На основании патофизиологических механизмов различают ноцицептивную и невропатическую боль [3]. Ноцицепторы, которые богато представлены в коже, подкожной клетчатке, надкостнице, суставах, мышцах, во внутренних органах, активируются механическим, термическим стимулом, а также под действием химических альгогенов (брадикинин, субстанция Р, простагландины и др.). При повреждении клеточных мембран во внеклеточную среду поступают альгогены – простагландины, оксид азота, интерлейкины, фактор некроза опухоли. Активированные ноцицепторы передают сигнал через структуры спинного мозга в центральную нервную систему, формируя болевое ощущение. Ноцицептивная боль характерна для ревматических заболеваний, при которых она принимает хронический характер.
При прямом повреждении периферической или центральной нервной системы возникает невропатическая боль, что характерно для диабетической, постгерпетической полиневропатии, туннельных невропатий. Причиной этой патологии являются чаще травмы спинного и головного мозга, инсульты, демиелинизирующие заболевания, т.е. заболевания, относящиеся к компетенции неврологов [4].
Установлено, что в хронизации боли и ее выраженности играют роль не только воспаление, но социально–психологические факторы: уровень образования, профессиональная занятость, материальное положение, депрессия и другие [5].
Воспалительная боль обусловлена активацией фермента циклооксигеназы–2 (ЦОГ–2), участвующего в метаболизме арахидоновой кислоты, с последующей гиперпродукцией простагландинов и других биологически активных субстанций, вызывающих боль. Развитие практически всех ревматических заболеваний (РЗ) сопровождается накоплением целого ряда провоспалительных цитокинов, среди которых наибольшее значение имеют интерлейкин 1 бета (ИЛ–1), интерлейкин 6 (ИЛ–6), фактор некроза опухоли альфа (ФНОα) и др., которые способны стимулировать развитие воспаления и процессы деградации суставного хряща и костной ткани. Препаратам, блокирующим эти цитокины, отдается предпочтение в лечении РЗ [6].
Участие провоспалительных цитокинов доказано не только при ревматоидном артрите (РА), но и в патогенезе анкилозирующего спондилита (АС), клинически протекающего с поражением крестцово–подвздошных сочленений и суставов позвоночника. При АС первично поражаются энтезы и кость в местах их прикрепления, позже вовлекается синовиальная оболочка, что приводит к развитию периферических артритов. Формирование синдесмофитов, обызвествление спинальных связок ограничивают подвижность позвоночника. Для псориатического артрита (ПсА) характерна та же локализация поражения суставов, но с асимметричным их вовлечением.
Причиной боли в позвоночнике, особенно у лиц старшей возрастной группы, могут быть дегенеративные изменения дугоотростчатых суставов, которые сходны с таковыми при остеоартрите (ОА) крупных суставов и обусловлены потерей хрящевой ткани. При ОА потеря гликозаминогликанов приводит к разволокнению и расщеплению матрикса хряща с последующей его дегидратацией, изменением диффундирования макро– и микромолекул, дезорганизацией и разрывом коллагеновых волокон, нарушением основной функции хряща – амортизационной.
В межпозвонковом диске, состоящем из наружного фиброзного кольца и центральной части – студенистого ядра, происходят сходные изменения: снижение содержания воды, появление трещин фиброзного кольца, развитие оссификации, снижение высоты диска, что снижает его устойчивость к нагрузке. Вращение туловища при неповрежденных межпозвонковых дисках не приводит к их смещению, но может произойти при нарушении их структуры. На более поздних стадиях процесс дегенерации затрагивает связочный аппарат со снижением эластичности связок, капсулы сустава, что способствует возникновению грыжи диска, которая часто сопровождается острой болью в области позвоночника. При разрыве наружной трети фиброзного кольца или смещении задней продольной связки развивается локальная боль, опосредованная ноцицепторами этой области. Боль может быть обусловлена и сдавлением спинно–мозговых корешков, что вызывает мышечное напряжение, при котором нарушается метаболизм ткани, формируются участки болезненного уплотнения, или триггерные зоны. Длительное мышечное напряжение нарушает в данной области функцию сосудов и нервных окончаний, что, в частности, характерно для синдрома грушевидной мышцы, при котором в глубине ягодицы пальпируются болезненные уплотнения, а при ротации бедра усиливается мышечный спазм, приводящий к сдавлению седалищного нерва и усилению боли с иррадиацией по задней поверхности бедра [7].
Патологические компоненты измененного хряща имеют антигенные свойства и приводят к развитию воспаления, при котором продуцируются катаболические ферменты, разрушающие коллагеновые структуры хряща. Исследование фрагментов межпозвонкового диска также выявило повышенное содержание в нем провоспалительных субстанций [7].
Патогенетическая терапия боли при РЗ должна быть направлена на подавление синтеза и выделения альгогенов, т.е. подавление воспаления; ограничение поступления сигнала в ЦНС; активацию структур антиноцицептивной системы. Наиболее выраженным обезболивающим и противовоспалительным эффектом обладают нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), механизм действия которых обусловлен подавлением синтеза простагландинов, образующихся в результате метаболизма арахидоновой кислоты, путем торможения активности фермента ЦОГ как на периферии, так и в структурах ЦНС. Если ЦОГ–1 (конституциональная) участвует в синтезе простагландинов, необходимых для реализации физиологических функций, то ЦОГ–2 образуется в высоких концентрациях в зоне воспаления, подавлением ее активности обусловлен противовоспалительный эффект НПВП [8]. В настоящее время НПВП классифицируются не столько по их химической структуре, сколько по способности ингибировать фермент ЦОГ: неселективные ингибиторы ЦОГ, которые подавляют ЦОГ–1 и ЦОГ–2 (нНПВП кислотного строения); препараты с преимущественным влиянием на ЦОГ–2 (мелоксикам, нимесулид) и коксибы, специфические ингибиторы ЦОГ–2 (целекоксиб, эторикоксиб). По современным зарубежным классификациям FDA (США) и EMEA (Европейский союз), к селективным ингибиторам ЦОГ–2 относятся только коксибы.
Снижение активности фермента ЦОГ–1, необходимого для осуществления целого ряда физиологических процессов, нередко сопровождается развитием нежелательных явлений, наиболее частыми из которых являются дисфагия, эрозивный процесс слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки. Длительный прием НПВП может вызвать бессимптомную энтеропатию с последующим развитием гипоальбуминемии и железодефицитной анемии. Не менее опасными могут быть осложнения со стороны сердечно–сосудистой системы: повышение артериального давления, инфаркт миокарда, инсульт.
Создание нового класса НПВП, обладающих избирательным воздействием на ЦОГ–2, предполагало решение вопроса о безопасности использования НПВП. Однако полностью этот вопрос не решен, наряду с уменьшением осложнений со стороны ЖКТ ряд препаратов оказался небезопасен в отношении развития кардио– и цереброваскулярных осложнений.
К НПВП предъявляют требования и по их влиянию на суставной хрящ, субхондральную кость и метаболизм костной ткани в целом, что крайне важно для пациентов среднего и пожилого возраста, у которых на первый план выступают «геронтологические» проблемы – остеоартрит и остеопороз.
Вышесказанное свидетельствует о необходимости учитывать при выборе препарата не только его позитивное действие, но и безопасность, особенно при длительном применении. У лиц пожилого возраста необходимо принимать во внимание совместимость НПВП с другими препаратами, которыми пациенты вынуждены лечиться в связи с сопутствующими заболеваниями (сахарный диабет, артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца и др.), а также учитывать функциональное состояние внутренних органов (рис. 1).
Практически для всего класса неселективных НПВП характерны побочные эффекты, напрямую связанные с подавлением ЦОГ–1–зависимого синтеза простагландинов: поражение слизистой практически всех отделов желудочно–кишечного тракта (от пищевода до кишечника), нарушение функции почек, агрегации тромбоцитов, системы кровообращения. Риск нежелательных эффектов возрастает у лиц старшей возрастной группы, пациентов, принимающих кортикостероиды, высокие дозы НПВП.
На российском фармацевтическом рынке представлено несколько десятков НПВП, что создает определенные трудности при выборе практикующими врачами препарата для конкретного пациента.
Анальгетическая активность является одним из основных свойств НПВП. Этот эффект обусловлен как периферическим ингибированием ЦОГ–1 и ЦОГ–2, так и центральным торможением активности ЦОГ–2 в спинном мозге [9]. Проведенные экспериментальные и клинические исследования показали, что по способности уменьшать болевой синдром специфические ингибиторы ЦОГ–2 сопоставимы с нНПВП.
Наиболее безопасным в отношении риска развития гастропатий является препарат целекоксиб (Целебрекс). Данные о его ЖК–безопасности подтверждены результатами многочисленных клинических исследований. Так, в сравнительном исследовании эффективности и безопасности препаратов Целекоксиб 200 мг/сут. и диклофенак натрия 75 мг/сут. у пациентов с РА был установлен сопоставимый клинический эффект препаратов, однако частота развившихся желудочно–кишечных нежелательных явлений была достоверно выше в группе пациентов, принимавших диклофенак (15 и 4% соответственно). В предрегистрационном исследовании CLASS была проведена оценка безопасности терапии высокими дозами препарата целекоксиб (800 мг/сут.) и ибупрофеном 2400 мг/сут. и диклофенаком натрия 150 мг/сут. у пациентов с ОА и РА. Частота развившихся серьезных ЖК нежелательных явлений была достоверно больше в группе пациентов, получавших препараты сравнения (1,45% пациентов), а в группе целекоксиба – у 0,76% пациентов. Число пациентов, отказавшихся от продолжения лечения из–за развития нежелательных явлений, также было достоверно больше в группе сравнения, чем в группе терапии целекоксибом (21,0 и 13,5% соответственно, р<0,05) [10].
Исследование SUCCESS было менее продолжительным – 3 мес., но большим по масштабу. Целекоксиб в дозе 200 или 400 мг получали 8800 больных, диклофенак 100 мг или напроксен 1000 мг – 4394 больных (все с ОА). Ацетилсалициловая кислота использовалась у 7,1% пациентов, поэтому результаты были однозначными: ЖКТ–кровотечения и перфорации язв были выявлены у 2 и 7 больных соответственно (р=0,008) [11].
Низкий риск опасных ЖКТ–осложнений при использовании целекоксиба подтверждают результаты метаанализа R. Moore, основанного на данных 31 клинического исследования, проведенного к 2005 г. и включавшего 39 605 больных с РА и ОА. В этих работах было зафиксировано суммарно 184 эпизода клинически выраженных язв и кровотечений. Было показано, что опасные ЖКТ–осложнения на фоне приема целекоксиба возникали более чем в 2 раза реже, чем в контроле – 0,4 и 0,9% соответственно [12].
Одним из труднодиагностируемых осложнений ЖКТ при терапии НПВП является поражение тонкого кишечника. По выражению I. Biarnason, «проблема желудка – только половина проблем ЖКТ, вторая половина – в тонком кишечнике».
В 2010 г. были опубликованы результаты РКИ CONDOR, которое стало одним из наиболее ярких и ожидаемых научных событий последних лет. Это исследование позволило наконец дать определенный ответ на вопрос, давно волновавший практикующих врачей и организаторов медицины: что безопаснее в плане развития ЖКТ–осложнений – сНПВП или «традиционные» препараты в комбинации с ингибиторами протонной помпы (ИПП)? И ответ на этот вопрос был получен именно с точки зрения современного комплексного подхода к оценке состояния пищеварительного тракта [13].
В ходе этого исследования 4481 больной с РА или ОА с повышенным риском развития НПВП–гастропатии (язвенный анамнез или возраст старше 60 лет), но при этом не инфицированный H. pylori, в течение 6 мес. принимал целекоксиб 400 мг/сут. или диклофенак 150 мг/сут. + омепразол 20 мг. Оказалось, что сочетание «традиционного» НПВП и ИПП отчетливо уступает по своей безопасности сНПВП. Так, число серьезных осложнений со стороны ЖКТ при использовании комбинации оказалось достоверно выше: язвы желудка/ДПК возникли у 20 и 5 больных, железодефицитная анемия – у 77 и 15, а отмена лечения из–за ЖКТ–осложнений потребовалась 8 и 6% больных соответственно (р<0,001).
Дополнительным доказательством относительной безопасности целекоксиба в отношении патологии тонкой кишки является работа J. Goldstein и соавт., основанная на применении методики капсульной эндоскопии (КЭ). В ходе этого испытания 356 добровольцев, у которых по данным КЭ не было выявлено какой–либо патологии тонкой кишки, в течение 2 нед. получали целекоксиб 400 мг, напроксен 1000 мг + омепразол 20 мг или плацебо. Различия по влиянию на состояние слизистой верхних отделов ЖКТ между группами не было, но в отношении патологии тонкой кишки ситуация оказалась иной. На фоне приема целекоксиба число больных с выявленным повреждением слизистой тонкой кишки было достоверно меньше в сравнении с больными, получавшими напроксен – 16 и 55% соответственно (p<0,001), хотя и больше в сравнении с плацебо (7%) [14].
Принципиальное значение в оценке безопасности НПВП придается риску развития опасных осложнений со стороны сердечно–сосудистой системы. Спектр возможных нежелательных эффектов достаточно широк, различные проявления кардиоваскулярной патологии нередко сочетаются, взаимно отягощая друг друга – например, артериальная гипертензия (АГ) и ишемическая болезнь сердца (ИБС).
Большинство НПВП увеличивает риск сердечно–сосудистых осложнений, причем достоверно — напроксен, индометацин, другие неселективные НПВП (включая мелоксикам), высокие дозы рофекоксиба. Относительный риск развития сердечно–сосудистых осложнений для целекоксиба составил 0,84 и оказался меньше, чем в группе плацебо, где он был равен 1,0 [15].
Неконтролируемая АГ является общепризнанным фактором риска сердечно–сосудистых катастроф, поэтому даже незначительное повышение средних цифр артериального давления может ассоциироваться с серьезной опасностью развития потенциально фатальных осложнений.
В предрегистрационном исследовании CLASS проведена оценка безопасности терапии целекоксибом и другими НПВП. Риск развития АГ в этом исследовании был практически одинаковым для всех исследуемых препаратов: 2% в группе целекоксиба, 2% – в группе диклофенака и 3,1% – в группе ибупрофена [10].
Важные результаты дало исследование CRESCENT, в котором оценивали влияние целекоксиба на АД у пациентов с высоким кардиоваскулярным риском. В исследование были включены пациенты с ОА и сахарным диабетом 2–го типа, страдающие АГ. Пациенты в течение 6 нед. принимали целекоксиб 200 мг, рофекоксиб – 25 мг или напроксен – 1000 мг/сут. Дестабилизация АГ (среднее повышение САД выше 135 мм рт.ст.) на фоне приема целекоксиба была отмечена у 16% больных, в то время как на фоне приема напроксена – у 19%, а рофекоксиба – 30% пациентов. Таким образом, целекоксиб влиял на АД даже в меньшей степени, чем общепризнанный стандарт кардиоваскулярной безопасности напроксен [16].
Очевидно, что вопросы сердечно–сосудистой безопасности выходят на первый план при изучении любого коксиба. Не стал исключением и эторикоксиб. Главной проверкой кардиоваскулярной безопасности эторикоксиба стало исследование MEDAL. Среди пациентов большинство имели отягощенный сердечно–сосудистый анамнез. Средний возраст больных был 63 года, около 41% в каждой группе составляли лица старше 65 лет, по 38% имели 2 и более стандартных факторов риска сердечно–сосудистых осложнений. В обеих группах у 47% больных диагностирована АГ. Терапия эторикоксибом не повышала частоту тромботических осложнений, однако на фоне приема препарата в дозе 90 мг/ сут. отмечалось отчетливое повышение АД. Для эторикоксиба и диклофенака среднее повышение систолического/диастолического АД составило 3,4–3,6/1,0–1,5 и 0,9–1,9 /0,0–0,5 мм рт.ст. соответственно. Из–за развития или дестабилизации АГ лечение было прекращено у 2,2–2,5% пациентов, получавших эторикоксиб, и 0,7–1,6% пациентов, лечившихся диклофенаком [17].
По данным проведенного в Европе опроса, НПВП назначают 82% врачей общей практики. Учитывая масштаб применения этих препаратов, становится понятным, что лекарственные осложнения, связанные с приемом НПВП, являются серьезной медицинской и социальной проблемой, а разработка эффективных методов их коррекции и профилактики – актуальной и чрезвычайно важной задачей. Как уменьшить риск развития НПВП–ассоциированных осложнений у пациентов, принимающих данные препараты?
Существуют две основные стратегии профилактики НПВП–ассоциированных осложнений.
Первая предусматривает тщательную оценку факторов риска и назначение более безопасных для данной клинической ситуации препаратов. При этом суждение о достоинствах конкретных представителей группы НПВП должно базироваться на четко доказанных положениях по сравнительной эффективности и безопасности. Основным источником достоверной информации являются результаты рандомизированных клинических исследований и эпидемиологические исследования, в которых ретроспективно оценивается сравнительный риск развития тех или иных побочных эффектов.
Другой подход к снижению риска НПВП–ассоциированных осложнений заключается в медикаментозной профилактике. С этой целью для «защиты» верхних отделов ЖКТ применяются ингибиторы протонной помпы (ИПП), а для уменьшения опасности развития сосудистых осложнений – низкие дозы ацетилсалициловой кислоты.
Заключение. В настоящее время, по данным клинических ретроспективных наблюдательных и популяционных исследований, наименьший риск развития осложнений со стороны ЖКТ и сердечно–сосудистой системы отмечен у целекоксиба. В сравнении с неселективными НПВП для него четко доказана более низкая частота осложнений со стороны как верхних отделов ЖКТ (кровотечения, эндоскопические язвы, диспепсия), так более дистальных отделов пищеварительной трубки (энтеропатия, кишечные кровотечения, ЖДА, связанная с повышением кишечной проницаемости). По данным наблюдательных ретроспективных и эпидемиологических исследований, в реальной клинической практике целекоксиб реже вызывает серьезные ЖКТ–осложнения, чем мелоксикам, нимесулид и эторикоксиб.
Целекоксиб является более безопасным препаратом и для лечения пациентов с АГ, а комбинация целекоксиба и ацетилсалициловой кислоты позволяет использовать этот препарат даже у больных с высоким риском кардиоваскулярных катастроф [3].
Литература
1. Наумов А.В., Семенов П.А. Боль в России: факты и умозаключения // Consilium medicum. – 2010. – № 12(2). – С. 42–48.
2. Вейн А.М., Авруцкий М.Я. Боль и обезболивание. – М.: Медицина, 1997. – С. 22.
3. Кукушкин М.Л., Хитров Н.К. Общая патология боли. – М.: Медицина, 2004. – С. 20–51.
4. Невропатическая боль: клинические наблюдения / Под ред. Н.Н. Яхно, В.В.Алексеева, Е.В. Подчуфаровой, М.Л. Кукушкина. – М.: Изд–во РАМН, 2009. – 263 с.
5. Эрдес Ш.Ф., Галушко Е.А. Медико–социальное значение патологии суставов и позвоночника среди взрослого населения РФ // Боль. – 2009. – № 3. – С.19–20.
6. Furst D.E., Keystone E.C., Braun J. et al. Update consensus statement on biological agents for treatment of rheumatic diseases, 2011 // Ann. Rheum. Dis. 2012. Vol. 71(Suppl. II). P. i2–i35.
7. Подчуфарова Е.В. Боль в пояснично–крестцовой области: диагностика и лечение // РМЖ. – 2005. – № 27. – С. 1893–1899.
8. Каратеев А.Е., Яхно Н.Н., Лазебник Л.Б. и др. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации. – М.: ИМА–ПРЕСС, 2009. – 167 с.
9. Шварц Г.Я. Современные нестероидные противовоспалительные препараты. –М.: Реафарм, 2004. – 96 с.
10. Silverstein F.E., Faich G., Goldstein J.L.et al. Gastrointestinal toxity with celecoxib vs NSAID for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study: a randomized controlled trial. Celecoxib long–term arthritis safety study // JAMA. 2000. Vol. 284(10). P. 1247–1255.
11. Singh G., Fort J., Goldstein J.L. et al. Celecoxib versus naproxen and diclofenac in osteoarthritis patients: SUCCESS study // Am. J. Med. 2006. Vol. 119. P. 255–266.
12. Moore R.A., Derry S., Makinson G.T., McQuay H.J. Tolerability and adverse events in clinical trials of celecoxib in osteoarthritis and rheumatoid arthritis: systematic review and meta–analysis of information from company clinical trial reports. // Arthritis. Res. Ther. 2005; Vol. 7(3). R644–665.
13. Chan F., Lanas A., Scheiman J. et al. Celecoxib versus omeprasole and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis (CONDOR): a randomised trial // Lancet. 2010. Vol. 376. P. 173–179.
14. Goldstein J., Eisen G., Lewis B. et al. Video capsule endoscopy to prospectively assess small bowel injury with celecoxib, naproxen plus omeprasole, and placebo // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2005. Vol. 3.
15. McGettigan P., Henry D. Cardiovascular risk and inhibition of cyclooxygenase // JAMA. 2006. Vol. 296. P. 1633–1644.
16. Sowers J., White W., Pitt B. et al. The effects of COX–2 inhibitors and nonsteroidal antiinflamatory therapy on 24–hour blood pressure in patients with hypertension, oateoarthritis and type 2 diabetes mellitus // Arch. Intern. Med. 2005. Vol. 165(2). P. 161–168.
17. Cannon C.P., Curtis S.P., FitzGerald G.A., et al. Cardiovascular outcomes with etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis in the Multinational Etoricoxib and Diclofenak Arthritis Long-term (MEDAL) programme: a randomised comparison // Lancet. 2006. Vol. 368. P. 1771–1781.
