Ацеклофенак (Аэртал) в терапии заболеваний суставов и позвоночника

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №25 от 07.12.2006 стр. 1800
Рубрика: Ревматология

Для цитирования: Бадокин В.В. Ацеклофенак (Аэртал) в терапии заболеваний суставов и позвоночника // РМЖ. 2006. №25. С. 1800

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) относятся к числу самых распространенных лекарственных средств, применяемых в клинической практике. Они незаменимы при заболеваниях, сопровождающихся воспалением, болями и лихорадкой. Эти препараты широко применяются прежде всего при воспалительных и дегенеративных заболеваниях суставов и позвоночника, болезнях мягких тканей, большой группе заболеваний, сопровождающихся болями в нижней части спины. В последнее время область применения НПВП существенно расширилась и их стали использовать в ревматологии и кардиологии не только для профилактики развития тромбозов, но и для профилактики раннего развития атеросклероза при иммуновоспалительных заболеваниях. Их применение целесообразно в малой хирургии, в лечении мигрени, болезненных menses и олигоменорреи, деменции Альцгеймеровского типа, в онкологии, (в частности, для профилактики рака толстого кишечника и возможного метастазирования при злокачественных опухолях различной локализации).

Класс НПВП включает большое количество препаратов, которые характеризуются общими и отличительными чертами. Они отличаются друг от друга по выраженности анальгетической и антивоспалительной активности, спектру нежелательных явлений, путям введения препарата в организм, областью применения и категорией ингибиции циклооксигеназы (ЦОГ). Так, по выраженности ингибиции двух изоформ ЦОГ все НПВП подразделяются на препараты с избирательной блокадой ЦОГ–1, ЦОГ–2 неселективные, ЦОГ–2 селективные и ЦОГ–2 специфические. Спектр нежелательных явлений при приеме НПВП во многом связан с преимущественным торможением той или иной изоформы ЦОГ.
Относительно новым препаратом, который занял прочное место при лечении заболеваний суставов и позвоночника, является ацеклофенак (Аэртал) [1]. Он был синтезирован в 1982 г. и зарекомендовал себя как препарат, обладающий высокой антивоспалительной активностью и хорошей переносимостью. Ацеклофенак является производным фенилацетиловой кислоты (2–[2,6 – дихлорфенил] аминофенилацетоуксусная кислота) и по своей структуре близок к диклофенаку [2]. Он обладает высокой степенью связывания с белком (99%). При пероральном применении быстро и полностью адсорбируется и спустя 1,5–2 часа достигает своей максимальной концентрации в крови. Период полувыведения колеблется от 3,6 до 6,2 часа. Препарат имеет 100%–ю пероральную биоэквивалентность. Прием пищи не влияет на уровень его абсорбции. Ацеклофенак не обладает кумулятивной активностью даже при длительном применении. Его фармакокинетика не зависит от возраста пациентов, что имеет большое значение для лиц пожилого возраста.
В эксперименте на модели острого и хронического артрита у собак, индуцируемого внутрисуставным введением кристаллов урата натрия, ацеклофенак демонстрирует антивоспалительную и анальгетическую активность, равную диклофенаку, немного ниже, чем у индометацина, и выше, чем у напроксена и фенилбутазона. Интересно, что при этом ацеклофенак обладает не только ярким терапевтическим действием, но и превентивным, предотвращая развитие острого артрита у животных [3]. В этом исследовании ацеклофенак по сравнению с напроксеном и диклофенаком снижал частоту образования язв в желудке в 3,7 и 4,2 раза соответственно.
Ацеклофенак метаболизируется преимущественно в печени в 4’–гидроксиацеклофенак, а также в другие метаболиты, включая диклофенак. Период полувыведения составляет 4 часа. Он выделяется из организма преимущественно с мочой. Ацеклофенак не взаимодействует с такими лекарствами, как метотрексат, циклоспорин, дигоксин, антикоагулянты, диуретики, антибиотики. Лечебная его доза составляет 200 мг/сут., поддерживающая – 100 мг/сут. [2].
Терапевтическая активность ацеклофенака, как и других НПВП, связана с подавлением синтеза простагландинов, прежде всего простагландина Е2 (табл. 1). Хорошо известна их биологическая активность. Они являются медиаторами воспалительных реакций, индуцируют боль и лихорадку, сенсибилизируют рецепторы к медиаторам боли, повышают чувствительность гипоталамических центров к действию пирогенов, что и приводит к обратному развитию воспаления, боли и лихорадки. Показано, что у больных остеоартрозом и реактивным (вторичным) артритом ацеклофенак, по сравнению с диклофенаком, в большей степени снижает уровень простагландина Е2 в синовиальной жидкости. Лечебный эффект ацеклофенака реализуется также посредством ингибирования ИЛ–1b, ИЛ–6 и ФНО–a, снижения экспрессии молекул адгезии, подавления продукции оксида азота и воздействия на свободные радикалы.
Особенностью фармакологической активности ацеклофенака и его основного метаболита – 4’–гидроксиацеклофенака является преимущественно подавление циклооксигеназы–2 (ЦОГ–2) и, в меньшей степени, ЦОГ–1 [5]. Другой его метаболит – диклофенак угнетает как ЦОГ–1, так и ЦОГ–2. Это и объясняет не только выраженный его антивоспалительный потенциал, но высокую безопасность. При приеме ацеклофенака соотношение ЦОГ–2 к ЦОГ–1 выше, чем при приеме таких стандартных НПВП, как пироксикам, индометацин, теноксикам и кетопрофен. Преимущественное ингибирование ЦОГ–2 показано, в частности, в культуре нормальных и пораженных остеоартрозом хондроцитов [6].
НПВП являются основными симптом–модифицирующими препаратами и входят как составная часть в комплексную терапию многих заболеваний, находящихся в поле зрения врача–ревматолога. При ревматоидном артрите эффективность ацеклофенака сравнивали с плацебо и стандартными НПВП (индометацином, диклофенаком, теноксикамом) в серии рандомизированных контролированных исследований. В мультицентровом, двойном слепом исследовании сравнивали терапевтическую активность ацеклофенака100 мг/сут. и плацебо у 73 больных ревматоидным артритом в возрасте 18–75 лет [7]. Длительность терапии составила 4 недели. Динамика индекса Ричи на фоне приема ацеклофенака оказалась более существенной, чем на фоне плацебо к концу 1, 2, 3 и 4 недели лечения (р<0,0001). Достоверные изменения в основной группе претерпели и такие показатели, как выраженность экссудативных явлений в пораженных суставах, утренняя скованность и сила сжатия кисти (р<0,05 по сравнению с аналогичными показателями до лечения). Оценка терапии пациентом и врачом также оказалась достоверно выше в группе ацеклофенака по сравнению с плацебо (р<0,05). В другом исследовании, в котором принимали участие 146 больных, ацеклофенак оказался достоверно более эффективным, чем плацебо, по числу болезненных и воспаленных суставов, длительности утренней скованности, уменьшению интенсивности боли (р=0,007) [8]. В то же время глобальная оценка эффективности терапии по мнению пациента не дала достоверного различия между изучаемыми группами.
Ацеклофенак имеет в целом такую же антивоспалительную и анальгетическую активность у больных ревматоидным артритом, как и стандартные НПВП – диклофенак, индометацин и теноксикам. В мультицентровом двойном слепом изучении в параллельных группах сравнивали ацеклофенак (200 мг/сут.) у 170 больных и диклофенак (150 мг/сут.) у 173 больных при 6–месячной длительности лечения [9]. Оба препарата достоверно снижали выраженность боли, индекс Ричи и утреннюю скованность уже через 15 дней от начала терапии, при этом достигнутый положительный эффект держался в течение всего периода лечения. По оценке больных хороший или очень хороший результат терапии наблюдался у 70,3% пациентов при лечении ацеклофенаком и у 65,6% – диклофенаком, а по оценке исследователя у 76,3 и 69,6% соответственно.
Другой НПВП – индометацин сравнивали с ацеклофенаком в 12–недельном рандомизированном контролированном исследовании. В это изучение было включено 219 больных ревматоидным артритом [10]. Первая группа принимала ацеклофенак (200 мг/сут.), вторая – индометацин (100 мг/сут.). В обеих группах наблюдалось достоверное снижение числа болезненных и воспаленных суставов, а также продолжительности утренней скованности и повышение силы сжатия кисти. Интенсивность боли снизилась у 65% больных на фоне приема ацеклофенака и у 67% – индометацина. Досрочно выбыли из исследования из–за низкой эффективности 5% больных первой группы и 12% – второй. Ацеклофенак вызывал такой же выраженности симптом–модифицирующий эффект по основным показателям воспалительного процесса у больных ревматоидным артритом, как и при назначении теноксикама [11].
Хорошо известно, что при анкилозирующем спондилоартрите (болезни Бехтерева) (AC) НПВП являются основой медикаментозной терапии, тем более что спектр базисных противовоспалительных препаратов при этом заболевании чрезвычайно ограничен. Сульфасалазин и некоторые другие препараты (например, метотрексат), которые рассматриваются как болезнь–модифицирующие, практически не влияют на течение воспалительного процесса в позвоночнике, в то время как НПВП активно контролируют симптоматику поражения осевого скелета независимо от их влияния на лабораторную активность. Мнение о том, что НПВП обладают только симптом–модифицирующими свойствами при анкилозирующим спондилоартрите, существенно поколеблено. В последнее время они рассматриваются при этом заболевании как препараты, способные снизить темпы рентгенологического прогрессирования в позвоночнике и их можно рассматривать в качестве болезнь–модифицирующих агентов [12].
Результаты исследований по сравнительной оценке ацеклофенака и стандартных НПВП у больных анкилозирующим спондилоартритом показали, что эффективность ацеклофенака эквивалентна классическим НПВП, но имеют лучший профиль переносимости и безопасности [13]. Так, в рандомизированном контролированном исследовании 126 больных принимали или ацеклофенак 200 мг/сут., или напроксен 1000 мг/сут. Оба препарата достоверно снижали интенсивность боли и улучшали функциональное состояние позвоночника. Существенных различий в эффективности этих препаратов получено не было, включая и динамику такого показателя, как глобальная оценка пациентом и больным. В другом исследовании сравнивали терапевтическую активность ацеклофенака (200 мг/сут.) и индометацина (100 мг/сут.) у 310 больных [14]. В этом мультицентровом рандомизированном двойном слепом исследовании оба препарата достоверно улучшали большинство клинических параметров заболевания, включая боль, утреннюю скованность, тест Шобера, глобальную оценку пациентом и врачом (р<0,05 – р<0,001 по сравнению с базальными значениями). К концу лечения отличный и хороший результат терапии наблюдался у 52% больных из группы ацеклофенака и у 64% – индометацина.
Особое место ацеклофенак занимает в лечении остеоартроза. Хорошо известно, что при этом заболевании наблюдается персистенция воспалительного процесса в тканях сустава с развитием хондрита, остеита и синовита. Воспаление приводит не только к возникновению болей, ригидности и ограничению подвижности пораженного сустава, но способствует хроническому прогрессирующему течению с полной потерей хряща. Поэтому целесообразность в проведении антивоспалительной терапии не вызывает сомнений. НПВП составляют основное содержание симптом–модифицирующей терапии и являются неотъемлемой составляющей комплексного лечения остеоартроза. Что же касается таких симптом–модифицирующих средств, как простые анальгетики, то они используются для купирования боли на начальном этапе развития остеоартроза или для потенцирования анальгетических свойств НПВП.
Стандартные НПВП (во всяком случае, большинство из них) рассматриваются как препараты, которые усиливают дегенерацию хряща посредством торможения метаболической активности хондробластов и угнетения синтеза протеогликанов хондроцитами, а также других макромолекул, обеспечивающих нормальное функционирование гиалинового хряща. Поэтому НПВП при остеоартрозе рекомендуют назначать короткими курсами и, как правило, при наличии вторичного (реактивного) артрита или выраженных болей, не купирующихся простыми анальгетиками. Однако в последнее время пересматривается их значение в комплексной терапии остеоартроза. В частности, доказано, что некоторые НПВП способны сдерживать апоптоз хондробластов и хондроцитов, а также стимулировать продукцию ими протеогликанов [2,4]. К таким препаратам относится ацеклофенак.
Рациональность использования ацеклофенака у больных остеоартрозом находит свое объяснение не только в антивоспалительном и анальгетическом его свойствах, но и в особенностях влияния на метаболизм основного вещества гиалинового хряща (табл. 2). Ацеклофенак способствует экспрессии протеогликанов и гиалуроновой кислоты. Он стимулирует синтез гликозаминогликанов в хряще, полученном от больных остеоартрозом по сравнению с диклофенаком и напроксеном, которые не обладают такими свойствами. В эксперименте ацеклофенак демонстрирует хондропротективные свойства, супрессируя интерлейкин–1–опосредованную продукцию металлопротеиназ.
Симптом–модифицирующие свойства ацеклофенака при остеоартрозе были изучены в нескольких двойных слепых контролированных исследованиях. Эффективность ацеклофенака в плане подавления основных проявлений остеоартроза, а именно уменьшения интенсивности боли в суставах и нормализации функциональной способности пораженных суставов, существенно выше по сравнению с плацебо и эквивалентна диклофенаку, пироксикаму и напроксену. При сравнительной оценке ацеклофенака и диклофенака у 397 больных с гонартрозом оказалось, что достоверная положительная динамика отмечена в двух группах спустя 12 недель от начала лечения. Однонаправленность изменений касалась не только интенсивности болей или функции суставов, но и глобальной активности болезни по оценке врача [15]. Но все же боль в суставе по оценке пациента подверглась более яркой динамике у больных, лечившихся ацеклофенаком, чем диклофенаком (на 71 и на 59% соответственно).
Симптоматическое действие ацеклофенака при остеоартрозе сравнивали и с другими НПВП. В мультицентровом, двойном слепом рандомизированном исследовании изучали эффективность ацеклофенака (200 мг/сут.) и напроксена (1000 мг/сут.) у 374 больных [16]. В обеих группах к концу 12–й недели наблюдалось достоверное снижение интенсивности боли в покое, боли при движении или пальпации сустава, а также разрешение экссудативных явлений в коленных суставах и улучшение их функции. Анализ динамики основных показателей патологического процесса не выявил достоверного различия между группами больных, хотя положительная динамика быстрее развивалась у больных, которые лечились ацеклофенаком. В другом исследовании ацеклофенак сравнивали с пироксикамом у больных гонартрозом [17]. По суммарной оценке эффективность этих двух препаратов была практически одинаковой, но если ацеклофенак демонстрировал существенное уменьшение боли и нормализацию функции коленного сустава спустя 2 недели от начала терапии, то пироксикам – только к концу первого месяца.
Целесообразность применения того или иного препарата в лечебной практике невозможна без всестороннего изучения его переносимости. Спектр нежелательных явлений при лечении ацеклофенаком во многом близок таковому при лечении другими НПВП, но существенно отличается по частоте их развития. Кроме проявлений желудочно–кишечной токсичности возможны головокружение, головная боль, депрессия, дерматит, кожный зуд. Однако эти осложнения встречаются редко и в целом переносимость Аэртала примерно такая же, как и при применении плацебо у больных ревматическими заболеваниями [18]. Возможно повышение сывороточных аминотрансфераз, причем это осложнение встречается не чаще, чем при лечении диклофенаком, индометацином, напроксеном, пироксикамом и теноксикамом.
В открытом проспективном исследовании изучалась переносимость ацеклофенака у 519 больных с гонартрозом, которые получали препарат по 100 мг 2 раза в сутки в течение 3 месяцев [19]. Тяжелых нежелательных явлений не наблюдалось. У 3,4% больных препарат был отменен в связи с развитием желудочно–кишечных осложнений легкой и среднетяжелой степени тяжести. Эти явления быстро проходили после отмены препарата без каких–либо дополнительных назначений. У 6,4% больных симптомы желудочно–кишечной токсичности были слабо выраженными и не требовали отмены препарата, у 1,1% наблюдались нежелательные явления, не связанные с желудочно–кишечным трактом.
О хорошей переносимости Аэртала свидетельствуют результаты большого 12–месячного проспективного открытого многоцентрового исследования SAMM (Safety Assessment of Marketed Medicines), в котором оценивалась безопасность ацеклофенака и диклофенака у больных с ревматическими заболеваниями [20]. В работе приняли участие 1078 врачей общей практики. В это исследование было включено 10142 больных с ревматоидным артритом, анкилозирующим спондилоартритом и остеоартрозом, причем у преобладающего большинства (91,4%) был остеоартроз. Больные 1 группы (7890 человек) принимали 200 мг/сут. ацеклофенака и 2 группы (2252 человека) – 150 мг/сут. диклофенака. Группы были рандомизированы по возрасту, полу, нозологическим формам, длительности заболевания и гастроэнтерологическому анамнезу, включая язвенную болезнь, желудочную или кишечную диспепсию и боли в эпигастрии. Выборка больных была репрезентативной и соответствовала популяции пациентов в обычной клинической практике. Средняя продолжительность приема лекарств в обеих группах была примерно одинаковая и составила для Аэртала 168,1 и для диклофенака – 170 дней. Общее число нежелательных явлений было достоверно ниже у больных, принимающих ацеклофенак по сравнению с больными, которые лечились диклофенаком (р<0,001), что в равной степени относится и к числу больных, прекративших прием препарата из–за его непереносимости. У больных 1 группы было меньше желудочно–кишечных реакций, чем у больных 2 группы, причем частота развития тошноты, боли в животе и диареи, приведших к прекращению лечения, была соответственно на 46, 65 и 41% ниже в группе ацеклофенака, чем в группе диклофенака. При приеме диклофенака чаще встречались и такие нежелательные явления, как аллергические реакции, застойная сердечная недостаточность, стоматит, экхимозы и другие.
Мета–анализ безопасности ацеклофенака, основанного на 13 двойных слепых рандомизированных исследованиях, в которых приняли участие 3574 больных с остеоартрозом, ревматоидным артритом или анкилозирующим спондилоартритом, продемонстрировал лучший профиль безопасности этого препарата по сравнению с классическими НПВП, включая диклофенак, индометацин, напроксен, пироксикам и теноксикам [21]. При лечении ацеклофенаком в 1,38 раза реже встречались нежелательные явления по сравнению с группой больных, лечившихся традиционными НПВП (р<0,001), при этом отмена терапии в связи с его токсичностью была также достоверно ниже, чем у больных группы сравнения.
Хорошая переносимость, наряду с его высокой антивоспалительной и анальгетической активностью, повышает удовлетворенность пациентов и врачей ацеклофенаком. Эти данные основаны на результатах Европейского обсервационного когортного исследования, в котором проводился анализ лечения этим препаратом 23407 больных с воспалительными и дегенеративными ревматическими заболеваниями в 4 странах [22]. На фоне лечения ацеклофенаком пациенты оценивали динамику боли, эффективность лечения и общую удовлетворенность проводимой терапией, а также уровень комплаентности. Суммарная оценка проводимого лечения показала, что 90% пациентов были удовлетворены терапией ацеклофенаком. Высокая эффективность и безопасность ацеклофенака способствовали хорошей комплаентности, при этом 94% пациентов регулярно принимали рекомендуемую дозу ацеклофенака.
Таким образом, ацеклофенак (Аэртал) является НПВП, который по своей эффективности не уступает стандартным лекарственным препаратам этого класса. Его применение целесообразно при ревматоидном артрите, анкилозирующем спондилоартрите, болях в нижней части спины. Ацеклофенак особенно показан при лечении остеоартроза, так как он способен стимулировать хондробласты и хондроциты к выработке полноценных протеогликанов, гликозамингликанов и гиалуроновой кислоты, и в этом плане его можно рассматривать как препарат, обладающий хондропротективной активностью. Преимущественное влияние на ЦОГ–2 обеспечивает хорошую переносимость и высокую безопасность ацеклофенака. Число нежелательных явлений при длительном его приеме достоверно меньше, чем при лечении классическими НПВП и примерно такое же, как и при лечении селективными ингибиторами ЦОГ–2. Высокая антивоспалительная и анальгезирующая активность ацеклофенака, а также его хорошая переносимость повышают уровень завершенности (комплаентности) лечения по сравнению со стандартными НПВП.





Литература
1. Насонова В.А. Ацеклофенак (аэртал) в практике ревматолога. Тер. архив 2005; 5: 87–90.
2. Aceclofenac. Almirall Prodespharma S.A. Barselona 2003; 120 p.
3. Grau M, Guash J, Montero Jl et al. Pharmacology of the potent new non–steroidal inflammatory agent aceclofenac. Arzneimittelforschung 1991; 41: 1265–76.
4. Murherjee P, Rachita C, Aisen PS, Pasinetti GM. Non–steroidal anti–inflammatory drugs protect against chondrocyte apoptotic death. Clin Eхp Rheumatol 2001; 19 (Suppl. 22): S7–S11.
5. Henrotin Y., De Leval Х, Mathy–Hartet M et al. In vitro effects of aceclofenac and its metabolites on the production by chondrocytes of inflammatory mediators. Inflamm Res 2001; 50: 391–9.
6. Blanco FJ, Maneiro E, de Toro FJ et al. Effect of NSAIDs on synthesis of IL–1 receptor by human articular chondrocytes. Lab Invest Rheumatol 2000: THO 17.
7. Hunter JA, Parnham MJ, Grassi Balagutr ХG. Aceclofenac in rheumatoid arthritis: a useful and novel anti–inflammatory. Clin Rheumatol 1996; 15: 329–34.
8. Dawson AJ, Roma J, Bowdler JM. Aceclofenac in the treatment of rheumatoid arthritis: a multicentre, double–blind, randomized, placebo–controlled study. Eur J Rheumatol Inflamm 1996; 16: 23–7.
9. Pasero G, Marcolongo R, Serni U et al. A multi–centre, double–blind comparative study of the efficacy and safety of aceclofenac and diclofenac in the treatment of rheumatoid arthritis. Rev Esp Reumatol 1992; 19: 263–8.
10. Kornasoff D, Maisenbachter J, Bowdler J, Raber A. The efficacy and tolerability of aceclofenac compared with indomethacin in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatol Int 1996, 15 (6): 225–30.
11. Perez–Ruiz F, Alonso–Ruiz A, Ansoleaga JJ. Comparative study of the efficacy and safety of aceclofenac and tenoхicam in rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol 1996; 15 (5): 473–7.
12. Wanders A et al. Nonsteroidal anti–inflammatory drugs reduce radiographic progression in patients with ankylosing spondylitis: a randomized clinical trial. Arthritis Rheum 2005; 52: 1756–65.
13. Pasero G, Ruju G, Macolongo R et al. Aceclofenac versus naproхen in the treatment of ankylosing spondylitis: a double–blend, controlled study. Curr Nher Res 1994; 55: 833–42.
14. Batlle–Gualda E, Figueroa M, Ivorra J, Raber A. The efficacy and tolerability of aceclofenac in the treatment of patients with ankylosing spondylitis: a three month multicentral controlled clinical trial. Aceclofenac Indomethacin Study Group. J Rheumatol 1996; 23: 1200–6.
15. Ward DE, Veys EM, Bowdler JM, Roma J. Comparison of aceclofenac with diclofenac in the treatment of osteoarthris. Clin Rheumatol 1995; 14: 656–62.
16. Korsanoff D, Frerick H, Bowdler J, Montull E. Aceclofenac is well–tolerated alternative to naproхen in the treatment osteoarthritis. Clin Rheumatol 1997; 16: 32–8.
17. Perez Busquer M, Calero E, Rodriguez M. et al. Comparison of aceclofenac with рiroхicam in the treatment of osteoarthritis. Clin Rheumatol 1997; 16: 154–59.
18. Саlin A, Murrey FE. Aceclofenac: side effects and safety. Eur J Rheumatol Inflamm 1996; 16: 13–6
19. Zabala Gamarra M. Efficacy and tolerability of aceclofenac in a 3–month open trial in the treatment of gonarthrosis. Dolor Inflamacion 1993; 1: 3–7.
20. Huskisson E, Irani M, Murray F. A large prospective open–label, multicentre SAMM study, comparing the safety of aceclofenac in patients with rheumatic disease. Eur J Rheumatol Inflamm 2000; 7: 1–7.
21. Peris F., Bird HA, Serni U et al. Treatment compliance and safety of aceclofenac versus NSAIDs in patients with common arthritis disorders: a meta–analysis. Eur J Rheumatol Inflamm 1996; 16: 37–45.
22. Lemmel E–M, Leeb B, De Bast J, Aslanidis S. Patient and Physician Satisfaction with Aceclofenac: Results of the European Observational Cohort Study (Eхperience with Aceclofenac for Inflammatory Pain in Daily Practice). Curr Med Research Opin 2002; 18 (3): 146–53.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak