через 5 лет отмечено уменьшение риска развития ИМ на 44% по сравнению с аналогичной группой обследуемых без приема АСК.
В 2002 г. в журнале Antithrombotic Trialists’ Collaboration были опубликованы результаты метаанализа 287 рандомизированных клинических исследований у 135 тыс. пациентов, в которых было показано, что при назначении АСК как антиагреганта отмечено снижение на 25% риска развития ССО (нефатальный ИМ, нефатальный мозговой инсульт). Одновременно в метаанализе убедительно показано, что применение высоких доз АСК (500–1500 мг) не имеет преимуществ в терапевтической эффективности перед средними (160–325 мг) и низкими (75–150 мг) дозами и довольно часто сопровождается гастротоксическими осложнениями – развитием НПВП-гастропатии. Подобные результаты легли в основу постулата: оптимальная доза АСК для длительной профилактики ССО у пациентов с высоким риском находится в пределах 75–150 мг/сут. [1, 8, 11, 14, 15, 19].
Американская диабетологическая ассоциация рекомендует АСК в дозе от 80 до 325 мг для вторичной профилактики поражений крупных сосудов у больных диабетом старше 30 лет, сочетающимися с компонентами метаболического синдрома: избыточная масса тела (ИМТ >28 кг/м2 для женщин и >27,3 кг/м2 для мужчин), атерогенная дислипидемия, высокое АД, отягощенный анамнез по ИБС, курение [6, 9, 14].
Кроме того, в метаанализе установлена целесообразность назначения АСК у больных с фибрилляцией предсердий (в качестве альтернативы варфарину), заболеваниями периферических артерий (стеноз сонных артерий) и терминальной хронической почечной недостаточностью, требующей проведения гемодиализа [14].
В ряде независимых исследований было установлено, что у больных с ОКС без подъема сегмента ST на ЭКГ (ESSENCE, PRISM PLUS) ближайший прогноз зависит от предшествующего приема АСК до развития обострения ИБС. Так, в исследовании PRISM PLUS при ОКС после назначения АСК частота развития ИМ, рефрактерной стенокардии и внезапной смерти к 7-му дню наблюдения составила 12,1%, а среди больных, не принимавших ранее АСК, – 23,5%. Этот факт получил название «аспириновый парадокс», что послужило поводом для D.L. Bhatt и E.J. Topol (2004 г.) отнести АСК к «субоптимальным антитромбоцитарным средствам» [7, 12–14].
Клинические исследования VA, RISC, ISIS-2 убедительно продемонстрировали способность АСК снижать риск развития ОИМ и острой коронарной смерти от 41 до 70%.
В последние годы активно обсуждается проблема резистентности к терапии АСК, под которой понимают неспособность АСК у некоторых больных в должной мере подавлять функцию тромбоцитов, снижать синтез тромбоксана А2 и/или способность удлинять время кровотечения. Распространенность резистентности к терапии АСК, по данным различных исследований, составляет от 10 до 45% [5, 11]. Среди возможных причин этого феномена выделяют следующие:
– фармакодинамические взаимодействия АСК с НПВП;
– наличие нетромбоцитарных источников синтеза тромбоксанов А2 (эндотелий, моноцитарнаямакрофагальная ЦОГ-2);
– экспрессию ЦОГ-2 во вновь образующихся тромбоцитах;
– гидролиз АСК эстеразами слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ);
– повышенный синтез тромбоксана А2;
– гиперлипидемию;
– генетические особенности [5].
Есть основания полагать, что резистентность к терапии АСК может быть связана с полиморфизмом гена ЦОГ, затрагивающего активный центр фермента (Ser529), полиморфизмом генов, кодирующих другие ферменты, участвующие в мобилизации и метаболизме арахидоновой кислоты (фосфолипазы, тромбоксансинтетазы), и полиморфизмом генов, кодирующих другие ГП-рецепторы тромбоцитов [5, 11].
В клинической практике с целью лечения тромбоэмболических осложнений ССС используют 4 класса антитромботических препаратов:
1 – антиагреганты (препараты, воздействующие на адгезию и агрегацию тромбоцитов – НПВП: АСК, клопидогрел);
2 – непрямые антикоагулянты (ингибиторы тромбина, воздействующие на витамин К-зависимые факторы свертывания);
3 – прямые антикоагулянты (гепарин, низкомолекулярные гепарины);
4 – тромболитические препараты (средства, активирующие фибринолитическую систему через преобразование плазминогена в плазмин).
В настоящее время широкое распространение в клинической практике c точки зрения эффективности профилактики тромбозов получило использование АСК в сочетании с тиенопиридинами или без них [13–16]. Накоплен значительный клинический опыт применения тиенопиридинов при различных сердечно-сосудистых патологиях: ОКС, инсульте головного мозга, облитерирующем атеросклерозе сосудов нижних конечностей и диабетической ангиопатии. Наилучшие результаты получены при комбинированном лечении тиенопиридинами в сочетании с АСК, что позволило уменьшить терапевтические дозы указанных препаратов, снизить количество побочных эффектов и удешевить лечение [3, 14].
В исследованиях CATS (Canadian-American Ticlopidin Study), куда были включены результаты лечения комбинированными антиагрегантами (АСК 75 мг + клопидогрел 75 мг) 1053 пациентов, перенесших недавно (в последние 4 мес.) эпизоды ишемических приступов, было продемонстрировано уменьшение риска развития ИМ, повторного инсульта и сосудистой смерти на 30,2% [14, 21].
Сходные результаты представлены французскими исследователями Y.C. Aican et al. (1989) и в шведском многоцентровом исследовании STIM. Французские исследователи наблюдали за 169 пациентами, в исследование STIM были включены 687 больных с перемежающейся хромотой. Назначение тиклопидина проводилось по стандартной методике 250 мг/сут. с добавлением АСК 75–100 мг/сут. В обеих группах наблюдения количество сосудистых осложнений снизилось на 38–40% с одновременным улучшением периферического кровотока [12, 16].
По данным исследования TASS (Ticlopidine Aspirine Stroke Stady), которое было выполнено с целью сравнения профилактической активности тиклопидина (500 мг/сут.) и АСК (1300 мг/сут.) у больных с ИБС, эффективность тиклопидина была значительно выше при меньшем количестве побочных эффектов: риск развития инсультов в группе тиклопидина был на 24% меньше в первый год наблюдения по сравнению с группой пациентов, принимавших АСК в указанной дозе [15, 16].
Таким образом, в настоящее время наиболее предпочтительным с точки зрения критерия «эффект/стоимость» является использование АСК в дозе 100 мг/сут. в сочетании с тиенопиридинами или в виде монотерапии (в дозе не более 150 мг), т.к. они одновременно являются мощными ингибиторами агрегации и адгезии тромбоцитов и эритроцитов, а следовательно, эффективными антитромботическими средствами, применяющимися в кардиологической практике.
Основной клинической проблемой применения АСК являются осложнения со стороны ЖКТ в виде развития диспептических расстройств, эрозивно-язвенного гастрита (НПВП-гастропатии) и риска кровотечений (особенно у пожилых пациентов). Эрозивно-язвенные изменения слизистой ЖКТ на фоне приема АСК в стандартизированных дозах, применяемых в кардиологической практике, – общеизвестный факт [17, 18, 22, 23].
Более 30 млн людей в мире ежедневно принимают НПВП, 60% из них – люди пожилого возраста, у которых особенно велик риск побочных эффектов. Побочные эффекты от приема НПВП встречаются в 25% случаев, а у 5% пациентов они представляют серьезную угрозу для жизни. У 34,6% больных с острым желудочно-кишечным кровотечением (ЖКК) обнаруживается связь с приемом НПВП.
У пациентов с обострением ИБС – ОКС, по данным различных авторов, при критических состояниях в 8–25% случаев развиваются гастродуоденальные «стрессовые» повреждения слизистых оболочек (синдром Селье) с клинически значимыми ЖКК с летальностью до 50–80%. По данным отечественных клинико-морфологических исследований, среди пациентов, погибших от ОИМ, в 10% случаев выявлены признаки острого повреждения гастродуоденальной слизистой оболочки, при этом ЖКК развилось у каждого пятого пациента с первичным ИМ и у каждого второго – при повторном ОИМ в сочетании с сахарным диабетом (СД) 2-го типа [2, 18].
Развитию эрозивного ЖКК у пациентов с ССЗ способствует длительный прием НПВП. По данным различных авторов, у европейцев любой группы населения терапия НПВП более чем в 2 раза увеличивает риск ЖКК. У лиц, длительно принимающих НПВП, в 20–25% случаев возникают острые язвы, более чем у 50% пациентов – эрозивный гастродуоденит. Из поступающих в стационар пациентов с диагнозом острого ЖКК 53,5% принимали НПВП [2, 10, 20].
Сравнительно мало известны и недавно описаны поражения тонкого и толстого кишечника, вызванные АСК и другими НПВП: скрытые и явные кровотечения, перфорации, стриктуры, обострения хронических энтероколитов. Частота этих осложнений дистальнее двенадцатиперстной кишки (ДПК) значительно меньше, чем в желудке и начальном отделе ДПК, тем не менее они также оказывают отрицательное влияние на практическую значимость АСК в профилактике ишемических приступов [8, 17, 18, 20].
АСК-индуцированные поражения слизистой ЖКТ диктуют ее отмену и назначение цитопротекторов – антацидов. В ряде клинических и экспериментальных исследований показано, что антациды способны эффективно лечить и профилактировать возникновение эрозий и язв в слизистой оболочке желудка при применении НПВП. Было продемонстрировано, что цитопротекторный эффект антацидов реализуется через стимуляцию образования простагландинов в стенке желудка (снижение простагландинов в слизистой желудка – основной механизм эрозивно-язвенного процесса, вызванного применением АСК), усиление секреции бикарбонатов и увеличение гликопротеинов в слизистой желудка. Невсасывающиеся антациды являются одними из наиболее часто применяемых препаратов в гастроэнтерологической практике при лечении заболеваний желудка, в т.ч. и язвенной болезни. Свой положительный эффект невсасывающиеся антациды реализуют через абсорбцию соляной кислоты в желудке. Кроме того, они обладают и рядом других положительных эффектов: снижают протеолитическую активность желудочного секрета (адсорбируют пепсин, снижают его активность через повышение рН среды), обладают обволакивающим свойством, связывают лизолецитин и желчные кислоты, оказывающие неблагоприятное воздействие на слизистую ЖКТ [10, 18, 20].
В настоящее время единственным и практически 100% решением этой проблемы считается применение кишечно-растворимых форм АСК. Тем не менее, согласно результатам многочисленных исследований, отмечено образование эрозий и язв желудка даже при применении АСК, покрытой кишечно-растворимой оболочкой [1, 3]. Однако, т.к. растворение слабой АСК происходит в щелочной среде тонкого кишечника, возможно избежать острого химического повреждения слизистой желудка и связанной с этим диспепсии. Исследование различных форм АСК показало, что именно на фоне приема ее кишечно-растворимых форм отмечалась наименьшая частота диспепсии и НПВП-гастропатий (рис. 4) [18, 20, 22, 23].
Показания для применения кишечно-растворимых форм АСК 50–100 мг/сут.:
1. Первичная и вторичная профилактика ИМ при наличии факторов риска: СД, атерогенная дислипидемия, артериальная гипертензия, ожирение, курение, возраст ≥60 лет.
2. Нестабильная стенокардия (ОКС).
3. Профилактика мозговых инсультов у пациентов с преходящими нарушениями церебрального кровообращения.
4. Профилактика тромбозов стентов и аортокоронарных шунтов.
5. Профилактика венозного тромбоэмболизма.
На рисунке 5 представлен алгоритм применения АСК в группе пациентов с высоким риском ССЗ.
Таким образом, профилактика тромбозов и тромбоэмболий, являющихся ключевым моментом в развитии сердечно-сосудистых патологий (ОКС, ОИМ, ишемические инсульты, тромбоэмболии легочной артерии, поражение почек, периферические ангиопатии), с помощью антиагрегантных препаратов является определяющим направлением в лечении больных в терапевтической и хирургической практике. АСК, тиенопиридины (в частности клопидогрел) способствуют активной профилактике тромбоэмболизма, а их сочетание позволяет уменьшить количество принимаемого препарата с повышением терапевтической активности и снижением побочных эффектов.

Литература
1. Айнетдинова Д.Х., Удовиченко А.Е., Сулимов В.А. Роль антитромбоцитарной терапии в первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний // Эффективная фармакотерапия в кардиологии и ангиологии. 2007. № 2. C. 36–41.
2. Верткин А.Л., Зайратьянц О.В., Вовк Е.И., Колобов С.В. Лечение и профилактика желудочно-кишечных кровотечений при обострении ишемической болезни сердца // Фарматека. 2007. № 15. С. 54–60.
3. Гарькина С.В., Дупляков Д.В., Павлова Т.В. Проблемы применения антитромбоцитарной терапии в кардиологии // Эффективная фармакотерапия. 2012. № 1. С. 24–27.
4. Карпов А.Ю., Буза В.В. Как вести больного после чрескожного коронарного вмешательства // РМЖ. 2011. № 26. С. 1604–1607.
5. Кудряшова О.Ю., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. Генетические основы индивидуальной чувствительности к антитромбоцитарным препаратам // Кардиология. 2005. Т. 9. С. 45, 85–89.
6. Кукес В.Г., Остроумова О.Д. Кардиомагнил. Новый взгляд на ацетилсалициловую кислоту. Пособие для врачей. М., 2004.
7. Лечение острого коронарного синдрома без стойкого подъема сегмента ST на ЭКГ. Москва 2006. Всероссийское научное общество кардиологов. Российские рекомендации.
8. Остроумова О.Д. Возможности применения кардиомагнила у пациентов с сахарным диабетом // РМЖ. 2004, Т.12, № 5. С. 350–354.
9. Панченко Е.П. Антитромботическая терапия острых коронарных синдромов без подъема сегмента ST // Consilium Medicum. 2001.Т 3, № 10. С. 472–475.
10. Сумароков А.Б., Бурячковская Л.И., Учитель И.А. Кровотечения у больных с ишемической болезнью сердца при проведении терапии антиагрегантами // CardioСоматика.2011. № 3. С. 29–35.
11. Ушкалова Е.А. Аспиринорезистентность: механизмы развития, методы определения и клиническое значение // Фарматека. 2006. № 13 (128). С. 35–41.
12. Шалаев С.В. Антитромбоцитарные средства в лечение острых коронарных синдромов // Фарматека. 2003. Т. 312. С. 94–97.
13. Шилов А.М. Двухкомпонентная (АСК + клопидогрел) антитромботическая терапия острого коронарного синдрома в практике врача первичного звена // РМЖ. 2012. № 20. С. 1070–1075.
14. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high-risk patients // BMJ. 2002. Vol. 324. P. 71–86.
15. Bhatt D.L., Topol E.J. Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management, and Avoidence Executive Committee. Clopidogrel added to aspirin versus aspirin alone in secondary prevention and hugh-risk primary prevention: rational and design of the Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management, and Avoidence (CHARISMA) trial // Am. Heart J. 2004. Vol. 148. P. 263–268.
16. Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events trial (CURE) investigators. Effects of dopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation // N. Engl. J. Med. 2001. Vol. 345. P. 494–498.
17. Cole F.T., Hudson N., Liew L.C. et al. Protection of Human gastric mucosa against aspirin-enteric coating or dose reduction? // Aliment. Pharmacol. Ther. 1999. Vol. 13 (2). P. 187–193.
18. Dommann H.G., Burhardt F., Wolf N. Enteric coating of aspirin significantly decreases gastroduodenal mucosal lesions // Aliment. Pharmacol. Ther. 1999. Vol. 13 (8). P. 1109–1114.
19. Hart R.G., Pearce L.A., Aguilar M.I. Mtta-analysis antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation // Ann. Inter. Med. 2007.Vol. 146. № 12. P. 857–867.
20. Kelly J.P., Kaufman D.W., Jugelon J.M. et al. Risk of aspirin-associated major upper- gastrointestinal bleeding with enteric-coated or buffered product // Lancet. 199б. Vol. 348. P. 1413–1417.
21. Mehta S., Ysuf S., Peters R and al. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin fallowed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CURE study // Lancet. 2001. Vol. 358. P. 527–531.
22. Petrosky D. Gastric safety and enteric-coated aspirin // Lancet. 1997. P. 349–354.
23. Savon J., Allen M.L., DiMarino A.J. Gastrointestinal blood loss with low-dose (325 mg) plain and enteric-coated aspirin administration // Am. J. Gastrointerol. 1995. Vol. 90. P. 581–586.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak