Актуальные вопросы эффективности и безопасности современных нестероидных противовоспалительных препаратов

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №28 от 09.12.2014 стр. 2015
Рубрика: Ревматология

Для цитирования: Максимов М.Л. Актуальные вопросы эффективности и безопасности современных нестероидных противовоспалительных препаратов // РМЖ. 2014. №28. С. 2015

Боль – наиболее частая и сложная по субъективному восприятию жалоба пациентов. Она причиняет страдания многим миллионам людей во всем мире и негативным образом влияет на их качество жизни. Ее отрицательное влияние проявляется не только на пациентах, но и на их ближайшем окружении. Проблема боли из-за большой распространенности и многообразия форм настолько важна и значима, что во многих странах для лечения больных с острыми и хроническими болевыми синдромами созданы специализированные противоболевые центры и клиники [1].


Правильное и своевременно проведенное этиотропное или патогенетическое лечение способно в большинстве случаев устранить боль. Многие острые и хронические заболевания, медицинские вмешательства и травмы сопряжены с болью, требующей применения анальгетических средств [2–4].
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) – одна из наиболее широко применяемых групп лекарственных средств, большинство из которых за счет преимущественно обезболивающего эффекта относят к ненаркотическим анальгетикам. Более 30 млн людей (40% из них – в возрасте старше 60 лет) в мире ежедневно принимают НПВП. Большая популярность НПВП объясняется тем, что они, оказывая противовоспалительное, анальгезирующее и жаропонижающее действие, приносят облегчение пациентам с симптомами (воспаление, боль, лихорадка), которые встречаются при многих заболеваниях [4–7].

Анальгетическое (обезболивающее) действие данных средств обусловлено подавлением активности фермента циклооксигеназы (ЦОГ) и снижением продукции простагландинов (ПГ) E2 и F2α, повышающих чувствительность ноцицепторов как при воспалении, так и при повреждении тканей. ПГ имеют разностороннюю биологическую активность: являются медиаторами воспалительной реакции; сенсибилизируют рецепторы к медиаторам боли (гистамину, брадикинину) и механическим воздействиям, понижая порог болевой чувствительности; повышают чувствительность гипоталамических центров терморегуляции к действию эндогенных пирогенов (интерлейкин-1 и др.), образование которых индуцируют микроорганизмы и токсины [1, 4, 8]. Более выраженным анальгетическим, чем противовоспалительным эффектом обладают те НПВП, которые вследствие своей химической структуры нейтральны, меньше накапливаются в воспалительной ткани, быстрее проникают через гематоэнцефалический барьер и подавляют ЦОГ в ЦНС, а также влияют на таламические центры болевой чувствительности. Отмечая центральный анальгетический эффект НПВП, нельзя исключить и их периферического действия, связанного с антиэкссудативным эффектом, который приводит к уменьшению накопления медиаторов боли и механического давления на болевые рецепторы в тканях [6].
По избирательности действия в отношении ингибирования 2-х изоформ ЦОГ выделяют селективные и неселективные НПВП. Неселективные в одинаковой степени подавляют оба изофермента, селективные – преимущественно угнетают ЦОГ-2. Ингибиция ЦОГ-2 рассматривается как один из важных механизмов противовоспалительной и анальгетической активности НПВП, а ЦОГ-1 – развития побочных эффектов (табл. 1) [8, 9].

В настоящее время показано, что ЦОГ-2 экспрессируется и участвует не только в патологических процессах. В некоторых тканях ЦОГ-2 синтезируется постоянно, т. е. является «конститутивным» ферментом. В то же время установлено, что 2 изофермента ЦОГ-1 и ЦОГ-2, которые ингибируются НПВП, определяют их фармакодинамические эффекты. Первый (ЦОГ-1) контролирует выработку ПГ, регулирующих целостность слизистой оболочки (СО) ЖКТ, функцию тромбоцитов и почечный кровоток. ЦОГ-1 принимает участие в развитии воспаления на ранних стадиях [9, 10]. Второй (ЦОГ-2), участвующий в синтезе ПГ при воспалении, усиленно образуется под действием ряда тканевых факторов, инициирующих воспалительную реакцию (цитокины и др.). В связи с этим отмечено, что противовоспалительное действие НПВП обусловлено в основном ингибированием ЦОГ-2, а гастро- и энтеротоксические нежелательные реакции – ингибированием ЦОГ-1 [4, 5, 7, 8].

Так как НПВП широко применяются при различных патологических состояниях, причем нередко бесконтрольно, в качестве жаропонижающих и обезболивающих средств, и многие из них можно купить без рецепта, их нежелательные лекарственные реакции (побочное действие) наблюдаются часто. В мировой медицинской литературе представлено огромное количество данных о побочных эффектах терапии НПВП, прежде всего о токсическом влиянии этой группы лекарственных средств на ЖКТ. У 30–40% больных, получающих НПВП, отмечаются диспептические расстройства, у 10–20% – эрозии и язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, у 2–5% – кровотечения и перфорации. НПВП-гастродуоденопатия лишь отчасти связана с локальным повреждающим влиянием НПВП (большинство из них – органические кислоты) на слизистую и в основном обусловлена ингибированием изофермента ЦОГ-1 в результате системного действия препаратов. Поэтому гастротоксичность может иметь место при любом пути введения НПВП. Повреждение чаще локализуется в желудке, преимущественно в антральном или препилорическом отделе. Наибольшей гастротоксичностью обладают индометацин, пироксикам и кетопрофен [1–4, 11, 12]. Данные метаанализа по сравнительному риску при приеме различных НПВП представлены в таблице 2 [13].

В клинической практике у пациентов, принимающих НПВП, отмечается поражение не только верхних отделов ЖКТ, но и кишечника в целом. Причем гастро- и энтеротоксичность могут иметь место при любом пути введения препарата. НПВП-энтеропатия характеризуется нарушением проницаемости кишечной стенки с экссудацией белка и диапедезом эритроцитов (приводящим к железодефицитной анемии и гипоальбуминемии), нарушением процессов переваривания и всасывания пищи, а также повреждением СО с развитием эрозий, язв и их осложнений: кровотечений, перфораций, появлений циркулярных стриктур, нарушений кишечной проходимости. Поражение слизистой кишечника отмечается у 8,6% больных, принимавших НПВП. При исследовании тощей и подвздошной кишок изъязвления отмечаются у 47% больных ревматоидным артритом, принимавших НПВП. Ретроспективные исследования, проведенные в США, связывают до 4% всех резекций тонкой кишки с осложнениями НПВП-терапии. По данным капсульной и двухбаллонной энтероскопии, поражения слизистой кишечника при приеме НПВП встречаются у 16–88% больных [14–22].

НПВП могут вызывать появление эрозий, язв, перфораций и стриктур толстой кишки, а также осложнять течение дивертикулеза кишечника (рис. 1). Кроме того, на фоне их приема возможны развитие колита, напоминающего воспалительные заболевания кишечника, и обострение язвенного колита [14–23].
Известны несколько способов снижения риска развития поражений СО верхних отделов ЖКТ: использование НПВП с наименьшими побочными эффектами (например, ибупрофен); препаратов, обладающих более высокой селективностью в отношении ЦОГ-2 (нимесулид, целекоксиб); комбинации НПВП с гастропротективным антацидом; кишечнорастворимых и шипучих форм (например, для ацетилсалициловой кислоты); комбинации НПВП с препаратами группы омепразола (ингибиторы протонной помпы (ИПП)) и другими гастропротекторами (табл. 3); добавление к НПВП лекарственных препаратов, позволяющих снизить их дозу и/или обладающих гастропротективным эффектом (например, релаксант скелетной мускулатуры центрального действия тизанидин (Сирдалуд)). Важно отметить, что тизанидин (Сирдалуд) усиливает обезболивающее и противовоспалительное действие НПВП (нимесулида, диклофенака, мелоксикама и др.), позволяет снизить их дозу и, обладая гастропротекторной эффективностью, снижает риск возникновения гастропатий, обусловленных НПВП [4, 5, 8, 15, 24–26].

Нет достоверных данных, свидетельствующих о существенной разнице в частоте осложнений со стороны ЖКТ на фоне приема различных селективных НПВП. По результатам ретроспективного анализа, проведенного в ГУ НИИР РАМН, частота выявления при эндоскопических исследованиях язв и множественных эрозий у больных ревматическими заболеваниями (n=810), принимавших целекоксиб, мелоксикам и нимесулид, не различалась. Селективные НПВП более безопасны, чем неселективные НПВП, в отношении развития осложнений со стороны ЖКТ (А). Они реже вызывают желудочно-кишечные кровотечения и перфорации язв (примерно на 50%), язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, поражение тонкого кишечника (А). Селективные НПВП столь же безопасны в отношении развития рецидивов желудочно-кишечного кровотечения, как неселективные НПВП в комбинации с ИПП (омепразол и др.) (А) [1, 5, 8, 9, 11, 28].

НПВП с выраженным противовоспалительным и анальгезирующим эффектами является нимесулид (Найз). Нимесулид (Найз) – селективный конкурентный ингибитор ЦОГ-2 из класса сульфонанилидов. По силе противовоспалительной активности нимесулид превосходит большинство НПВП, таких как диклофенак, ибупрофен, лорноксикам и многие другие. Оказывает выраженное жаропонижающее действие. Эффективность нимесулида подтверждена длительным периодом (более 20 лет) клинического использования. Нимесулид зарекомендовал себя как эффективное средство при ревматических заболеваниях, причем важнейшим его достоинством является мощный и быстрый обезболивающий эффект, что было продемонстрировано в нескольких двойных слепых рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ). Нимесулид – один из наиболее удачных представителей группы НПВП по соотношению эффективности, хорошей переносимости, является одним из наиболее популярных НПВП в России, Восточной и Центральной Европе [5, 8, 28–32].

Интересной особенностью этого препарата является его способность, помимо блокады ЦОГ-2, ингибировать фосфодиэстеразу 4 типа и металлопротеиназы, ферменты, играющие важную роль в процессе активации нейтрофилов и фагоцитов, участвующих в развитии воспаления, что позволяет прогнозировать его высокую эффективность при поражении суставов, сопровождающемся острым синовитом. Нимесулид быстро купирует основные проявления острого подагрического артрита, в т. ч. и при полиартикулярном поражении. Следует отметить, что при затянувшемся артрите этот препарат был эффективен даже у тех больных, у которых использование других НПВП (диклофенак) не привело к значимому улучшению состояния [33, 34].

Абсорбция при приеме внутрь – высокая. Время достижения максимальной концентрации (Тmах) – 1,5–2,5 ч. Связь с белками плазмы – 95%. Проникает в ткани женских половых органов, где после однократного приема его концентрация составляет около 40% от концентрации в плазме. Хорошо проникает в очаг воспаления (40%), синовиальную жидкость (43%), через гистогематические барьеры. Благодаря своим биохимическим особенностям нимесулид легко попадает в область воспаления (в частности, в пораженные суставы при артрите), накапливаясь в большей концентрации, чем в плазме крови. Через 30 мин после перорального приема концентрация препарата в крови достигает ~50% от пиковой, наблюдается отчетливый обезболивающий эффект. Через 1–3 ч отмечается пик концентрации препарата, и, соответственно, развивается максимальное анальгетическое и противовоспалительное действие. Молекула нимесулида в отличие от молекул многих других представителей лекарственной группы НПВП имеет свойства основания. Это затрудняет ее проникновение в слизистую верхних отделов ЖКТ, тем самым уменьшается возможность контактного раздражения слизистой желудка и развития диспепсии. Нимесулид в целом лучше переносится, чем неселективные НПВП [29–32].

Новыми и перспективными областями применения нимесулида могут стать лечение и профилактика злокачественных новообразований. Известно, что селективные ЦОГ-2 ингибиторы обладают противоопухолевым действием, связанным с индукцией клеточного апаптоза, и способностью подавлять неоангиогенез. В настоящее время имеется обширный экспериментальный материал, подтверждающий антипролиферативный эффект нимесулида. Так, в работе D. Fodera et al. (2004) было показано дозозависимое торможение роста культуры клеток гепатоцеллюлярной карциномы человека под влиянием этого препарата. Данные Y. Pan et al. (2003) выявили ингибирующий эффект нимесулида в отношении андроген-индуцированных генов, активно экпрессируемых клетками аденокарциномы предстательной железы – простатспецифического антигена, nK2, FKBP51. Этот механизм, по мнению авторов, позволяет оценивать нимесулид как перспективный агент для химиотерапии рака данной локализации. Интересные результаты были получены в исследовании K. Grimes et al. (2006), показавших, что нимесулид способен усиливать антипролиферативный эффект радиотерапии в отношении крупноклеточного рака легких (in vitro и in vivo). Данный эффект связывается не только с влиянием на ЦОГ-2, но и – в большей степени – с подавлением экспрессии цитопротективного гена медиатора NF-kB. Получены также экспериментальные данные о положительном влиянии нимесулида при злокачественных новообразованиях молочных желез, мочевого пузыря, языка и печени [35–43].

Однако основным достоинством нимесулида как препарата из группы селективных НПВП является значительно меньший риск развития серьезных ЖКТ-осложнений (не менее чем в 2 раза) по сравнению с традиционными НПВП. Данные популяционного исследования, проведенного в Северной Италии (анализ 10 608 сообщений о побочных действиях НПВП, зафиксированных с 1988 по 2000 г.), показали, что нимесулид был причиной осложнений со стороны ЖКТ в 10,4% случаев, в то время как диклофенак – в 21,2%, кетопрофен – в 21,7%, а пироксикам – в 18,6%. F. Bradbury (2004) проанализировал число сообщений о нежелательных эффектах со стороны ЖКТ на фоне приема нимесулида и диклофенака в клинической практике в Ирландии. Анализ включал группы из 3807 и 3553 больных, принимавших соответствующие препараты. Оказалось, что нимесулид вызывал подобные осложнения в 1,5 раза реже – 8,0 и 12,1% соответственно (p<0,05). Схожие данные показала работа О.Н. Минушкина (2003), представляющая собой когортное исследование безопасности нимесулида в дозе 200 мг/сут, который в течение 1–3 мес. принимали более чем 600 российских больных. Суммарная частота ЖКТ-осложнений составила лишь 9%, причем не было выявлено ни одного случая развития желудочно-кишечного кровотечения или перфорации язвы [44–47].
Относительно недавно появился новый НПВП – амтолметин гуацил (АМГ) (Найзилат), к его основным преимуществам относится влияние на активность оксида азота (NO) в СО пищеварительного тракта [26, 27].

АМГ (Найзилат) оказывает противовоспалительное, анальгезирующее, жаропонижающее, десенсибилизирующее действие, влияет на таламические центры болевой чувствительности, повышает порог болевой чувствительности рецепторного аппарата, обладает NO–ассоциированным гастропротекторным эффектом. АМГ представляет собой модификацию хорошо известного толметина, который уже более 40 лет применяется в медицинской практике. Это надежный, действенный анальгетик с выраженными противовоспалительными свойствами, доказанным терапевтическим потенциалом для купирования острой боли, лечения хронических ревматических заболеваний. В США толметин разрешен для использования в педиатрической практике начиная с 2-летнего возраста [26, 27, 48–57].

Найзилат – АМГ обладает сразу несколькими механизмами, обеспечивающими его отчетливые гастропротективные свойства, связанные в первую очередь с подавлением активности ингибиторов индуцибельной NO–синтазы (iNOS), что приводит к существенному повышению концентрации NO в СО ЖКТ. В работе G. Coruzzi et al. было показано многократное нарастание активности iNOS в СО лабораторных животных, получавших АМГ; ни плацебо, ни толметин такого влияния не оказывали. Кроме того, АМГ стимулирует рецепторы капсаицина, усиливает синтез кальцитонин-ген-связанного пептида, подавляет перекисное окисление липидов, что приводит к уменьшению секреции соляной кислоты и ускорению репарации эпителиоцитов. Активация рецепторов капсаицина происходит при прямом контакте молекул этого лекарственного вещества со СО желудка, и максимальное проявление данного эффекта наблюдается при приеме пищи натощак. В работе E. Tubaro et al. для этого препарата было показано дозозависимое подавление стимулированной желудочной секреции, т. е., по сути, он оказался достаточно эффективным антисекреторным средством. Помимо этого, АМГ отчетливо усиливал секрецию бикарбоната, являющегося основой щелочного буфера СО желудка. Оба этих действия создают противовес отрицательному эффекту, вызываемому уменьшением количества ПГ из-за ингибирования ЦОГ [27, 50, 56–58].

По данным различных литературных источников, Найзилат (АМГ) обладает лучшей переносимостью в сравнении с другими НПВП (диклофенак, индометацин, напроксен, ибупрофен и др.). Показано, что частота нежелательных лекарственных реакций и раннего прекращения лечения значительно ниже у пациентов, которые принимали АМГ, чем другие НПВП. Частота и степень тяжести поражения СО желудка, по результатам эндоскопии, были меньше при приеме АМГ по сравнению с другими НПВП. В дополнение можно отметить, что для АМГ были продемонстрированы гастропротективные свойства в отношении повреждающего действия других НПВП. Так, в сравнении с плацебо или толметином на фоне введения АМГ у лабораторных животных было выявлено достоверное дозозависимое уменьшение выраженности ульцерации, вызванной приемом индометацина [50, 51, 55–60].

У АМГ был описан и антиоксидантный эффект. Прием препарата способствовал улучшению показателей перекисного окисления липидов и стабилизации антиоксидантных защитных систем в СО желудка и толстой кишки. В отличие от толметина прием АМГ ассоциировался с улучшением антиоксидантных защитных систем. При длительном применении АМГ более эффективно ограничивал отрицательное влияние ТНБС-индуцированных (ТНБС – тринитробензолсульфоновая кислота) повреждений антиоксидантных защитных систем, чем при применении в виде однократных доз. Благоприятное влияние АМГ в отношении патологии, индуцированной свободными радикалами кислорода, указывает на возможность того, что гастропротективный эффект препарата может быть связан с его антиоксидантной активностью [49, 61].

При этом противовоспалительный, обезболивающий и жаропонижающий эффекты АМГ сравнимы с таковыми других неселективных НПВП (диклофенак, пироксикам, напроксен, толметин, целекоксиб), что было неоднократно продемонстрировано в клинических исследованиях. При оценке анальгетической эффективности АМГ у женщин с остеоартритом была убедительно доказана его эффективность как при боли в покое, так и при активных движениях, увеличивался объем движений в суставах, эффект АМГ был сравним с эффектом диклофенака. Результаты других контролируемых РКИ подтвердили, что противовоспалительное и обезболивающее действие данного препарата как минимум такой же величины, что и у других НПВП при лечении остеоартрита, ревматоидного артрита и других заболеваний [50, 62–69].

Наиболее интересно сравнение эффективности и безопасности АМГ с таковыми у целекоксиба, который до недавнего времени считался стандартом гастродуо­денальной переносимости среди всех современных НПВП. Оба лекарственных препарата показали одинаковую эффективность на 4, 12 и 24-й нед. лечения. При оценке симптомов также не было получено статистически значимой разницы, хотя диспепсия, боли и дискомфорт в эпигастрии после 4 нед. терапии чаще регистрировались при терапии целекоксибом, чем при приеме АМГ. Исследование продемонстрировало одинаковую эффективность и безопасность АМГ и целекоксиба. АМГ по уровню переносимости не уступал целекоксибу, причем у подавляющего большинства пациентов не отмечалось изменений СО желудка [47, 50, 70].
Вместе с тем, в отличие от ЦОГ-2-селективных НПВП, которые не влияют на агрегацию тромбоцитов, АМГ обладает антитромбоцитарной активностью in vitro и ex vivo, сравнимой с действием АСК. Благодаря этому фармакологическому эффекту данный лекарственный препарат является более подходящим, чем селективный ингибитор ЦОГ-2, для пациентов с одним или более кардиоваскулярными факторами риска [50, 71, 72].

Дополнительным преимуществом АМГ является снижение затрат на лечение. Стоимость терапии определяется не только ценой препарата, но и включает в себя стоимость диагностики и лечения побочных эффектов. Общие затраты на лечение с использованием НПВП всегда превышают затраты непосредственно на медикаменты. Как показали расчеты, АМГ суммарно обходился значительно дешевле, чем традиционные НПВП, которые гораздо чаще вызывали те или иные осложнения. Следовательно, АМГ – НПВП более финансово доступный и экономически выгодный по сравнению с пироксикамом, диклофенаком, толметином и индометацином [48, 73].

Заключение
Найз (нимесулид) может применяться у достаточно широкого круга пациентов, имеет разносторонний спектр показаний и отличается от многих других НПВП низким риском развития осложнений со стороны ЖКТ, безопасен у пациентов с артериальной гипертонией, оказывает хондропротекторное действие и отличается доступной стоимостью для всех пациентов. Существенным достоинством нимесулида является сочетание быстрого анальгетического эффекта, хорошего противовоспалительного действия, благоприятной переносимости (в сравнении с «традиционными» НПВП) и низкой стоимости. Риск развития гепатотоксических осложнений при использовании нимесулида не превышает аналогичных показателей других популярных НПВП (в частности, диклофенака). Соотношение польза/риск для нимесулида по-прежнему остается положительным в случае, если данный лекарственный препарат используется согласно показаниям с учетом безопасной дозировки и продолжительности приема.

Найзилат (АМГ) – неселективный НПВП, оптимальный для большинства больных, в т. ч. и для пациентов молодого возраста. Найзилат позволяет использовать все преимущества неселективных НПВП – хорошее обезболивающее и противовоспалительное действие, защиту пациента от риска развития НПВП-гастропатии. АМГ (Найзилат) – первый NO-ассоциированный НПВП в России, обладающий клинически выраженными обезболивающим, жаропонижающим и противовоспалительным эффектами, сравнимыми с таковыми у хорошо известных НПВП. Однако двойной уникальный механизм защиты желудка и хорошая переносимость при длительных курсах терапии, приводящие к снижению затрат на лечение, выделяют данный препарат из списка ему подобных.

В настоящее время нимесулид и АМГ целесообразно рассматривать в качестве препаратов выбора для пациентов с острыми и хроническими болями воспалительного характера. Препараты показали себя эффективными и относительно безопасными обезболивающими и противовоспалительными средствами.






Литература
1. Кукушкин М.Л., Табеева Г.Р., Подчуфарова Е.В. Болевой синдром: патогенез, клиника, лечение. Клинические рекомендации / под ред. акад. РАМН Н.Н. Яхно.  М.: ИМА-пресс, 2011. 79 с.
2. IASP Committee on Taxonomy, 2012 (Международная ассоциация по изучению боли IASP) http://www.iasp-pain.org.
3. Осипова Н.А., Абузарова Г.Р., Петрова В.В. Принципы применения анальгетических средств при острой и хронической боли. Клинические рекомендации. М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А.Герцена Минздравсоцразвития России», 2010.  67 с.
4. Максимов М.Л. Современные подходы к терапии болевого синдрома // Русский мед. журнал.  2013.  Т. 21. № 34.  С. 1734–1736.
5. Клиническая фармакология и фармакотерапия / под ред. В.Г. Кукеса, А.К. Стародубцева.  М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012.  832 с.
6. Champion G.D., Feng P.H., Azuma T. et al. NSAID-induced gastrointestinal damage // Drugs. Vol. 1997. 53. Р. 6–19.
7. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Нестероидные противовоспалительные средства http://www.antibiotic.ru/rus/all/metod/npvs.
8. Клиническая фармакология: национальное руководство (серия «Национальные руководства»). М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009.  976 с.
9. Журавлева М.В. Актуальные вопросы применения нестероидных противовоспалительных средств: возможности применения ацеклофенака // Фарматека. 2011. № 9.
10. Laurence D.R., Bennett P.N. Clinical Pharmacology. 7th ed. Churcill Livingstone, 1992.
11. Нестероидные противовоспалительные средства  (редакц. статья) // Клин. фармакол. и фармакотер. 1994. № 3. С. 6–7.
12. Loeb D.S., Ahlquist D.A., Talley N.J. Management of gastroduo-denopathy associated with use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs // Mayo Clin. Proc. 1992. Vol. 67. Р. 354–364.
13. García Rodríguez L.A., Hernández-Díaz S. Relative risk of upper gastrointestinal complications among users of acetaminophen and nonsteroidal anti-inflammatory drugs // Epidemiology. 2001 Sep. Vol.12 (5). Р. 570–576.
14. Евсеев М.А. Повреждение кишечной трубки нестероидными противовоспалительными препаратами: клиническое значение, патогенез, возможности профилактики // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2013. № 1. С. 79–87.
15. Максимов М. Л. Место миорелаксантов в лечении болевого синдрома / // Русский медицинский журнал. 2014.  № 7. С. 514–517.
16. Morris A.J., Madhok R., Sturrock R.D. et al. Enteroscopic diagnosis of small bowel ulceration in patients receiving non-steroidal antiinflammatory drugs // Lancet. 1991. Vol. 337. P. 520.
17. Kessler W.F., Shires G.T., Fahey T.J. Surgical complications of non-steroidal anti-inflammatory drug-induced small bowel ulceration // J. Am. Coll. Surg. 1997. Vol. 185 (3). P. 250–254.
18. Graham D.Y., Opekun A.R., Willingham F.F. et al. Visible small-intestinal mucosal injury in chronic NSAID users // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2005. Vol. 3. P. 55–59.
19. Hawkey C.J., Ell C., Simon Beal. Less small-bowel injury with lumiracoxib compared with naproxen plus omeprazole // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2008. Vol. 536.
20. Hawkey C.J. NSAIDs, coxibs, and the intestine // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2006. Vol. 47 (Suppl. 1). Р. 72–75.
21. Maiden L., Thjodleifsson B., Seigal A. et al. Long-term effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs and cyclooxygenase-2 selective agents on the small bowel: a cross-sectional capsule enteroscopy study // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2007. Vol. 5. P. 1040–1045.
22. Matsumoto T., Kudo T., Esaki M. et al. Prevalence of non-steroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy determined by double-balloon endoscopy: a Japanese multicenter study // Scand. J. Gastroenterol. 2008. Vol. 43. P. 490–496.
23. Abdominal Imaging, January-February 1998. Vol. 23 (1). P. 40–44.
24. Парфенов В.А. Диагноз и лечение при острых болях в нижней части спины // РМЖ. 2007. № 6.
25. Berry H., Hutchinson D.R. A multicentre placebo-controlled study in general practice to evaluate the efficacy and safety of tizanidine in acute low-back pain // J Int Med Res. 1988. Vol. 16. Р. 75–82.
26. Пасечников В.Д. Механизмы защиты слизистой оболочки желудка и NO-высвобождающие нестероидные противовоспалительные препараты // Consilium medicum. 2013. № 9.
27. Каратеев А.Е. Амтолметин гуацил: можно ли создать «улучшенный» НПВП? // Медицинский совет. 2013. № 12.
28. Насонов Е.Л., Каратеев А.Е. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации // РМЖ. 2006. № 5.
29. Ливзан М.А., Осипенко М.Ф., Лялюкова Е.А.  Поражение органов пищеварения у пациентов, принимающих нестероидные противовоспалительные препараты: факторы риска, тактика ведения // Лечащий врач. 2013. № 7.
30. Каратеев А.Е. Целекоксиб, эторикоксиб, мелоксикам и нимесулид: достоинства и недостатки // Ревматология. Травматология. Ортопедия. 2011. № 1.
31. Rainsford K.D. Current status of the therapeutic uses and actions of the preferential cyclo-oxygenase-2 NSAID, nimesulide // Inflammopharmacology. 2006. Vol. 14 (3-4). Р. 120–137.
32.. Насонов Е.Л. Эффективность и переносимость нестероидного противовоспалительного препарата. Нимесулид: новые данные // РМЖ. 2001. № 15. С. 6–8.
33. Camu F., Shi L., Vanlesberghe C. The role of COX-2 inhibitors in pain modulation // Drag. 2003. Vol. 63. Suppl. 1. P. 1–7.
34. Барскова В.Г., Якунина И.А., Насонова В.А. Применение нимесила при подагрическом артрите // Тер. архив. 2003. № 5. С. 60–64.
35. Renard J., Julemont F., de Leval X., Pirotte B. The use of nimesulide and its analogues in cancer chemoprevention // Anticancer Agents Med Chem. 2006. Vol. 6 (3). Р. 233–237.
36. Masferrer1 J., Leahy K., Koki A. et al. Antiangiogenic and Antitumor Activities of Cyclooxygenase-2 Inhibitors // Cancer Research. 2000. Vol. 60. Р. 1306–1311.
37. Fodera D., D'Alessandro N., Cusimano A. et al. Induction of apoptosis and inhibition of cell growth in human hepatocellular carcinoma cells by COX-2 inhibitors // Ann N Y Acad Sci. 2004. Vol. 1028. Р. 440–449.
38. Pan Y., Zhang J., Gazi M., Young C. The cyclooxygenase 2-specific nonsteroidal antiinflammatory drugs celecoxib and nimesulide inhibit androgen receptor activity via induction of c-Jun in prostate cancer cells // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2003. Vol. 12 (8). Р. 769–774.
39. Grimes K., Warren G., Fang F., Xu Y., St Clair W. Cyclooxygenase-2 inhibitor, nimesulide, improves radiation treatment against non-small cell lung cancer both in vitro and in vivo // Oncol Rep. 2006. Vol. 16 (4). Р. 771–776.
40. Nakatsugi S., Ohta T., Kawamori T. et al. Chemoprevention by nimesulide, a selective cyclooxygenase-2 inhibitor, of 2-amino-1-methyl-6-phenylimidazo[4,5-b]pyridine (PhIP)-induced mammary gland carcinogenesis in rats // Jpn. J. Cancer Res. 2000. Vol. 91. Р. 886–892.
41. Okajima E., Denda A., Ozono S. et al. Chemopreventive effects of nimesulide, a selective cyclooxygenase-2 inhibitor, on the development of rat urinary bladder carcinomas initiated by N-butyl-N-4-hydroxybutyl)nitrosamine // Cancer Res. 1998. Vol. 58. Р. 3028–3031.
42. Shiotani H., Denda A., Yamamoto K. et al. Increased expression of cyclooxygenase-2 protein in 4-nitroquinoline-1-oxide-induced rat tongue carcinomas and chemopreventive efficacy of a specific inhibitor, nimesulide // Cancer Res. 2001. Vol. 61. Р. 1451–1456.
43. Denda A., Kitayama W., Murata A. et al. Increased expression of cyclooxygenase-2 protein during rat hepatocarcinogenesis caused by a choline-deficient, L-amino acid-defined diet and chemopreventive efficacy of a specific inhibitor, nimesulide // Carcinogenesis (Lond.). 2002. Vol. 23. Р. 245–256.
44. Conforti A., Leone R., Moretti U., Mozzo F., Velo G. Adverse drug reactions related to the use of NSAIDs with a focus on nimesulide: results of spontaneous reporting from a Northern Italian area // Drug Saf. 2001. Vol. 24. Р. 1081–1090.
45. Bradbury F. How important is the role of the physician in the correct use of a drug? An observational cohort study in general practice // Int. J. Clin. Pract. (Suppl). 2004. Vol. 144. Р. 27–32.
46. Минушкин О.Н. Использование препарата Найз у больных, страдающих сочетанной патологией суставов и поражением верхних отделов желудочно-кишечного тракта // Научно-практическая ревматология. 2003. № 5. С. 72–76.
47. Насонов Е.Л., Лазебник Л.Б., Мареев В.Ю. и сотр. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации. М., 2006.
48. Вялов С.С. Противовоспалительная терапия и гастротоксичность: реальные возможности профилактики // РМЖ. 2014.
49. Дроздов В.Н. НПВП с собственным механизмом защиты желудка – реально ли это? // РМЖ. 2013. № 30.
50. Пахомова И.Г. Новые возможности в минимизации риска НПВП-индуцированных гастропатий // РМЖ. 2014. № 10.
51. Каратеев А.Е. На пути к созданию новой генерации нестероидных противовоспалительных препаратов: амтолметин гуацил // Современная ревматология. 2014. № 2.
52. Li Y.-H., Li J., Huang Y. et al. Gastroprotective effect and mechanism of amtolmetin guacyl in mice // World J Gastroenterol. 2004. Vol.10 (24). Р. 3616–3620.
53. Cordrey LJ. Tolmetin sodium, a new anti-arthritis drug: double-blind and long-term studies // J Am Geriatr Soc. 1976. Vol. 24 (10). Р. 440–446.
54. McEvoy G.K. AHFS Drug Information 2007. ed Tolmetin. Bethesda, MD: American Society of Health-System Pharmacists, 2007. Р. 2118–2122.
55. Marcolongo R., Frediani B., Biasi G. et al. Metanalysis of the tolerability of amtolmetin guacyl, a new, efficacious, non-steroidal anti-inflammatory drug, compared with traditional NSAIDs // Clin. Drug Invest. 1999. Vol. 17. P. 89–96.
56. Anon. Amtolmetin guacyl product profile // Adis International. 1998.
57. Tubaro E., Belogi L., Mezzadri C.M. et al. Studies on the gastric tolerability of the new non-steroidal anti-inflammatory drug amtolmetin guacyl // Arzneimittel. Forschung. 1995. Vol. 45 (II), 12. P. 1298–1302.
58. Coruzzi G., Coppelli G., Spaggiari S. et al. Gastroprotective effects of amtolmetin guacyl: a new non-steroidal anti-inflammatory drug that activates inducible aastric nitric oxide svnthase // Dig Liver Dis. 2002. Vol. 34 (6). Р. 403–410.
59. De Pretis G., Tasini E. Tollerabilità gastrica dell’antiinfiammatorio Amtolmetina Guacil: meta-analisi dei trials terapeutici // Med. Ther. 2002.
60. Pisano C., Grandi D., Morini G. et al. Gastrosparing effect of new antiinflammatory drug amtolmetin guacyl in the rat. Involvement of nitric oxide // Dig. Dis. Sci. 1999. Vol. 44. P. 713–724.
61. Kirkova M., Kesiova M., Konstantinova S. et al. In vivo effects of amtolmetin guacyl on lipid peroxidation and antioxidant defence systems in different models of gastrointestinal injury // Autonomic & Autacoid Pharmacol. Vol. 27. P. 63–70.
62. Tavella G., Ursini G. Studio clinico sull’attività antinfiammatoria e sulla tollerabilità gastroenterica di amtolmetin guacil, un nuovo FANS, in confronto a diclofenac, su pazienti anziani con patologie osteoarticolari // Clin. Ther. 1997. Vol. 148. P. 543–548.
63. Bianchi P.G., Montrone F., Lazzaroni M. et al. Clinical and gastroscopic evaluation of amtolmetin guacyl versus diclofenac in patients with rheumatoid arthritis // Ital. J. Gastroenterol. Hepatol. 1999. Vol. 3. P. 378–385.
64. Montrone F., Santandrea S., Caruso I. et al. Amtolmetin guacyl versus piroxicam in patients with osteoarthritis // J. Int. Med. Res. 2000. Vol. 28. P. 91–100.
65. Petazzi I., Corberi G., Bonollo L. et al. Clinical study of the therapeutic activity and tolerability of artromed in comparison with piroxicam in rheumatoid arthritic patients // Drugs Exp. Clin. Res. 1990. Vol. 16. P. 31–37.
66. Petazzi I., Corberi G., Bonollo L. et al. Evaluation of the time course of the algic-inflammatory symptoms in patients with osteoarthritic afflictions during and after treatment with artromed or diclofenac // Drugs Exp. Clin. Res. 1990. Vol. 16. P. 7–12.
67. Petazzi I., Corberi G., Bonollo L. et al. Clinical study of the therapeutic activity and tolerability of artromed in comparison with naproxen in patients with osteoarthritis in different localizations // Drugs Exp. Clin. Res. 1990. Vol. 16. P. 25–30.
68. Lingetti M., Ciarimboli M., Porfido F.A. et al. Valutazione dell’attività terapeutica e della tollerabilità di amtolmetina guacil in pazienti affetti da artrosi a diversa localizzazione // Clin. Ter. 1993. Vol. 142 (Suppl.). P. 29–40.
69. Meloni P., Demuro G., Cara L. et al. Valutazione del’lefficacia e tollerabilità di amtolmetina guacil verso piroxicam in pazienti affetti da epicondilite acuta // Clin. Ter. 1995. Vol. 146. P. 453–456.
70. Jajic Z., Malaise M., Nekam K. et al. Gastrointestinal safety of amtolmetin guacyl in comparison with celecoxib in patients with rheumatoid arthritis // Clin Exp Rheumatol. 2005. Vol. 23. Р. 9–818.
71. Wilner K.D., Rushing M., Walden C. et al. Celecoxib does not affect the antiplatelet activity of aspirin in healthy volunteers // J. Clin. Pharmacol. 2002. Vol. 42. P. 1027–1300.
72. Tubaro E., Belogi L., Mezzadri C.M. Anti-inflammatory and antiplatelet effect of Amtolmetin Guacyl, a new gastroprotective non-steroidal anti-inflammatory drug // Arzneim. Forsch./Drug. Res. 2001. Vol. 51. P. 737–742.
73. Belisari A., Mantovani L. Cost-Benefit Analysis of Amtolmetin-Guacil // Clin Drug Invest. 2001. Vol. 21 (1). Р. 47–58.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak