string(5) "23153"

у пациентов со спондилоартритами
Спондилоартриты – это группа системных воспалительных заболеваний, для которых характерны частое вовлечение в воспалительный процесс крестцово-подвздошных сочленений, позвоночника, наличие периферического моно- или олигоартрита, серонегативность по ревматоидному фактору, отсутствие ревматоидных узелков, семейные случаи заболевания, ассоциация с HLA-B27 антигеном, поражение слизистых оболочек, воспалительные заболевания кишечника и т.д. [1]. Наиболее типичным представителем данной группы заболеваний является анкилозирующий спондилит (болезнь Бехтерева) [1, 19].
Наличие боли воспалительного характера в спине – основное клиническое проявление данного заболевания [5, 10, 19]. Хроническая боль в спине воспалительного генеза характеризуется дебютом в молодом возрасте (до 40 лет), максимальной выраженностью в покое, в предутренние или ранние утренние часы с уменьшением интенсивности боли после пробуждения и при движении, но не в покое [19]. По мере прогрессирования структурного повреждения опорно-двигательного аппарата к воспалительному компоненту боли при аксиальном спондилоартрите присоединяются механический, миоспастический и центральный компоненты, что ухудшает состояние пациента, снижает качество жизни, ограничивает трудоспособность [6, 14]. Боль становится постоянной, приводя к привыканию пациента к патологическому состоянию. По данным W. Maksimowych, ночная боль у лиц, удовлетворенных активностью своего заболевания (положительный индекс PASS (Phatient Acceptable Symptom State)), составляет 2,9±2,4 балла по 10-балльной числовой рейтинговой шкале [9]. Вместе с тем известно, что наличие постоянного болевого синдрома – фактор, ассоциирующийся со снижением качества и сокращением продолжительности жизни, несмотря на адаптацию пациента к боли [6]. Следовательно, ее адекватное устранение является важной задачей в лечении больных аксиальными спондилоартритами.
Согласно современным рекомендациям ASAS/EULAR, целью лечения пациента со спондилоартритом, включая анкилозирующий спондилит и псориатический артрит, является достижение ремиссии или, как альтернативная цель, – низкой активности заболевания (концепция treat to target) [5, 18]. К сожалению, определения ремиссии для аксиального спондилоартрита не существует. В настоящее время принят термин «частичная ремиссия» (при которой пациент оценивает боль, скованность и воспаление в позвоночнике и суставах не более чем в 2 балла по 10–балльной числовой рейтинговой шкале), или ремиссия ASDAS [21]. Препаратами первой линии для подавления воспаления и боли при аксиальном спондилоартрите являются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), при их неэффективности лечение аксиальной формы спондилоартритов необходимо продолжить ингибиторами фактора некроза опухоли-α (иФНО-α) [5].
Следует отметить, что в реальной практике по ряду медико-социальных причин достижение ремиссии и полное избавление пациента от боли при лечении спондилоартрита не всегда возможны. В этом случае, согласно рекомендациям ASAS/EULAR, можно применять анальгетики (такие как парацетамол или опиоиды) [5]. Рассмотрим возможности и особенности анальгетической терапии при аксиальном спондилоартрите.
Особенности анальгетической терапии у пациентов с аксиальным
спондилоартритом
Согласно мнению экспертов ряда обществ (ASAS, EULAR, ASIPP), начинать лечение боли в спине необходимо с назначения НПВП, а при их неэффективности – проводить лечение парацетамолом. Купировать боль в спине путем добавления второго НПВП не рекомендовано из-за повышения риска нежелательных явлений (в первую очередь, со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)) [5, 13].
Каковы основные особенности применяемых анальгетиков? При лечении неонкологической боли умеренной и высокой интенсивности препаратом первой линии является парацетамол [6]. Его достоинства заключаются не только в выраженности обезболивающего эффекта, но и в быстроте наступления действия: по разным данным, начало эффекта наблюдается через 15–20 мин. после приема препарата. Обезболивающий эффект парацетамола носит дозозависимый характер [22]. При этом частота возникновения нежелательных явлений со стороны печени и ЖКТ также увеличивается с увеличением дозы препарата [6, 22]. В этой связи максимально допустимой суточной дозировкой парацетамола считается 4 г/сут. При невозможности достижения достаточного анальгетического эффекта парацетамола за счет увеличения концентрации действующего вещества возможна замена данного препарата на наркотические анальгетики [6]. Для лечения воспалительных артритов рекомендованы синтетические опиоидоподобные препараты [6, 18]. Зарегистрированным в нашей стране и наиболее часто назначаемым с медицинскими целями синтетическим опиоидоподобным анальгетиком является трамадол. Обезболивающий эффект трамадола превышает аналогичный эффект парацетамола по интенсивности и длительности, при этом наступление действия трамадола отсрочено во времени по сравнению с парацетамолом [22]. Широкое применение трамадола ограничено его побочными эффектами (чаще всего из них наблюдаются головокружение, тошнота и рвота) и риском появления лекарственной зависимости при длительном приеме в высоких дозах [4, 6, 11, 22].
Таким образом, парацетамол обеспечивает умеренный, быстрый и короткий (Т1/2 2–3 ч), а трамадол – отсроченный, сильный и продленный обезболивающий эффект (Т1/2 3–5 ч). Выраженность анальгезии и частота возникновения нежелательных явлений для обоих препаратов являются дозозависимыми категориями. С целью увеличения анальгетического эффекта, ускорения его наступления и увеличения продолжительности действия был разработан ряд комбинированных препаратов, содержащих парацетамол и трамадол в одной таблетке [4]. В Российской Федерации зарегистрирован комбинированный препарат Залдиар, содержащий парацетамол (325 мг) и трамадол (37,5 мг) [22]. Сочетание 2-х анальгетиков с разными механизмами действия позволило уменьшить дозу действующих веществ в 1 таблетке с уменьшением частоты и выраженности нежелательных явлений при достижении более быстрого, продолжительного и выраженного обезболивающего эффекта [22].
Первоначально преимущество терапии комбинированными анальгетиками, содержащими низкие дозы парацетамола и трамадола, над монотерапией высокими дозами каждого из препаратов в отдельности было показано для послеоперационных больных в стоматологической и ортопедической практике [12]. Вместе с тем данные послеоперационных исследований нельзя напрямую экстраполировать на пациентов с заболеваниями суставов, т.к. послеоперационная анальгезия требует краткосрочного обезболивания, и пациенты, как правило, не нуждаются в дополнительной противовоспалительной терапии. При лечении заболеваний суставов, в т.ч. и аксиального спондилоартрита, монотерапия анальгетическим препаратом может быть менее эффективной из-за наличия у пациента воспаления. Как правило, ревматолог назначает анальгетик с целью усиления анальгетического компонента уже проводимого противовоспалительного лечения (например, по поводу развития асептического некроза или остеопоретического компрессионного перелома у пациента с активным анкилозирующим спондилитом). В связи с этим для ревматологов важен вопрос совместимости анальгетиков и НПВП.
К сожалению, данные, посвященные адекватному обезболиванию пациентов с воспалительными заболеваниями суставов и аксиальным спондилоартритом, скудны и противоречивы. Согласно обзору литературы, опубликованному S. Ramiro et al. (2011), из 12 исследований, посвященных комбинированной анальгетической терапии (НПВП + анальгетик), в 9 не было показано превосходства комбинированной терапии над монотерапией НПВП или анальгетиком, в 2 – установлено превосходство комбинированной терапии в контроле над болью [7]. Обзор включал работы, оценивавшие различные воспалительные заболевания суставов (ревматоидный [17], реактивный, псориатический артриты, спондилоартриты) у пациентов с различной активностью и характером боли. На основании данного обзора сделан вывод об отсутствии достаточной базы для того, чтобы судить об эффективности или неэффективности комбинированной терапии НПВП + анальгетик. В работе показана необходимость проведения дополнительных, хорошо спланированных исследований для решения данного вопроса.
Нам известно только 1 исследование комбинированных анальгетиков у пациентов с анкилозирующим спондилитом [J.K. Chang, 2013]. Исследование включало 60 пациентов c анкилозирующим спондилитом, индекс BASDAI которых был равен или больше 3 на момент рандомизации. Пациенты, принимавшие парацетамол 325 мг / трамадол 37,5 мг (2 таблетки) в сочетании с ацеклофенаком, достигли ответа на терапию ASAS20 в 53,3% случаев, а получавшие ацеклофенак с плацебо – в 31% случаев (р=0,047). Другие критерии активности и функционального статуса у обследуемых не изменились [15].
Мы проанализировали собственный опыт применения комбинированной анальгетической терапии препаратом Залдиар у пациентов с аксиальным спондилоартритом. 28 пациентов получали Залдиар по поводу интенсивной боли в спине или суставах (боль ≥6 по 10-балльной числовой рейтинговой шкале). 10 пациентов применяли препарат в течение 2–4-х мес. одновременно с НПВП в связи с их неполной эффективностью (в ходе ожидания начала терапии иФНО-α). У 18 пациентов Залдиар назначался по поводу локальной боли в области компрессионного перелома позвоночника (6 человек) или боли в плечевых, тазобедренных или коленных суставах, обусловленной асептическими некрозами и/или остеоартрозом III–IV степени по Kellgren (12 человек). Зал­диар всем больным назначался ежедневно в режиме «по требованию» (от 1 до 4 таблеток с минимальным промежутком в 6 ч между приемами очередной дозы). Средняя доза препарата составила 2,9 таблетки/сут на 1 пациента. У всех больных удалось достигнуть снижения интенсивности боли (менее 4 баллов по числовой рейтинговой шкале). 18 пациентов, принимавших Залдиар в ходе предоперационной подготовки (12 человек) и перед началом терапии иФНО-α (6 человек), полностью отказались от приема препарата после выполнения операции или назначения иФНО-α (через 3,1±2,5 нед.). Из числа больных, получавших лечение по поводу компрессионного перелома позвоночника, 4 отказались от приема анальгетиков через 12±4,6 нед., 2 принимали препарат длительно в режиме «по требованию» 2–4 дня/нед. по 1 таблетке в случае ожидаемой повышенной физической нагрузки (все получали антиостеопоретическую терапию, проводилась ортопедическая коррекция). У 2 пациенток на фоне приема появилось незначительное головокружение, не потребовавшее отмены препарата. Все больные продолжили лечение НПВП и/или иФНО-α c эффектом.
Наш опыт согласуется с данными C. Choi et al. (2007), показавших значимое уменьшение боли у пациентов с остеоартрозом на фоне терапии НПВП + комбинированный анальгетик (парацетамол/трамадол) [2]. В работе была не только показана эффективность комбинированной терапии, но и обоснована лучшая переносимость препарата с постепенным увеличением (титрованием) дозы комбинации 325 мг парацетамола и 37,5 мг трамадола.
В 2012 г. K. Park также показал снижение боли у больных остеоартрозом и с неадекватным эффектом НПВП при добавлении к лечению анальгетика (парацетамол 325 мг / трамадол 37,5 мг) [20]. После достижения эффекта все пациенты, участвовавшие в данном исследовании, были рандомизированы на группы: в одной принимали только НПВП, в другой – только анальгетик. Через 29 и 57 дней выполнялся повторный контроль эффективности лечения. Было показано, что улучшение, достигнутое посредством добавления к НПВП комбинации парацетамол/трамадол, сохранялось как при дальнейшей монотерапии НПВП, так и при лечении комбинированным анальгетиком.
Эффективность и безопасность комбинированной терапии НПВП и комбинированным анальгетиком (парацетамол 325 мг / трамадол 37,5 мг) при остеоартрозе показаны в ряде других работ [8]. Известны также работы, в которых установлена эффективность терапии комбинированными анальгетиками при хронической боли в нижней части спины [3, 16]. В них было продемонстрировано, что применение высоких доз препарата (более 4 таблеток/сут) ассоциируется с большим числом нежелательных явлений в виде головокружения, тошноты и рвоты. В этой связи представляется удобной лекарственная форма со сниженными дозами и парацетамола, и трамадола, что позволяет выполнять титрование дозы в соответствии с интенсивностью болевого синдрома и переносимостью лечения конкретным пациентом.
Заключение
Доказательная база по анальгетической терапии спондилоартритов скудна – для оптимизации имеющихся рекомендаций необходимы дополнительные исследования. На сегодняшний момент известно, что при неэффективности противовоспалительной терапии и сохранении боли в спине и суставах у пациентов с аксиальным спондилоартритом возможно добавление к лечению анальгетиков. Анальгетики должны рассматриваться только как симптоматическая терапия боли при развитии осложнений спондилоартритов (выраженные деформации позвоночника, асептические некрозы костей, компрессионные переломы и др.), характеризующихся болью механического характера. Сохранение боли воспалительного генеза требует в первую очередь коррекции основной терапии. С точки зрения безопасности и эффективности оптимальным является применение комбинированных анальгетиков, содержащих препараты с различными механизмами действия (например, парацетамол + трамадол), дозы которых предпочтительно титровать для каждого пациента индивидуально. После достижения адекватного обезболивания возможно продолжение монотерапии НПВП.

Литература
1. Ревматология / под ред. акад. Е.Л. Насонова. M: ГЕОТАР-Mедиа. 2005. 567 c.
2. A 2-week, multicenter, randomized, double-blind, double-dummy, add-on study of the effects of titration on tolerability of tramadol/acetaminophen combination tablet in Korean adults with knee osteoarthritis pain / C.B. Choi [et al.] // Clin Ther. 2007. Vol. 29. № 7. P. 1381–1389.
3. Analgesic efficacy and safety of tramadol/ acetaminophen combination tablets (Ultracet) in treatment of chronic low back pain: a multicenter, outpatient, randomized, double blind, placebo controlled trial / P.M. Peloso [et al.] // J Rheumatol. 2004. Vol. 31. № 12. P. 2454–2463.
4. Analgesic efficacy and tolerability of oxycodone 5 mg/ibuprofen 400 mg compared with those of oxycodone 5 mg/acetaminophen 325 mg and hydrocodone 7.5 mg/acetaminophen 500 mg in patients with moderate to severe postoperative pain: a randomized, double-blind, placebo-controlled, single-dose, parallel-group study in a dental pain model / L.J. Litkowski [et al.] // Clin Ther. 2005. Vol. 27. № 4. P. 418–429.
5. 2010 update of the ASAS/EULAR recommendations for the management of ankylosing spondylitis / J Braun [et al.] // Ann Rheum Dis. 2011. № 70. P. 896–904.
6. Chronic low back pain: definition and treatment / S. Rozenberg [et al.] // Rev Prat. 2008. Vol. 58. № 3. P. 265–272.
7. Combination therapy for pain management in inflammatory arthritis (rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, psoriatic arthritis, other spondyloarthritis) / S. Ramiro [et al.] // J Rheumatol Suppl. 2012. № 90. P. 47–55.
8. Efficacy and safety of tramadol/acetaminophen tablets (Ultracet) as add-on therapy for osteoarthritis pain in subjects receiving a COX-2 nonsteroidal antiinflammatory drug: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial / R. Emkey [et al.] // J Rheumatol. 2004. Vol. 31. № 1. P. 150–156.
9. Evaluation and validation of the patient acceptable symptom state (PASS) in patients with ankylosing spondylitis / Walter P. Maksymowych [et al.] // Arthritis & Rheumatism (Arthritis Care & Research). 2007. Vol. 57. № 1. P. 133–139.
10. Evaluation of diagnostic criteria for ankylosing spondylitis. A proposal for modification of the New York criteria. / S.van der Linden [et al.] // Arthritis Rheum. 1984. Vol. 27. № 4. P. 361–368.
11. McClellan K., Scott L.J. Tramadol/paracetamol // Drugs. 2003. Vol. 63. № 11. P. 1079–1086.
12. Meta-analysis of single dose oral tramadol plus acetaminophen in acute postoperative pain / H.McQuay [et al.] // Eur J Anaesthesiol Suppl. 2003. № 28. P. 19–22.
13. Multinational evidence-based recommendations for pain management by pharmacotherapy in inflammatory arthritis: integrating systematic literature research and expert opinion of a broad panel of rheumatologists in the 3e Initiative / L. Samuel [et al.] // Rheumatology. 2012. № 51. P. 1416–1425.
14. Musculoskeletal pain: prescription of NSAID and weak opioid by primary health care physicians in Sweden 2004-2008 - a retrospective patient record review / M. Brattwall [et al.] // J Pain Res. 2010. № 3. P. 131–135.
15. Tramadol/acetaminophen combination as add-on therapy in the treatment of patients with ankylosing spondylitis / J.K. Chang [et al.] // Clin Rheumatol. 2013. Vol. 32. № 3. P. 341–347.
16. Tramadol/acetaminophen combination tablets for the treatment of chronic lower back pain: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled outpatient study / G.E. Ruoff [et al.] // Clin Ther. 2003. Vol. 25. № 4. P. 1123–1141.
17. Tramadol 37.5-mg/acetaminophen 325-mg combination tablets added to regular therapy for rheumatoid arthritis pain: a 1-week, randomized, double-blind, placebo-controlled trial / E.Y. Lee [et al.] // Clin Ther. 2006. Vol. 28. № 12. P. 2052–2060.
18. Treating spondyloarthritis, including ankylosing spondylitis and psoriatic arthritis, to target: recommendations of an international task force / Josef S. Smolen [et al.]// Ann Rheum Dis. 2013.
19. The Assessment of SpondyloArthritis international Society (ASAS) handbook: a guide to assess spondyloarthritis / J. Sieper [et al.] // Ann Rheum Dis. 2009. № 68. Suppl 2. P. 1–44.
20. The efficacy of tramadol/acetaminophen combination tablets (Ultracet®) as add-on and maintenance therapy in knee osteoarthritis pain inadequately controlled by nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID) / K.S. Park [et al.] // Clin Rheumatol. 2012. Vol. 31. № 2. P. 317–323.
21. Sieper J. How to define remission in ankylosing spondylitis? // Ann Rheum Dis. 2012. Vol. 71. Suppl 2. P. 93–95.
22. Zaldiar (Залдиар). Инструкция по применению // Справочник РЛС. URL http://www.rlsnet.ru/tn_index_id_28643.htm.