Безопасность биологических препаратов у пациентов с псориазом и псориатическим артритом: анализ данных регистров пациентов

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №22 от 15.12.2016 стр. 1511-1516
Рубрика: Ревматология

Для цитирования: Лыткина К.А., Зянгиров Р.Р. Безопасность биологических препаратов у пациентов с псориазом и псориатическим артритом: анализ данных регистров пациентов // РМЖ. 2016. №22. С. 1511-1516
Цель: изучение безопасности различных биологических препаратов, применяемых для лечения пациентов с псориазом и псориатическим артритом (ПА) в реальной клинической практике (по данным регистров пациентов).
Материал и методы: проводился систематический поиск публикаций с использованием базы данных PubMed. Для анализа отобраны 17 оригинальных статей, содержащих данные по безопасности/выживаемости биологической терапии из 9 регистров пациентов с псориазом/ПА. 
Результаты: в регистре PSOLAR частота возникновения серьезных инфекционных осложнений составила 2,49 случая на 100 пациенто-лет для инфликсимаба, 1,97 – для адалимумаба, 1,47 – для этанерцепта, 0,83 – для устекинумаба. В регистре PsoBest частота инфекций на 100 пациенто-лет была следующей: для инфликсимаба – 1,3, для адалимумаба – 0,52, для этанерцепта – 1,0, для устекинумаба – 0,5. Отмечена следующая частота малигнизации: для инфликсимаба – 0 на 100 пациенто-лет, для адалимумаба – 0,5, для этанерцепта – 0,2, для устекинумаба – 0,7. Частота осложнений на 100 пациенто-лет, представленная в регистре Bio-Сapture, составила: инфекционные осложнения – 0,93 на фоне терапии этанерцептом, сердечно-сосудистые осложнения – 2,18 для этанерцепта, частота малигнизаций – 2,81 для группы этанерцепта и 1,8 для группы адалимумаба. По данным регистра BADBIR, количество инфекционных осложнений на 100 пациенто-лет составило 2,6 для инфликсимаба, 1,02 – для адалимумаба, 0,1 – для этанерцепта, 1,1 – для устекинумаба; сердечно-сосудистые осложнения на 100 пациенто-лет – 0,12 для адалимумаба; частота малигнизации – 0,16 для адалимумаба, 0,2 – для этанерцепта, 0,18 – для устекинумаба. В регистре Biobadaderm частота развития туберкулеза на 100 пациенто-лет составила 0,6 для инфликсимаба, 0,27 – для адалимумаба. По данным регистра Dermbio, наибольшая длительность терапии была характерна для инфликсимаба, в регистре BADBIR наибольшей выживаемостью среди впервые назначенных генно-инженерных биологически препаратов (ГИБП) обладал устекинумаб.
Выводы: регистры пациентов обладают большими возможностями в изучении всех аспектов назначения биологической терапии, в т. ч. в выявлении рисков и осложнений терапии в реальной клинической практике. Вместе с тем разнородность данных не позволяет проводить прямые сравнения безопасности отдельных препаратов. Для оценки профиля безопасности отдельных ГИБП необходимо оценивать всю совокупность имеющихся данных.

Ключевые слова: псориаз, псориатический артрит, регистры пациентов, биологические препараты, безопасность, нежелательные явления.
Safety of biological preparations in psoriasis and psoriatic arthritis: data analysis from patient registries
Lytkina K.A.1, Zyangirov R.R.2
1 Clinical City Hospital No. 4, Moscow
2 M.E. Zhadkevich Clinical City Hospital No. 71, Moscow

Aim. To analyze the efficacy and safety of biologics for psoriasis and psoriatic arthritis in real-world clinical settings (by patient registry databases).
Materials and methods. Systematic review in the literature through the PubMed database. 17 original papers which include data on the safety of biological therapy/survival rate from 9 registries of patients with psoriasis/psoriatic arthritis.
Results. According to PSOLAR registry, the rate of serious infectious complications (per 100 patient-years) was 2.49 for infliximab, 1.97 for adalimumab, 1.47 for etanercept, and 0.83 for ustekinumab. According to PsoBest, the rate of infections (per 100 patient-years) was 1.3 for infliximab, 0.52 for adalimumab, 1.0 for etanercept, and 0.5 for ustekinumab. The rate of cardiovascular events (per 100 patient-years) was for 0.2 etanercept and 0.25 for ustekinumab. . Malignancy rate (per 100 patient-years) was 0 for infliximab, 0.5 for adalimumab, 0.2 for etanercept, and 0.7 for ustekinumab. According to Bio-Capture registry, the rate of infectious and cardiovascular complications (per 100 patient-years) for etanercept was 0.93 and 2.18, respectively, while malignancy rate (per 100 patient-years) for etanercept and adalimumab was 2.81 and 1.8, respectively. According to BADBIR, the rate of infectious complications (per 100 patient-years) was 2.6 for infliximab, 1.02 for adalimumab, 0.1 for etanercept, and 1.1 for ustekinumab. The rate of cardiovascular events (per 100 patient-years) for adalimumab was 0.12. Malignancy rate (per 100 patient-years) was 0.16 for adalimumab, 0.2 for etanercept, and 0.18 for ustekinumab. According to Biobadaderm registry, tuberculosis rate (per 100 patient-years) was 0.6 for infliximab and 0.27 for adalimumab. Infliximab (Dermbio) or ustekinumab (BADBIR) demonstrated the highest survival rate.
ConclusioЦель: изучение безопасности различных биологических препаратов, применяемых для лечения пациентов с псориазом и псориатическим артритом (ПА) в реальной клинической практике (по данным регистров пациентов).Материал и методы: проводился систематический поиск публикаций с использованием базы данных PubMed. Для анализа отобраны 17 оригинальных статей, содержащих данные по безопасности/выживаемости биологической терапии из 9 регистров пациентов с псориазом/ПА. 
Результаты: в регистре PSOLAR частота возникновения серьезных инфекционных осложнений составила 2,49 случая на 100 пациенто-лет для инфликсимаба, 1,97 – для адалимумаба, 1,47 – для этанерцепта, 0,83 – для устекинумаба. В регистре PsoBest частота инфекций на 100 пациенто-лет была следующей: для инфликсимаба – 1,3, для адалимумаба – 0,52, для этанерцепта – 1,0, для устекинумаба – 0,5. Отмечена следующая частота малигнизации: для инфликсимаба – 0 на 100 пациенто-лет, для адалимумаба – 0,5, для этанерцепта – 0,2, для устекинумаба – 0,7. Частота осложнений на 100 пациенто-лет, представленная в регистре Bio-Сapture, составила: инфекционные осложнения – 0,93 на фоне терапии этанерцептом, сердечно-сосудистые осложнения – 2,18 для этанерцепта, частота малигнизаций – 2,81 для группы этанерцепта и 1,8 для группы адалимумаба. По данным регистра BADBIR, количество инфекционных осложнений на 100 пациенто-лет составило 2,6 для инфликсимаба, 1,02 – для адалимумаба, 0,1 – для этанерцепта, 1,1 – для устекинумаба; сердечно-сосудистые осложнения на 100 пациенто-лет – 0,12 для адалимумаба; частота малигнизации – 0,16 для адалимумаба, 0,2 – для этанерцепта, 0,18 – для устекинумаба. В регистре Biobadaderm частота развития туберкулеза на 100 пациенто-лет составила 0,6 для инфликсимаба, 0,27 – для адалимумаба. По данным регистра Dermbio, наибольшая длительность терапии была характерна для инфликсимаба, в регистре BADBIR наибольшей выживаемостью среди впервые назначенных генно-инженерных биологически препаратов (ГИБП) обладал устекинумаб.
Выводы: регистры пациентов обладают большими возможностями в изучении всех аспектов назначения биологической терапии, в т. ч. в выявлении рисков и осложнений терапии в реальной клинической практике. Вместе с тем разнородность данных не позволяет проводить прямые сравнения безопасности отдельных препаратов. Для оценки профиля безопасности отдельных ГИБП необходимо оценивать всю совокупность имеющихся данных.

Ключевые слова: псориаз, псориатический артрит, регистры пациентов, биологические препараты, безопасность, нежелательные явления.ns
. Patient registries provide valuable information on the safety profile and other aspects of biological therapy in a real-world clinical settings. However, the comparability of the data from different registries is limited due to their heterogeneity. Comprehensive analysis of all available data should be performed to assess the safety profile of biologic preparations.

Key words: psoriasis, psoriatic arthritis, patient registries, biologics, safety, adverse events.

For citation: Lytkina K.A.1, Zyangirov R.R.2 Safety of biological preparations in psoriasis and psoriatic arthritis: data analysis from patient registries // RMJ. 2016. № 22. P. 1511–1516.

Освещена безопасность биологических препаратов у пациентов с псориазом и псориатическим артритом

    Введение

    Биологическая терапия в лечении ревматических заболеваний активно используется с начала 2000-х гг. Исторически первым классом лекарственных средств, появившимся в арсенале ревматологов, были ингибиторы ФНО–a. Первый препарат данного класса для лечения ревматоидного артрита (РА) был зарегистрирован FDA в 1999 г. [1]. Спектр применения этого класса препаратов достаточно широк. Так, например, для инфликсимаба спектр показаний, зарегистрированных в РФ, включает РА, анкилозирующий спондилит (АС), воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона и язвенный колит), псориаз и ПА [2].
    В 2009 г. был зарегистрирован первый представитель нового класса – ингибиторов интерлейкина (ИЛ)-12 и ИЛ–23 – устекинумаб, применяемый для лечения псориаза и ПА [3]. В 2016 г. к списку антицитокиновых препаратов, используемых для лечения псориаза и ПА, добавился ингибитор ИЛ-6 – секукинумаб [4]. В сравнении с традиционной системной терапией биологическая терапия обладает рядом существенных преимуществ: большей эффективностью в лечении тяжелых и среднетяжелых форм заболеваний, меньшим спектром нежелательных лекарственных реакций. В то же время для генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) характерны специфические группы нежелательных явлений (НЯ), связанных с подавлением ими противоинфекционного и противоопухолевого иммунитета. У пациентов, получающих ГИБП, отмечено увеличение частоты инфекционных осложнений, особое место среди которых занимает туберкулезная инфекция. Также отмечается повышение числа новообразований. Кроме того, назначение ГИБП может быть причиной НЯ, связанных с механизмом их действия и особенностями молекулярной структуры.
    В связи с этим всесторонняя оценка профиля безопасности отдельных ГИБП является абсолютно необходимой. Данные клинических исследований у пациентов с псориазом, получавших ГИБП, имеют ряд ограничений, связанных с их дизайном. В отличие от них, регистры пациентов предоставляют для анализа информацию из реальной клинической практики, что позволяет более объективно оценить безопасность отдельных ГИБП. 
    Целью данной работы явилось изучение безопасности различных ГИБП, применяемых для лечения пациентов с псориазом и ПА в реальной клинической практике, по данным международных регистров пациентов.
   

    Материал и методы 

    Проводился систематический анализ литературы с использованием базы данных PubMed. 2 сентября 2016 г. был проведен поиск по запросу «psoriasis AND regist* NOT clinicaltrial». Дополнительные ограничения (по дате публикации и другим критериям) не использовались. Далее проводился последовательный анализ публикаций по релевантности по следующим 3 критериям: наличию в них описания регистра пациентов с псориазом/ПА, использованию биологической терапии у пациентов с псориазом и наличию данных о безопасности терапии. В результате для анализа были отобраны 17 оригинальных статей, содержащих данные о безопасности/выживаемости биологической терапии из 9 регистров пациентов с псориазом. 

    Результаты

    Общая характеристика отобранных для анализа регистров пациентов представлена в таблице 1. Большинство регистров содержит данные о пациентах, проживающих в странах Европы. Исключение составляет PSOLAR – международный регистр, который начинался в США, а в настоящий момент объединяет 12 стран Американского континента и Европы. Кроме того, сетевой регистр Psonet аккумулирует данные из различных национальных регистров (в основном из стран Западной Европы, а также Австралии и Израиля). Часть регистров посвящена анализу побочных эффектов проводимой терапии, другая часть направлена на изучение выживаемости отдельных видов генно-инженерной терапии и связи выживаемости терапии с ее безопасностью [5].

Таблица 1. Общая характеристика регистров пациентов с псориазом и псориатическим артритом

    В публикациях по 8 регистрам содержатся данные о побочных эффектах ГИБП с частотой их встречаемости на 100 пациенто-лет (или возможностью расчета этой величины), публикации по регистру PsoReg носят описательный характер.
    В таблице 2 суммированы данные по частоте серьезных НЯ из различных регистров.

Таблица 2. Серьезные нежелательные явления по данным регистров пациентов,частота (случаев на 100 пациенто-лет)

    Серьезные инфекции

    Наибольшее количество данных в регистрах пациентов касается развития серьезных инфекционных осложнений. В регистре PSOLAR [6, 7] проанализированы данные 11 466 пациентов с псориазом (22 311 пациенто-лет). Регистр показал относительные риски серьезных инфекций у пациентов, получающих различные виды системной терапии псориаза: небиологические методы лечения и ГИБП (инфликсимаб, адалимумаб, устекинумаб, этанерцепт). За время наблюдения в когорте пациентов, получающих биологическую терапию (и получавших ее до включения в регистр), зарегистрированы 323 серьезных инфекции, в т. ч. у 6 пациентов (0,1%, 0,03 на 100 пациенто-лет) они закончились летальным исходом. Кумулятивный некорригированный уровень серьезных инфекций составил 1,45 случая на 100 пациенто-лет, аналогичный уровень серьезных инфекций у бионаивных пациентов – 1,12 случая на 100 пациенто-лет. Наиболее частыми инфекциями были пневмония и воспаление подкожно-жировой клетчатки. Также были отмечены отдельные случаи некротизирующего фасциита (4), туберкулеза (2), гистоплазмоза (2), гепатита С (1) и сальмонеллезной бактериемии (1). Частота развития серьезных инфекционных осложнений для отдельных препаратов из расчета на 100 пациенто-лет составила для инфликсимаба 1,3, для адалимумаба – 0,52, для этанерцепта – 1,47, для устекинумаба – 0,83 (табл. 2). 
    В когорте пациентов, получающих системную небиологическую терапию псориаза и ПА, уровень серьезных инфекций составил 1,28 на 100 пациенто-лет в группе больных, получающих метотрексат, и 1,05 на 100 пациенто-лет в группе больных, получающих другие виды системной терапии.
    В регистр PsoBest [8] включено 2444 пациента, в т. ч. 908 пациентов, получающих ГИБП (адалимумаб, этанерцепт, инфликсимаб или устекинумаб). Общий уровень серьезных НЯ составил 1,3 на 100 пациенто-лет в когорте небиологической системной терапии и 1,5 в когорте ГИБП. Доля серьезных инфекций составила 0,33 на 100 пациенто-лет в группе традиционной небиологической системной терапии и 0,65 в группе ГИБП (р>0,05, разница клинически незначима) (доверительный интервал 0,13–0,54/0,35–0,98). Частота серьезных инфекционных осложнений составила 1,3 на 100 пациенто-лет в группе инфликсимаба, 1,0 – в группе этанерцепта, 0,52 – в группе адалимумаба, 0,5 – в группе устекинумаба (табл. 2).
    В регистр Bio-Сapture [9] включены 173 пациента с псориазом и ПА, получавших ГИБП (этанерцепт, адалимумаб, инфликсимаб, устекинумаб, а также эфализумаб и ряд других не зарегистрированных в РФ препаратов). Представлены данные по частоте инфекций на фоне применения ГИБП: серьезные инфекции развивались только в группе пациентов, получающих терапию этанерцептом, частота их составила 0,93 на 100 пациенто-лет (табл. 2). У пациентов, получавших устекинумаб, инфликсимаб, адалимумаб и другие ГИБП, серьезные инфекции зарегистрированы не были. Один пациент с вирусным гепатитом В лечился этанерцептом и антиретровирусными препаратами, активации гепатита В у него не отмечено. Наиболее часто встречавшиеся в регистре Bio-Capture побочные эффекты – это инфекции респираторного тракта, кожи, зуд, боли в суставах, гриппоподобный синдром, жалобы со стороны ЖКТ, головная боль и слабость.
    Целями регистра Biobadaderm [10] (1956 пациентов) были регистрация побочных эффектов у пациентов с псориазом и ПА на фоне лечения ГИБП (устекинумаб, этанерцепт, адалимумаб, инфликсимаб) и традиционной системной терапии, выявление возможных факторов риска развития НЯ. В регистре проведено сравнение профиля безопасности у пациентов старшей возрастной категории (более 65 лет), получающих стандартную или биологическую терапию. Количество серьезных побочных эффектов росло с возрастом пациентов, что может быть объяснено коморбидностью, а не самой терапией псориаза. У пациентов с псориазом и ПА старшей возрастной категории, получавших ГИБП, не возрос риск побочных эффектов, в т. ч. инфекционных [11].
    В регистр Dermbio включено 715 пациентов, получающих ингибиторы ФНО-a: инфликсимаб, адалимумаб и этанерцепт. Побочные явления зафиксированы в 39,8% случаев терапии адалимумабом, в 39,2% – этанерцептом, в 38,2% – инфликсимабом. Наиболее частыми побочными эффектами были инфекции. В целом было зарегистрировано 9 серьезных побочных эффектов, 6 из которых, возможно, были связаны с проводимой терапией: 4 у пациентов, получавших терапию адалимумабом (1 случай рака яичников и 3 случая серьезных инфекций: пневмония, абсцесс, мочевые инфекции), и 2 у пациентов, получавших лечение этанерцептом (1 случай неврологических осложнений – головокружения, 1 случай сепсиса). Частота серьезных инфекционных осложнений составила 0,6 на 100 пациенто-лет для адалимумаба и 0,22 на 100 пациенто-лет для этанерцепта (табл. 2) [12].
Регистр BADBIR (3523 пациента, включение в регистр после инициации биологической терапии: этанерцепт, инфликсимаб, адалимумаб, устекинумаб). При выявлении причин прекращения биологической терапии проанализированы побочные явления ГИБП, в т. ч. инфекционные осложнения. Выявлено статистически значимое увеличение количества серьезных инфекций при применении инфликсимаба (2,6 на 100 пациенто-лет) (табл. 2) [13].
    Рис. 1. Частота развития серьезных инфекций (случаев на 100 пациенто-лет) при применении ГИБПСводные данные по частоте серьезных инфекций у пациентов, получавших биологическую терапию, представлены на рисунке 1.

    Туберкулез

    Данные о возможной активации латентного туберкулеза представлены в регистре Biobadaderm [14]. Заболеваемость туберкулезом у пациентов с псориазом, не получавших ГИБП, составила 107 на 100 пациенто-лет (95% ДИ: 40–287), в когорте получавших ГИБП, – 14 на 100 (95% ДИ: 55–389). У 9 пациентов (11,1%) на момент включения в регистр при рентгенографии грудной клетки были найдены изменения, расцененные как возможные посттуберкулезные. У 177 пациентов на момент включения в регистр отмечалась положительная или сомнительная туберкулиновая проба (у 163 – из-за латентной туберкулезной инфекции, у 14 – из-за ранее перенесенного туберкулеза). За время наблюдения еще у 8 пациентов, получавших ГИБП, развились положительные туберкулиновые кожные пробы без признаков активного туберкулеза (риск латентного туберкулеза составил 2,9 случая на 100 пациенто-лет (95% ДИ: 1,5–5,8).У 4-х пациентов развился активный туберкулез (2 из них получали терапию инфликсимабом, 2 – адалимумабом, частота развития туберкулезной инфекции составила 0,6 на 100 пациенто-лет для инфликсимаба и 0,27 на 100 пациенто-лет для адалимумаба) (табл. 2). У 1 пациента имели место 2 эпизода активации туберкулезной инфекции: один – во время терапии инфликсимабом, и рецидив через 3 года из-за не полностью проведенной терапии туберкулеза, через 8 мес. после прекращения терапии вторым ГИБП – устекинумабом.

    Малигнизация

    Данные о частоте развития злокачественных опухолей у пациентов, получавших ГИБП, представлены на рисунке 2.

Рис. 2. Частота малигнизации (случаев на 100 пациенто-лет) при применении ГИБП

    В регистре ProBest [8] общая доля малигнизации (исключая немеланомный рак кожи) составила 0,46 на 100 пациенто-лет в группе традиционной системной терапии и 0,49 на 100 пациенто-лет в группе ГИБП (р>0,05, разница статистически незначима). Статистически значимой разницы между различными препаратами (устекинумаб, этанерцепт, адалимумаб и инфликсимаб) в риске малигнизации (исключая немеланомный рак кожи), а также в риске возникновения немеланомного рака кожи или меланомы кожи, выявлено не было (табл. 2).
    По данным регистра Bio-Сapture [9], у 9 пациентов наблюдалось 11 случаев малигнизации. У 48-летнего пациента во время терапии этанерцептом трижды зарегистрированы случаи развития злокачественных новообразований, а именно плоскоклеточного рака кожи и карциномы пищевода. У другого пациента развились 2 случая базальноклеточного рака кожи и 1 случай плоскоклеточного рака кожи в течение 6 мес. после начала терапии этанерцептом. У 66-летней женщины, получавшей терапию этанерцептом, был диагностирован рак молочной железы. Рак толстой кишки с метастазированием был выявлен у 76–летнего пациента, получавшего этанерцепт. Частота развития опухолей на фоне терапии отдельными ГИБП составила: 2,81 случая на 100 пациенто-лет для этанерцепта и 1,8 случая на 100 пациенто-лет для адалимумаба. У пациентов, получавших устекинумаб и инфликсимаб, случаев малигнизации не выявлено (табл. 2).
    В регистре Dermbio описан 1 случай рака яичников у пациентки, получавшей адалимумаб (0,2 случая на 100 пациенто-лет) [12].
    По данным регистра BADBIR, частота малигнизации на фоне терапии этанерцептом составила 0,2 на 100 пациенто-лет, на фоне терапии устекинумабом – 0,18 на 100 пациенто-лет, в группе адалимумаба – 0,16 на 100 пациенто-лет. Статистически значимых различий в частоте встречаемости малигнизации на фоне перечисленных препаратов не выявлено. В группе инфликсимаба случаев малигнизации не отмечено [13].

    Сердечно-сосудистые осложнения

    Данный вид побочных эффектов описан в регистрах PsoBest, Bio-Capture, BADBIR и Dermbio. В регистре PsoBest [8] частота сердечно-сосудистых событий значимо не отличалась в группах пациентов, получавших системную небиологическую терапию, и в когорте пациентов, получавших ГИБП (0,56 против 0,77 на 100 пациенто-лет). Также не наблюдалось различий в группах разных препаратов (табл. 2).
    В регистре Bio-Capture [9] среди 4-х серьезных побочных эффектов описаны 2 внезапные смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (терапия этанерцептом, длительность терапии – 12 и 15 мес.). У одного из умерших пациентов в анамнезе были ОНМК и артериальная гипертензия, у другого – хроническая обструктивная болезнь легких. При этом смертельный исход не связывался авторами публикации с проводимой терапией. Еще у одного пациента на 4-й день терапии этанерцептом развился острый инфаркт миокарда, по мнению исследователей, возможно, связанный с приемом этанерцепта.
    В регистре BADBIR описаны 3 случая сердечно-сосудистых осложнений на фоне терапии адалимумабом, что составило 0,12 пациенто-лет. В группах других ГИБП сердечно-сосудистых осложнений зарегистрировано не было [13].
    В регистре Dermbio описан 1 случай осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы в группе адалимумаба (0,2 на 100 пациенто-лет) [12].
    Данные о частоте сердечно-сосудистых осложнений представлены на рисунке 3.


Рис. 3. Частота развития сердечно-сосудистых осложнений (случаев на 100 пациенто-лет)

    Выживаемость терапии ГИБП
    Длительность проводимой различными препаратами терапии проанализирована в регистрах Dermbio и BADBIR. 
    В регистре Dermbio основными причинами прекращения терапии явились потеря эффекта (75%) и побочные эффекты (12%). Наилучшую выживаемость среди ингибиторов ФНО-альфа показал инфликсимаб – через 4 года его приема 70% пациентов остаются на данной терапии [12]. 
    По данным регистра BADBIR, выживаемость биологической терапии первым ГИБП через 1 год составляла 77%, а к концу 3-го года терапии падала до 53%. Предикторами прекращения терапии ГИБП явились женский возраст, текущий статус курильщика, терапия этанерцептом или инфликсимабом. В противовес этому, наличие ПА или терапия устекинумабом явились предикторами длительности проводимой терапии. Прекращало терапию из-за развития побочных эффектов примерно одинаковое количество пациентов во всех 4-х группах ГИБП. Устекинумаб, назначенный в качестве первого ГИБП, продемонстрировал наибольшую выживаемость терапии у пациентов с псориазом [13].

    Обсуждение

    Псориаз широко распространен среди населения. Так, псориазом страдают 0,73–2,9% европейцев всех возрастных категорий, распространенность ПА в популяции составляет 0,06–1,4%. Традиционная системная терапия псориаза и ПА может приводить к регрессу симптомов, однако эффективна не для всех пациентов, и зачастую ее применение ограниченно токсичностью препаратов. Использование ГИБП дало новый инструмент для борьбы с хроническими заболеваниями, улучшения качества жизни пациентов. Но, без сомнения, при применении этих препаратов возрос риск различных побочных эффектов, в т. ч. туберкулеза [15].
    Регистры пациентов с псориазом и ПА – это обширная база данных, позволяющая проанализировать длительное ведение пациентов в реальной клинической практике. Целью ведения регистров является изучение безопасности, переносимости и исходов терапии пациентов, возможных предикторов эффективности препаратов. В данной статье проанализированы данные по безопасности из 9 различных национальных и международных регистров пациентов с псориазом и ПА.
    Безусловно, количество серьезных побочных эффектов при проведении любой системной терапии, в т. ч. биологической, статистически достоверно повышается с возрастом [16, 17]. Кроме того, наличие сопутствующих заболеваний также является предиктором эффективности и безопасности. Так, например, пациенты с сопутствующим РА чаще прекращают терапию из-за неэффективности и развития побочных эффектов, чем пациенты с АС [18].
    Данные о безопасности ГИБП, полученные при анализе различных регистров, достаточно вариабельны. Это может быть связано с различными факторами. Так, в разных странах используются различные стандарты ведения пациентов. Кроме того, в регистрах группы пациентов, получающих те или иные ГИБП, безусловно, неоднородны, что также влияет на полученные результаты. Таким образом, на основании данных, полученных из регистров, мы не можем проводить прямые сравнения между различными препаратами. Данные, полученные при анализе безопасности применения тех или иных видов системной терапии для пациентов с псориазом и ПА, не могут быть перенесены на пациентов с другими заболеваниями [19]. Также следует отметить, что большинство пациентов, находящихся на терапии ГИБП, ранее получали другие виды традиционной системной и/или биологической терапии псориаза и ПА, поэтому зачастую трудно определить, связан ли тот или иной побочный эффект с текущей терапией либо препаратами, которые пациент получал ранее.
    В регистре PSOLAR среди пациентов, получавших ГИБП (как в группе больных, включенных в регистр уже на фоне биологической терапии, так и в группе бионаивных пациентов), наблюдалась одинаковая тенденция – самый низкий уровень серьезных инфекций зарегистрирован для устекинумаба и этанерцепта, более высокий – для инфликсимаба и адалимумаба. 
    Связь между терапией ингибиторами ФНО-a и инфекциями при лечении псориаза и других воспалительных заболеваний широко известна. Адалимумаб и инфликсимаб – это моноклональные АТ с похожим механизмом действия. В противовес им этанерцепт (ингибитор рецепторов ФНО–a) не увеличивал риск инфекционных осложнений ни в одной из популяций. Использование устекинумаба (ингибитора ИЛ-12 и -23) по сравнению с небиологическими препаратами не увеличивало риска серьезных инфекций.
    В противовес этому, в регистре Bio-Capture наибольший процент серьезных инфекций зарегистрирован у группы пациентов, получавших этанерцепт. Это может быть связано с тем, что для этанерцепта количество пациенто-лет наблюдения было наибольшим (319 пациенто-лет), т. к. это был первый биологический препарат, зарегистрированный для лечения псориаза. В регистре BADBIR среди препаратов, вызывающих серьезные инфекционные осложнения, лидировал инфликсимаб.
    В регистре ProBest общий уровень серьезных НЯ составил 1,3 на 100 пациенто-лет в когорте традиционной терапии и 1,5 в когорте ГИБП. Причем в группе инфликсимаба также отмечалось некоторое увеличение уровня серьезных инфекций, в группах адалимумаба и устекинумаба количество серьезных инфекций было минимально, однако разница между группами статистически недостоверна.
    В отношении возможной малигнизации данные также противоречивы. Все пациенты с раком кожи ранее получали интенсивную терапию УФ-В и/или ПУВА-терапию, а также иммуносупрессивную терапию. Поэтому трудно соотнести случаи малигнизации только с применением ГИБП [9]. Регистр Biobadaderm показал, что риск развития опухолей больше в когорте пациентов, получающих небиологическую терапию, чем в когорте пациентов, леченных биологическими агентами.
    Важной представляется также возможность активации латентной туберкулезной инфекции (ЛТИ) на фоне терапии псориаза и ПА. Недавние исследования показали, что частота развития ЛТИ у пациентов с псориазом составляет 2–22% в Италии, 10% – в Лондоне, 11% – на Тайване и 20–29% – в Испании [14]. Анализ обострений туберкулезной инфекции проведен в регистре Biobadaderm. Опубликованные данные по туберкулезу позволяют заключить, что все его случаи наблюдались на фоне терапии ингибиторами ФНО-a (инфликсимаб и адалимумаб), несколько – на фоне терапии этанерцептом и ни одного – на фоне терапии устекинумабом. Данные неравнозначны для разных биологических агентов – наиболее часто и наиболее рано туберкулезная инфекция развивается на фоне терапии инфликсимабом (относительный риск – 5,2, средняя продолжительность терапии – 16,2 нед.) и адалимумабом (относительный риск – 2,5, среднее время терапии – 59,6 нед.). Отдельно стоит устекинумаб, в отношении которого описаны только случаи реактивации туберкулезной инфекции [20]. Скрининг на ЛТИ также обязателен для всех кандидатов на проведение терапии ГИБП, как и дальнейший мониторинг получающих ее пациентов.
    Создается общее впечатление о том, что количество побочных эффектов больше у пациентов, получающих терапию инфликсимабом и, возможно, адалимумабом, и меньше в группе устекинумаба. Данные о безопасности терапии этанерцептом неоднозначны, что связано со значительными различиями, полученными при анализе различных регистров.
    Интересные данные получены при анализе выживаемости терапии. В регистре Dermbio среди ингибиторов ФНО–a наилучшая выживаемость терапии показана для инфликсимаба, у адалимумаба и этанерцепта показатели выживаемости терапии значительно хуже. Анализ выживаемости терапии важен, т. к. длительность лечения тем или иным препаратом зависит не только от первичной или вторичной неэффективности проводимой терапии, но и от безопасности препарата и возможных побочных эффектов. В регистре BADBIR наибольшая выживаемость выявлена у пациентов, получавших устекинумаб, что коррелировало с относительно низким уровнем инфекционных осложнений и других побочных эффектов.

    Выводы

    Биологические агенты играют все большую роль в терапии псориаза и ПА. Данные о безопасности применения ГИБП получают в основном из рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) или из продленных фаз РКИ. Пациенты, участвующие в РКИ, выбираются в соответствии с критериями включения и исключения, при этом многие уязвимые группы пациентов (с сопутствующими заболеваниями и пр.) не включаются в исследования из соображений безопасности. В реальной клинической практике ГИБП назначаются шире и гораздо большему контингенту больных, в т. ч. тем, которые могли бы не пройти по критериям в РКИ и для кого, таким образом, результаты РКИ неприменимы. Соответственно, частота и спектр НЯ, полученных в РКИ и при наблюдении пациентов в регистрах, различаются между собой.
    Регистры пациентов обладают большими возможностями в изучении всех аспектов назначения биологической терапии, в т. ч. и в выявлении рисков и осложнений терапии в реальной клинической практике. Вместе с тем разнородность данных, связанная с различиями в дизайне регистров, не позволяет проводить прямое сравнение безопасности отдельных препаратов. В условиях наличия большого числа терапевтических опций профиль безопасности отдельных ГИБП становится одним из ключевых факторов выбора терапии псориаза/ПА для каждого конкретного пациента. Для оценки профиля безопасности отдельных ГИБП необходимо оценивать всю совокупность имеющихся данных. 
Литература
1. Интернет-ресурс: http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDevelopedandApproved/ApprovalApplications/TherapeuticBiologicApplications/ucm093335.htm, дата обращения 30.09.2016. [Internet-resurs: http:// www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDevelopedandApproved/ApprovalApplications/TherapeuticBiologicApplications/ucm093335.htm, data obrashhenija 30.09.2016 (in Russian)].
2. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Ремикейд. Версия от 15.11.2011 [Instrukcija po primeneniju lekarstvennogo preparata dlja medicinskogo primenenija Remikejd. Versija ot 15.11.2011 (in Russian)].
3. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Стелара. Версия от 13.08.2009 [Instrukcija po primeneniju lekarstvennogo preparata dlja medicinskogo primenenija Stelara. Versija ot 13.08.2009 (in Russian)].
4. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Козэнтикс. Версия от 12.08.2016 [Instrukcija po primeneniju lekarstvennogo preparata dlja medicinskogo primenenija Kozjentiks. Versija ot 12.08.2016 (in Russian)].
5. Eissing L., Rustenbach S.J., Krensel М. et al. Psoriasis registries worldwide: systematic overview on registry publications // JEADV. 2016. Vol. 306. P. 1100–1106.
6. Kalb R.E., Fiorentino D.F., Lebwohl M.G. et al. Risk of serious infection with biologic and systemic treatment of psoriasis. Results from the Psoriasis longitudinal assessment and registry (PSOLAR) // JAMA Dermatol. 2015. Vol. 151(9). P. 961–969.
7. Papp K.A., Strober B., Augustin M. et al. PSOLAR: desighn, utility and preliminary results of a prospective, international, disease-based registry of patients with psoriasis who are receiving, or are candidates for, conventional systemic treatments or biologic agents // J. Drugs Dermatol. 2012. Vol. 11(10). P. 1210–1217.
8. Reich К., Mrowietz U., Radtke М.А. et al. Drug safety of systemic treatments for psoriasis: results from The German Psoriasis Registry PsoBest // Arch Dermatol Res. 2015. Vol. 307. P. 875–883.
9. Van Lumig P.P.M., Driessen R.J.B., Berends M.A.M. et al. Safety of treatment with biologics for psoriasis in daily practice: 5-year data // JEADV. 2012. Vol. 26. P. 283–291.
10. Carretero G., Ferrandiz С.,Dauden Е. et al. Risk of adverse events in psoriasis patients receiving classic systemic drugs and biologics in 5-year observational study of clinical practice: 2008–2013 results of the Biobadaderm registry // JEADV. 2015. Vol. 29. P. 156–163.
11. Medina С., Carretero G., Ferrandiz С. et al. Safety of classic and biologic systemic therapies for the treatment of peoriasis in elderly: an observational study from national BIOBADADERM registry // JEADV. 2015. Vol. 29. P. 858–864.
12. Gniadecki R., Kragballe К., Dam T.N., Skov L. Comparison of drug survival rates for adalimumab, etanercept and infliximab in patients with psoriasis vulgaris // BJD. 2011. Vol. 164. P. 1091–1096.
13. Warren R.B., Smith C.H., Yiu Z.Z.N. et al. Differential drug survival of biologic therapies for the treatment of psoriasis: a prospective observational cohort study from the british association of dermatologists biologic interventions register (BADBIR) // Journal of Investigative Dermatology. 2015. Vol. 135. P. 2632–2640.
14. Sanches-Moya A.I., Garcia-Doval I., Carretero G. et al. Latent tuberculosis infection and active tuberculosis in patients with psoriasis: a study on the incidence of tuberculosis and the prevalence of latent tuberculosis disease in patients with moderate-severe psoriasis in Spain. BIOBADADERM registry // JEADV. 2013. Vol. 27. P. 1366–1374.
15. Garcia-Doval I., Carretero G., Vanaclocha F. et al. Risk of serious adverse events associated with biologic and nonbiologic psoriasis systemic therapy // Arch Dermatol. 2012. Vol. 148 (4). P. 463–470.
16. Schneeweiss S., Setoguchi S., Weinblatt M.E. et al. Anti-tumor necrosis factor a therapy and the risk of serious bacterial infections in elderly patients with rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. 2007. Vol. 56. P. 1754–1764.
17. Chevillotte-Maillard H., Ornetti P., Mistrih R. et al. Survival and safety of treatment with infliximab in the elderly population // Rheumatology. 2005. Vol. 44. P. 695–696.
18. Busquets N., Tomero E., Descalzo M.A. et al. Age at treatment predicts reason for discontinuation of TNF antagonists: data from the Biobadaser 2.0 registry // Rheumatology. 2011. Vol. 50. P. 1999–2004.
19. Driessen R.J.B., Boezeman J.B., van de Kerkhof P.C.M., de Jong E.M.G.J. Three-years registry data on biological treatment for psoriasis: the influence of patient characteristics on treatment outcome // British Journal of Dermatology. 2009. Vol. 160. P. 670–675.
20. Sai T.F., Chiu H.Y., Song M., Chan D. A case of latent tuberculosis reactivation in a patient treated with ustekinumab without concomitant isoniazid chemoprophylaxis in the PEARL trial // Br J Dermatol. 2013. Vol. 168(2). P. 444–446.
21. Burmester G.R., Panaccione R., Gordon K.B. et al. Adalimumab: long-term safety in 23,458 patients from global clinical trials in rheumatoid arthritis, juvenile idiopathic arthritis, ankylosing spondylitis, psoriatic arthritis, psoriasis and Crohn’s disease // Ann Rheum. 2013. Vol. 72(4). P. 517–524.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak