Новые возможности лечения и профилактики кровотечений из варикозно-расширенных вен пищевода у больных циррозом печени

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

РМЖ «Медицинское обозрение» №35 от 23.12.2013 стр. 1799
Рубрика: Реаниматология

Для цитирования: Верткин А.Л., Соснин П.С., Машарова А.А. Новые возможности лечения и профилактики кровотечений из варикозно-расширенных вен пищевода у больных циррозом печени // РМЖ. 2013. №35. С. 1799

Среди всех причин кровотечений из верхних отделов пищеварительного тракта 27% составляют желудочно-кишечные кровотечения (ЖКК) при терминальных заболеваниях печени, из них 70–80% – из варикозно-расширенных вен пищевода (ВРВП). При этом смертность от впервые возникшего кровотечения из ВРВП достигает 35% [S. Sherlock, 1990].

Портальная гипертензия наблюдается при любом патологическом процессе, сопровождающемся нарушением кровотока в системе воротной вены, и встречается довольно часто – у 1% населения. В соответствии с анатомическим расположением препятствия для кровотока причины портальной гипертензии могут быть классифицированы как подпеченочные (с вовлечением селезенки, брыжеечной или воротной вены), внутрипеченочные (заболевания печени) и надпеченочные (заболевания, приводящие к блокированию венозного оттока выше печени).
Подпеченочные и надпеченочные причины портальной гипертензии в рутинной клинической практике практически не встречаются или встречаются крайне редко. Внутрипеченочные причины портальной гипертензии (цирроз, алкогольный гепатит, хронический активный гепатит, гепатоцеллюлярная карцинома, гранулематозные заболевания, поликистоз, амилоидоз, инфильтрация печени при гематологических заболеваниях) являются актуальной медицинской проблемой, и лидирует в этой группе цирроз печени с частотой 2–3%.
Необходимо отметить, что в целом в структуре нозологий специализированного (гастроэнтерологического) отделения на примере многопрофильного стационара ГКБ № 50 г. Москвы заболевания печени составляют 35,7%, в подавляющем большинстве случаев (83%) это цирроз печени алкогольной и смешанной этиологии (алкогольной и вирусной). В целом по стационару из 39 026 выбывших в 2012 г. цирроз печени в качестве основного или сопутствующего заболевания был у 880 больных (2,3%). При этом летальность от цирроза печени за 2012 г. (по больнице) составила 1,7%. В группе больных циррозом печени смертность высока и достигает 15%. При этом кровотечение из ВРВП, явившееся причиной смерти этих больных, развивалось в 36,8% случаев. В целом в структуре причин смертности от ЖКК кровотечения из ВРВП составляют 73%.
У больного с заболеванием печени о развитии портальной гипертензии свидетельствуют следующие клинические признаки: спленомегалия, асцит, ВРВП, варикозно расширенные подкожные вены передней брюшной стенки. И, наоборот, при выявлении любого из этих симптомов необходимо исключить портальную гипертензию и цирроз печени. Косвенными подтверждениями диагноза портальной гипертензии служат обнаружение ВРВП при выполнении эзофагогастродуоденоскопии, расширение диаметра портальной вены при ультразвуковом исследовании.
Проведен анализ 2032 протоколов патологоанатомического вскрытия и карт стационарных больных, поступивших в многопрофильный стационар г. Москвы по поводу декомпенсации соматической патологии. На основании анамнестических указаний на кратность и длительность употребления этанола и его суррогатов, данных осмотра, а также благодаря прижизненному физикальному, лабораторному и инструментальному обследованию в 397 случаях (19,5%) клиницистами в диагноз на секцию в рубрику фонового заболевания была вынесена хроническая алкогольная интоксикация (ХАИ). Средний возраст этих больных составил 62,5±7,1 года (схема 1).
После проведенной аутопсии среди 397 пациентов с ХАИ у 286 больных были выявлены признаки алкогольного поражения внутренних органов (висцеропатии), что составило 14,1% от общего числа всех больных и 72,1% – от числа пациентов с ХАИ.
В результате скрининга 286 протоколов аутопсии пациентов с алкогольной висцеропатией было выявлено, что основным заболеванием, ставшим причиной смерти 102 больных (35,7%), был цирроз печени, 57 (19,9%) – хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), 46 (16,1%) – злокачественные новообразования (ЗН), 32 (11,2%) – острые алкоголь-ассоциированные состояния (острое отравление этанолом и алкогольный абстинентный синдром), 19 (6,6%) – постинфарктный кардиосклероз, 12 (4,2%) – инфаркт миокарда, 10 (3,5%) – последствия перенесенного острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК), 8 (2,8%) – инсульт (рис. 1).
Из 286 пациентов с алкогольной висцеропатией были сформированы 2 когорты больных: 1-я состояла из 127 человек (средний возраст 51,9±7,4 года), имевших симптомы портальной гипертензии, а также ВРВП; 2-я – из 159 пациентов (средний возраст 63,1±18 лет), страдающих ХАИ, но без портальной гипертензии и ВРВП. На момент смерти средний возраст больных ХАИ и алкогольной висцеропатией без портальной гипертензии, ВРВП и кровотечения из них был на 16,9 года больше, чем у пациентов с кровотечением, состоявшимся из ВРВП (p<0,05), а также на 11,2 года больше по сравнению с больными с симптомами портальной гипертензии и наличием ВРВП (p<0,05). Таким образом, ВРВП и кровотечения из них достоверно раньше ухудшают прогноз пациентов с ХАИ и алкогольной висцеропатией.
Кроме того, у 188 умерших больных (65,7%) на секции было диагностировано поражение органов-мишеней артериальной гипертензии (АГ), у 117 (40,9%) – распространенный атеросклероз, у 81 (28,4%) – признаки сахарного диабета (СД) 2-го типа, у 64 (22,4%) – ожирение, у 58 (20,3%) – желчнокаменная болезнь, у 52 (18,2%) – мочекаменная болезнь, а у 51 мужчины (26,3%) – аденома простаты. С учетом сопутствующей патологии суммарная частота встречаемости цирроза печени составила 41,6% (n=119), ХОБЛ – 47,6% (n=136), ЗН – 30,4% (n=87), постинфарктного кардиосклероза – 15,1% (n=43), последствий ОНМК – 9,8% (n=28). Общая структура имеющихся хронических заболеваний у пациентов с ХАИ и алкогольной висцеропатией представлена на рисунке 2.
В структуре осложнений коморбидной патологии в 42,6% случаев (n=122) была тромбоэмболия легочной артерии, в 34,1% (n=98) – отек легких, в 25,8% (n=74) – пневмония, в 68,9% (n=197) – отек головного мозга, в 17,2% (n=49) – пароксизмальный или постоянный тип фибрилляции предсердий, в 17,7% (n=51) – сердечная недостаточность, в 22,4% (n=64) – дыхательная недостаточность, в 8,1% (n=23) – восходящая уроинфекция, в 13,7% (n=39) – макро- и микрососудистые осложнения СД, в 16,1% (n=46) – метастатическое поражение внутренних органов, в 8,8% (n=25) – септические состояния, в 27,9% (n=76) – эрозии и язвы желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в 23,4% (n=67) – анемии, в 29,3% (n=84) – хроническая почечная недостаточность, в 8,1% (n=23) – длительная иммобилизация, в 44,4% (n=127) – портальная гипертензия, в 33,6% (n=96) – кровотечения из ВРВП (рис. 3).
Пациенты с анамнезом длительного злоупотребления этанолом и его суррогатами, с ХАИ и алкогольной висцеропатией имеют тяжелый коморбидный фон и широкий спектр различных осложнений, наиболее частыми из которых являются отек головного мозга (68,9%), портальная гипертензия (44,4%), отек легких (34,1%), а также кровотечения из ВРВП (33,6%).
Ретроспективное изучение способов гемостаза
у пациентов с кровотечением из ВРВП
Для ретроспективного изучения способов гемостаза у пациентов с кровотечением из ВРВП были проанализированы стационарные карты 96 больных (средний возраст 46,2±5,6 года), перенесших данное осложнение портальной гипертензии, в связи с которым в большинстве случаев, в краткий временной промежуток или отсрочено, наступил летальный исход. Кроме того, проводили оценку дальнейшей тактики ведения пациента с ХАИ, алкогольной висцеропатией, портальной гипертензией, ВРВП и состоявшимся кровотечением, которая включала в себя изучение спектра и длительности приема гемостатических препаратов в период, следующий за геморрагическим осложнением. Дизайн второго этапа работы представлен на схеме 2.
Ретроспективный анализ архивной медицинской документации с целью оценки риска развития кровотечения из ВРВП по шкале Glasgow–Blatchford выявил высокий риск геморрагических событий у 69 пациентов (65,1%), умеренный – у 28 (26,4%), а низкий – всего у 9 (8,5%). Кроме того, в 39 случаях (36,8%) клиницисты знали о перенесенном пациентом в прошлом кровотечении из ВРВП. Таким образом, профилактическая вазоконстрикторная терапия была исходно показана 39 пациентам (36,8%) с алкогольной висцеропатией, портальной гипертензией и анамнезом кровотечения из ВРВП, а после клинико-лабораторного и инструментального обследования – 97 пациентам (91,5%). Однако обращает на себя внимание неоправданно (отсутствие тяжелой коморбидности и потребности в приеме лекарственных средств, влияющих в т.ч. на сердечно-сосудистую систему и углеводный обмен) малая (7,1%) частота планового назначения больным портальной гипертензией вазоконстрикторных препаратов, которые обладают наибольшей доказательной базой в отношении эффективной профилактики кровотечений из ВРВ пищевода и желудка. Среди всех случаев назначения вазоконстрикторных препаратов 7 больным в/в вводили синтетические аналоги соматостатина (октреотид), а 2 пациентам – вазопрессин. Средняя продолжительность лечения вазоконстрикторами составила 2,8±0,3 дня.
Таким образом, в превентивной терапии пациентов с алкогольной висцеропатией, портальной гипертензией и ВРВП имеет место очевидное несоответствие высокой (91,5%) частоты наличия показаний для вазоконстрикторов низкой (7,1%) частоте их назначения.
Данный вид превентивного лечения был назначен лишь 7 (6,6%) из 106 пациентов, при этом режим дозирования, длительность и кратность приема вазоконстрикторов были неадекватными тяжести ВРВП и риску развития геморрагических осложнений. По данным патологоанатомической службы стационара, этот диссонанс привел к развитию кровотечений у 96 (75,6%) из 127 пациентов с ВРВП, что не противоречит литературным данным о частоте геморрагических осложнений, источником которых служат ВРВ пищевода и желудка. Однако сопоставление протоколов аутопсии с картами 106 стационарных больных алкогольной висцеропатией и портальной гипертензией, которым с помощью фиброэзофагогастродуоденоскопии (ФЭГДС) своевременно диагностировано ВРВП, выявило 84 новых случая (79,2%) кровотечения из них, в т.ч. у 3 больных, с профилактической целью получавших в стационаре вазоконстрикторы. Таким образом, высокий (79,2%) процент диагностики и определения тяжести ВРВП ввиду отсутствия стратификации рисков развития геморрагических событий в широкой врачебной практике недостаточно способствует эффективному предотвращению новых и повторных случаев кровотечений, выявление 12,5% из которых происходит лишь посмертно, на что также влияют малая (7,1%) частота назначения вазоконстрикторов и неадекватность их дозирования.
Среди способов остановки кровотечения из ВРВП в 92 (95,8%) из 96 случаев в качестве первоочередного лечения в составе комплексной терапии использовали баллонную тампонаду зондом-обтуратором Сенгстейкена–Блейкмора. В последующем выполняли дополнительные процедуры: эндоскопические методы гемостаза (склеротерапия, лигирование) 58 больным (60,4%), консервативные – 23 пациентам (23,9%). Только 15 больным (15,6%) алкогольной висцеропатией и портальной гипертензией выполнили «золотой стандарт» лечения острого кровотечения из ВРВП, включающий в себя баллонную тампонаду, эндоскопическую склеротерапию, лигирование ВРВП и в/в введение вазоактивных лекарственных средств (октреотид в дозе 25 мкг/ч в течение 3 дней). Смерть этих 96 пациентов наступила от основной патологии или ее осложнений, в числе которых повторные кровотечения из ВРВП имели место в 16 случаях (16,7%).
В связи с этим актуальным было проведение проспективного сравнительного исследования эффективности и безопасности профилактического применения терлипрессина и октреотида у коморбидных пациентов с ХАИ, алкогольной висцеропатией, портальной гипертензией, ВРВП и высоким риском развития кровотечения из них.
В исследование включены 124 пациента (средний возраст 51,4±7,3 года), среди которых были 86 мужчин и 38 женщин. 1-я группа (62 человека) получала терлипрессин 1 мг 2 р./сут в/в струйно в течение 5 дней, 2-я группа (62 человека) – октреотид 200 мкг в/в в виде инфузии.
В структуре коморбидной патологии у данных (n=124) больных в 18,5% случаев (n=23) имела место ХОБЛ; в 16,1% (n=20) присутствовала АГ; в 14,5% (n=18) – язвенная болезнь желудка и/или двенадцатиперстной кишки; в 14,5% (n=18) – СД 2-го типа; в 10,4% (n=13) имели место хронические формы ишемической болезни сердца и другие локализации мультифокального атеросклероза; в 8,0% (n=11) – верифицированные ЗН, в 7,2% случаев (n=9) – заболевания мочеполовой системы. Указания на перенесенный инфаркт миокарда имели 5,6% (n=7), а на перенесенный инсульт – 2,4% пациентов (n=3). Кроме того, 27,4% больных (n=34) указывали на наличие вирусных гепатитов B и C, которые в последующем были подтверждены серологически.
На фоне комплексного профилактического лечения пациентов с алкогольной висцеропатией, портальной гипертензией, ВРВП и высоким риском развития геморрагических осложнений терлипрессином и октреотидом в составе разноплановой терапии претерпел изменения ряд клинико-лабораторных и инструментальных параметров. В/в введение вазоконстрикторов привело к умеренному повышению систолического (САД) и диастолического (ДАД) артериального давления, а также к увеличению частоты сердечных сокращений (ЧСС), частоты дыхательных движений (ЧДД) и температуры тела в обеих группах, однако среди пациентов, принимающих октреотид, данные изменения были более существенными. САД в группе терлипрессина увеличилось на 2,2%, а в группе октреотида – на 5,8% (p<0,05), что свидетельствует об ограничении назначения октреотида коморбидным больным с АГ. Что касается других показателей, то ДАД повысилось на 0,4 и 1,7% соответственно (p>0,05); ЧСС увеличилась на 7,4 и 7,1% соответственно (p>0,05); ЧДД – на 2,9 и 2,3% соответственно (p>0,05); температура тела повысилась на 1,1 и 0,5% соответственно (p>0,05).
Таким образом, исследуемые вазоконстрикторы продемонстрировали высокий профиль безопасности в отношении основных гемодинамических показателей в условиях коморбидности. На фоне превентивной терапии произошли изменения ряда лабораторных показателей, отражающих углеводный обмен и метаболизм железа, системное воспаление, параметры гемостаза, функцию печени и почек. Динамика основных лабораторных показателей в обеих исследуемых группах была сопоставима практически по всем показателям. Исключением стало активированное частичное тромбопластиновое время, длительность которого в группе терлипрессина уменьшилась на 10,5%, в то время как в группе октреотида данный показатель изменился на 8,4% (p<0,05). Таким образом, терлипрессин, опосредованно влияя на реологические свойства крови и сдвигая параметры коагулограммы в сторону гиперкоагуляции, вносит дополнительный вклад в профилактику развития кровотечения из ВРВП и его более быстрое купирование.
Компенсация основной и сопутствующей соматической патологии способствовала уменьшению риска развития кровотечения из ВРВП в обеих группах. Изменения величины риска кровотечения после 5-дневного курса введения вазопрессоров были незначительными. Так, в группе терлипрессина риск развития кровотечения снизился на 5,1% (с 17,7±5,1 до 16,8±4,3, p>0,05), а в группе октреотида – на 2,8% (с 18,1±4,9 до с 17,6±4,4, p>0,05). Однако после 1 мес. комплексной терапии данный показатель в группе терлипрессина снизился на 31,6% (с 17,7±5,1 до 12,1±2,3, p<0,05), а в группе октреотида – на 24,3% (с 18,1±4,9 до с 13,7±3,1, p<0,05) (рис. 4).
Как видно из рисунка 4, вазоконстрикторы, применяемые в/в в течение 5 дней в составе комплексной терапии портальной гипертензии, привели к достоверному улучшению течения ВРВП. По данным ФЭГДС, в группе терлипрессина на 22,6% (p<0,05) уменьшилось число пациентов с истончением эпителия над ВРВП; на 25% (p<0,05) – число больных с цианотичностью венозной стенки; на 29,6% (p<0,05) – количество пациентов с дилатацией венозной стенки; на 57,1% (p<0,005) – количество больных с портальной гипертензией; на 50,0% (p<0,005) – число пациентов с эрозиями на верхушках вариксов; на 41,7% (p<0,005) – число больных с сужением просвета пищевода. В группе октреотида единственным достоверно изменившимся параметром (на 5,4% больше, чем на фоне приема терлипрессина), отражающим состояние ВРВП, являлась дилатация венозной стенки, число пациентов с которой сократилось на 35,0% (p<0,05). Таким образом, вазоконстрикторы в целом и терлипрессин в большей степени положительно влияют на течение ВРВП, оказывая минимум системных эффектов и способствуя уменьшению риска развития кровотечения путем избирательного воздействия на вены пищевода и желудка, что отражается на восстановлении их нормальной морфологии.
Отдельный интерес представляют конечные точки исследования, а именно влияние изучаемых вазоконстрикторов на частоту рецидивов кровотечения и число летальных исходов у пациентов с алкогольной висцеропатией, портальной гипертензией и ВРВП. Так, в группе терлипрессина за 30 дней стационарного лечения кровотечение из ВРВП остро развилось у 16 из 62 пациентов (25,8%) с алкогольной висцеропатией и портальной гипертензией, 14 из которых, несмотря на проводимую интенсивную терапию, после него умерли (22,6%). В группе октреотида в эти же сроки из 62 пациентов с алкогольной висцеропатией и портальной гипертензией случилось 18 острых кровотечений из ВРВП (29,0%), 16 из которых привели к смерти (25,8%).
В отношении фатальных кровотечений из ВРВП терлипрессин также показал свое преимущество перед октреотидом, снизив их число на 3,2%. В группе терлипрессина средняя продолжительность стационарного лечения после завершения 5-дневного курса введения вазоконстрикторов до развития кровотечения / рецидива кровотечения составила 13,1±3,7 койко-дня, а до смерти – 14,8±3,4 койко-дня. Данный показатель в группе октреотида составил 7,1±2,5 и 7,3±2,4 койко-дня соответственно. Таким образом, терлипрессин показал в 1,8 раза (p<0,05) большую пролонгированность вазоконстрикторного эффекта, чем октреотид.
Средняя продолжительность периода между состоявшимся кровотечением из ВРВП и смертью больных в группе терлипрессина была в 2,5 раза (p<0,05) больше, чем в группе октреотида. Таким образом, вазоконстрикторный эффект профилактического применения терлипрессина позволяет уменьшить интенсивность возможных последующих кровотечений из ВРВП, а в случае их возникновения обеспечивает больший временной интервал для оказания больным алкогольной висцеропатией и портальной гипертензией эндоскопической и хирургической медицинской помощи.
За время исследования побочных эффектов, зарегистрированных для октреотида и терлипрессина, зафиксировано не было.
Таким образом, полученные результаты позволяют широко использовать эти вазоконстрикторы для профилактики кровотечения из ВРВП у больных алкогольной висцеропатией и портальной гипертензией и свидетельствуют в пользу более широкого внедрения в практику раннего применения терлипрессина у пациентов с отягощенным коморбидным фоном и тяжелой степенью ВРВП.

Схема 1. Анализ протоколов с декомпенсацией соматической патологии
Рис. 1. Основные заболевания, приведшие пациентов к смерти
Рис. 3. Осложненная коморбидность при алкогольной висцеропатии
Схема 2. Тактика ведения пациентов с алкогольной висцеропатией
Рис. 4. Динамика риска развития кровотечения из ВРВП (Glasgow–Blatchford)

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak