Целекоксиб – первый специфический ингибитор циклооксигеназы-2

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №12 от 17.06.1999 стр. 580
Рубрика: Ревматология

Для цитирования: Насонов Е.Л. Целекоксиб – первый специфический ингибитор циклооксигеназы-2 // РМЖ. 1999. №12. С. 580

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), которые регулярно принимает подавляющее большинство больных ревматическими заболеваниями, относятся к числу наиболее широко применяемых в клинической практике лекарственных средств [1, 4]. Однако, несмотря на несомненную клиническую эффективность, современные НПВП имеют определенные недостатки. Даже кратковременный прием этих препаратов в низких дозах может приводить к развитию побочных реакций, в первую очередь к развитию язвенно-некротического поражения желудочно-кишечного тракта, (ЖКТ), которые могут представлять серьезную угрозу для здоровья пациентов [3]. Особенно высок риск осложнений лекарственной терапии НПВП у лиц пожилого и старческого возраста, являющихся основными “потребителями” НПВП. Поэтому в последние годы особое внимание привлечено к разработке препаратов нового поколения, сохраняющих все положительные (высокая противовоспалительная, анальгетическая и жаропонижающая активность) качества современных НПВП, но менее токсичных [4].

Формы циклооксигеназы

НПВП, сильнее подавляющие активность ЦОГ-1, чаще вызывают поражение ЖКТ, чем препараты, более селективные в отношении ЦОГ-2

Основной механизм действия НПВП, связанный с ингибицией активности циклооксигеназы (ЦОГ) – фермента, регулирующего образование простагландинов (ПГ), был расшифрован около 30 лет назад. Большой прогресс в этой области был достигнут в начале 90-х годов благодаря открытию двух изоформ ЦОГ: структурного фермента (ЦОГ-1), который регулирует продукцию ПГ, участвующих в обеспечении нормальной (физиологической) функциональной активности клеток, и индуцируемого фермента (ЦОГ-2), принимающего участие в синтезе ПГ в зоне воспаления [5, 6]. Эти данные позволили высказать предположение о том, что перечисленные выше терапевтические эффекты НПВП связаны с их способностью ингибировать ЦОГ-2, в то время как наиболее часто встречающиеся побочные эффекты (поражение ЖКТ, почек, нарушение агрегации тромбоцитов) — с подавлением активности ЦОГ-1 [7]. Действительно в процессе изучения фармакологических свойств современных НПВП было показано, что все препараты ингибируют обе изоформы ЦОГ, хотя и в неодинаковой степени [8]. При сопоставлении результатов экспериментальных (по ингибиции ЦОГ in vitro) и клинико-эпидемиологических (касающихся распространенности НПВП-гастропатий) исследований было установлено, что НПВП, более сильно подавляющие активность ЦОГ-1 (аспирин, индометацин, пироксикам), чаще вызывают поражение ЖКТ, чем препараты, проявляющие эквивалентную ингибирующую активность в отношении обеих изоформ (диклофенак, ибупрофен и др.) и особенно часто по сравнению с НПВП, более селективными в отношении ЦОГ-2 (мелоксикам и др.). Эти результаты в сочетании с расшифровкой трехмерной пространственной структуры ЦОГ-1 и ЦОГ-2 и кинетики взаимодействия НПВП с активными центрами этих ферментов, послужили основой для разработки новых лекарственных средств, селективно подавляющих активность именно ЦОГ-2 [9, 10]. Было установлено, что активный центр ЦОГ-2 в отличии от ЦОГ-1 имеет дополнительную боковую гидрофильную “полость”, формирование которой объясняют заменой крупной молекулы изолейцина в положении 523 в ЦОГ-1 на небольшую молекулу валина в ЦОГ-2. При этом химическая структура некоторых синтезированных в последние годы препаратов, более селективных в отношении ЦОГ-2, отличается от структуры традиционных НПВП наличием ригидной боковой цепи, способной, как полагают, проникать внутрь боковой “полости” ЦОГ-2 и тем самым более сильно подавлять активность именно этого изофермента.

 

Селективные ингибиторы ЦОГ-2

 

Первым специфическим ингибитором ЦОГ-2, внедренным в клиническую практику, несомненно, является препарат целекоксиб, который по химической структуре представляет собой 4-[5-(метилфенил)-3-(трифлюлолметил)-1Н-пиразол-I-ил]бензинсульфонамид) [11]. Целекоксиб в настоящее время зарегистрирован и разрешен к клиническому применению для лечения остеоартрита (ОА) и ревматоидного артрита (РА) в США и некоторых других странах, в том числе и в России.

Следует особо подчеркнуть, что результаты экспериментальных исследований целекоксиба фактически послужили первым достоверным подтверждением гипотезы о том, что именно ингибиция ЦОГ-2, в отсутствие подавления ЦОГ-1, позволяет контролировать развитие простагландинзависимого воспаления и боли [12, 13]. В опытах in vitro было установлено, что введение целекоксиба крысам с адъювантным артритом на 80-85% уменьшает выраженность воспалительного отека и гиперальгезии. Это эквивалентно эффекту полной терапевтической дозы неселективного ингибитора ЦОГ-1 и ЦОГ-2 индометацина и незначительно уступает дексаметазону, который блокирует ЦОГ-2 на уровне экспрессии иРНК этого изофермента [12, 14]. В опытах in vitro было показано, что в зависимости от метода тестирования, препарат примерно в 10–3000 раз селективней к ЦОГ-2, чем ЦОГ-1 и значительно превосходит в этом отношении традиционные НПВП [15].

 

Просмотреть [ _Т а б л и ц у_ ]

Принципиально важное значение имеют данные о том, что in vivo 50%-ингибиция ЦОГ-1-зависимого синтеза ПГ в желудке достигается при концентрации препарата более 200 мг/кг, в то время как для полного подавления ЦОГ-2 зависимого синтеза ПГ в зоне воспаления достаточно 0,2 мг/кг (табл. 1). Это уникальное свойство препарата связано с особенностями его химической структуры (рис. 1). Полагают, что боковая полярная сульфонамидная группа проникает к активному центру ЦОГ-2, локализующемуся внутри специфической гидрофильной боковой “полости”, и неконкурентно зависимым от времени образом ингибирует его активность. Напротив, другая часть молекулы располагается в гидрофобном центральном канале ЦОГ-1, но очень слабо взаимодействует с его активным участком, не вызывая значимого подавления активности этого изофермента [15].

 

Фармакологическая характеристика

 

Просмотреть [ _Т а б л и ц у_ ]

Целекоксиб обладает очень низкой растворимостью в воде, что затрудняет создание лекарственной формы для парентерального введения. Метаболизм препарата происходит в печени (>70%) с последующей билиарной экскрецией и зависит от активности цитохрома Р4502С9. При этом образуются инертные метаболиты, которые не проявляют ингибирующей активности в отношении ЦОГ-1 или ЦОГ-2.

При пероральном приеме биодоступность препарата составляет 75%. Прием пищи увеличивает (на 7—20%), а антацидов снижает (на 25%) биодоступность, однако это не оказывает какого-либо влияния на клиническую эффективность препарата. Белково-связывающая способность препарата очень высока и достигает 97%. При приеме препарата в дозе 200 мг 2 раза в сутки его максимальная концентрация в плазме крови составляет 1500 нг/мл, что существенно выше ожидаемого терапевтического уровня (300 нг/мл). С учетом периода полужизни (10–12 ч), это позволяет применять препарат в дозе 200 мг 1 раз в день, по крайней мере при ОА. Линейный профиль фармакокинетики целекоксиба сохраняется даже при приеме в дозе, в 3 раза превышающей терапевтическую (1200 мг/сут). Примечательно, что у лиц пожилого возраста и у больных с умеренной печеночной недостаточностью существенных клинически значимых изменений фармакокинетики целекоксиба не отмечено.

Гастродуоденальные язвы при приеме целекоксиба возникают не чаще, чем при приеме плацебо

При изучении лекарственных взаимодействий было показано, что прием таких препаратов, как метотрексат, варфарин, фенитоин, толбутамид, не оказывает значимого действия на фармакокинетику целекоксиба. В то же время необходимо иметь в виду, что соли лития, пароксетин и особенно флюконазол увеличивают период полужизни препарата в плазме. Несмотря на отсутствие лекарственного взаимодействия с непрямыми антикоагулянтами (варфарин), у больных, принимающих оба препарата, следует более тщательно проводить мониторирование свертываемости крови и титрование дозы антикоагулянта.

 

Клиническая эффективность

 

Просмотреть [ _Т а б л и ц у_ ]

По данным клинических испытаний фазы II эффективная доза препарата у больных ОА составляет 100–400 мг/сут, а РА – 200–800 мг/сут [7].

Анальгетический эффект целекоксиба был продемонстрирован на классической модели зубной и постоперационной боли [16, 17]. Установлено, что у пациентов, подвергнувшихся стоматологическим операциям, по анальгетической активности препарат в дозе 100 или 400 мг превосходит плацебо [16] и не уступает аспирину [17].

 

Просмотреть [ _Т а б л и ц у_ ]

Длительные (6–12 мес) двойные слепые плацебо-контролируемые и сравнительные (с другими НПВП) клинические испытания эффективности и безопасности целекоксиба были проведены более чем у 11 000 больных ОА с преимущественным поражением коленного и тазобедренного суставов и РА, причем 35% больных были в возрасте старше 65 лет [18–23].

Установлено, что целекоксиб (400 мг) сходен по эффективности с такими широко применяемыми препаратами, как напроксен (500 мг 2 раза в сутки) и диклофенак (75 мг 2 раза в сутки), и достоверно превосходит плацебо по влиянию на такие параметры, как качество жизни и физическая активность пациентов [24].

 

Безопасность

В процессе клинических испытаний особое внимание было уделено безопасности лечения, которая была оценена на очень большом клиническом материале (более 4700 больных), в том числе с помощью серийных эндоскопических исследований верхних отделов ЖКТ. Результаты, полученные при исследовании здоровых добровольцев, показали, что выраженность эндоскопических изменений слизистой оболочки желудка на фоне лечения целекоксибом в дозе 100–200 мг/сутки в течение 7 дней такая же, как и при приеме плацебо, и существенно меньше, чем при приеме напроксена (500 мг 2 раза в сутки) [25]. В процессе длительного (3–6 мес) динамического эндоскопического исследования больных ОА и РА было установлено, что частота образования язв в желудке и двенадцатиперстной кишке у больных, принимавших целекоксиб, не отличается от плацебо и существенно ниже, чем при приеме напроксена и диклофенака (табл. 2).

Заслуживают внимание данные о том, что, в отличие от других НПВП (ибупрофен, диклофенак, напроксен и аспирин), при назначении целекоксиба добровольцам (даже в дозе 6 раз превосходящей терапевтическую) не отмечено нарушения агрегации тромбоцитов (ЦОГ-1 зависимый феномен) и подавления синтеза тромбоксана В2. Эти материалы хорошо согласуются с результатами анализа клинических испытаний о достоверном снижении частоты кровотечений, у больных, леченных целекоксибом по сравнению с другими НПВП (табл. 3).

При сопоставлении результатов клинических испытаний целекоксиба с данными литературы, касающимися частоты гастроэнтерологических побочных эффектов, возникающих на фоне лечения стандартными НПВП, оказалось, что использование целекоксиба позволяет примерно в 8 раз снизить частоту поражения ЖКТ (табл. 4). Для оценки распространенности язвенно-некротического поражения ЖКТ наряду с эндоскопическим исследованием, проводился тщательный мониторинг содержания гемоглобина, снижение уровня которого очень хорошо коррелирует с выраженностью скрытого желудочно-кишечного кровотечения. При динамическом исследовании уровня гемоглобина у 771 больных, получавших плацебо, 812 и 809 больных, леченных целекоксибом соответственно в дозе 100 мг и 200 мг 2 раза в сутки и 781 больных, получавших напроксен (500 мг 2 раза в сутки), установлено, что снижение содержания гемоглобина достоверно более выражено на фоне приема напроксена, чем целекоксиба (p<0,025), в то время как достоверных различий в группах пациентов, получавших целекоксиб и плацебо не отмечено.

Учитывая тот факт, что частота гастроэнтерологических побочных реакций на фоне лечения НПВП существенно возрастает у больных пожилого и старческого возраста, особый интерес представляют результаты, касающиеся безопасности применения целекоксиба у пациентов старших возрастных групп. Всего было обследовано 4073 пациента в возрасте старше 65 лет, среди которых 2366 получали целекоксиб, а остальные – плацебо или НПВП. Установлено, что такой характерный гастроэнтерологический побочный эффект, как боли в животе, развивался у больных, леченных целекоксибом, в 2 раза реже, чем у принимавших другие НПВП (4 и 9,2% соответственно).

Частота нарушений функции почек и печени (повышение уровня щелочной фосфатазы, билирубина, креатинина, печеночных ферментов), была меньше у больных, леченных целекоксибом, чем диклофенаком (p<0,05). Показано также, что назначение целекоксиба не приводит к обострению аспириновой бронхиальной астмы и скрытой сердечной недостаточности.

Перспективы использования ингибиторов ЦОГ-2

В последние годы внимание исследователей привлечено к изучению роли ЦОГ-2-зависимого синтеза ПГ и самой ЦОГ-2 в развитии широкого круга патологических состояний, выходящих за рамки воспаления (онкопатология, поражения ЦНС и сердечно-сосудистой системы, нарушение костного метаболизма и др.) [26]. По данным эпидемиологических исследований, у больных, леченных НПВП, в 40–50% случаев отмечается снижение частоты рака толстой кишки. Полагают, что противоопухолевое и антипролиферативное действие НПВП может быть опосредовано влиянием на ЦОГ-2-зависимую регуляцию ангиогенеза и апоптоза опухолевых клеток. В недавних исследованиях было показано, что целекоксиб подавляет рост и индуцирует апоптоз опухолевых клеток in vitro и in vivo [27].

Таким образом, наряду с повышением безопасности лечения воспалительных ревматических заболеваний, внедрение высокоселективных ингибиторов ЦОГ-2 (в том числе целекоксиба) открывает новые перспективы в профилактике злокачественных новообразований.

 

 

 

 


Литература

1. Насонов Е.Л. Противовоспалительная терапия ревматических заболеваний. Москва. М-СИТИ., 1996, 345 с.

1. Насонов Е.Л. Противовоспалительная терапия ревматических заболеваний. Москва. М-СИТИ., 1996, 345 с.

2. Brooks P.M., R.O. Day. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs: differences and similarities. N. Engl. J. Med. 1991; 324: 1716 – 25.

3. Wolfe M., Lichtenstein D.R., Sinhg G. Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. N. Engl. J. Med. 1999; 24: 1888 – 99.

4. Penn E. Building a better aspirin. Science 1998; 280: 1191 – 2.

5. Masferrer J.L., Zweifel B.S., Seibert K., Needleman P. Selective regulation of cellular cyclooxygenase by dexamethasone and endotoxin in mice. J. Clin. Invest. 1990; 86: 1375 – 9.

6. Needleman P., Isacson P.C. The discovery and function of COX-2. J. Rheumatol. 1997; 24: 6 – 7.

7. Vane J. Towards a better aspirin. Nature 1994; 367: 215 – 216.

8. Pairet M., van Ryn J., Mauz A., et al. Differential inhibition of COX-1 and COX-2 by NSAID: a summary of results obtained using various test system. In: Selective COX-2 inhibitors. Pharmacology, Clinical effects and therapeutic potential. J. Vane, J. Botting eds. 1997. Kluwer Academic Publisher. 27 – 46.

9. Насонов Е.Л., Цветкова Е.С., Тов Н.. Л. Селективные ингибиторы циклооксигеназы-2: новые перспективы лечения заболеваний человека. Терапевт. архив 1998; 5: 8 – 14.

10. Hawkey C.J. COX-2 inhibitors. Lancet 1999; 353: 307 – 14.

11. Penning T.D., Talley J.J., Bertenshaw S.R., et al. Synthesis and biological evaluation of the 1,5-diarylpyrazole class of cyclooxygenase-2 inhibitors: identification of SC-58636 (celecoxib). J. Med. Chem. 1997; 40: 1347 – 65.

12. Anderson G.D., Hauser S.D., Bremer M.E., et al. Selective inhibition of cyclooxygenase-2 reveses inflammation and expression of COX-2 and IL-6 in rat adjuvant arthritis. J.Clin.Invest. 1996; 97: 2672 – 9.

13. Seibert K., Zhang Y., Leathy K., et al. Pharmacological and biochemical demonstration of the role of cyclooxygenase-2 in inflammation and pain. Proc. Natl. Acad. Sci USA. 1994; 91: 12013 – 7.

14. Isakson P., Zweifel B., Masferrer J., et al. Specific COX-2 inhibitors: from bench to bedside. In: Vane J., Botting J, eds. Selective COX-2 inibitors: pharmacology, clinical effects and therapeutic potential. London: Willam Harvey Press, 1997; 127 – 33.

15. Gierse J.K., Hauser S.D., Creely D.P., et al. Expresssion and selective inhibition of the constitutive and inducible forms of human cyclooxigenase. Biochem. J., 1995; 305: 479 – 84.

16. Hubburd R.C., Mehkisch D.R., et al. SC-58635, a highly selective inhibitor of COX-2, is aneffective analgesis in acute post surgical pain model. J. Invest. Med. 1996; 44: 293A.

17. Mehlisch D.R., Hubbard R.C., et al. Analgesis efficasy and plasma levels of highly selective inhibitor of COX-2 (SC-58635) in patients with post-surgical dental pain. Clin. Oharmacol. Ther. 1997; 61: 195.

18. Celebrex data sheet. Searle,1999.

19. Geis G.S. Update on clinical developments with celecoxib, a new specific COX-2 inhibitor: what can we expect. Scand. J. Rheumatol. 1999; 28 (Suppl. 109): 31 – 7.

20. Geis G.S., Hubbard R., Callison D., Yu S., Zhao W. Safety and efficasy of celecocib, a specific COX-2 inhibitor, in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1998; 41 (Suppl.): S364.

21. Geis G.S., Steed H., Morant S., Naudin R., Hubbard R. Efficacy and safety of celecoxib, a specific COX-2 inhibitor, in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1998; 41(Suppl.): S316.

22. Hubbard R.C., Koeper R., Yu S.S., et al. Pilot study of SC-58635, a COX-2, selective inhibitor, in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1997; 40 (Suppl. 9): S125.

23. Hubbard R.C., Geis G.S., Woods E., Yu S., Zhao W. Efficacy, tolerability and safety of celecoxib, a specific COX-2 inhibitor in osteoarthritis. Arthritis Rheum. 1998; 41: S196.

24. Zhao S.Z., Hatoum H.T., Hubbard A.C., et al. Effect of celecoxib, a novel COX-2 inhibitor, on health-related quality of life of patients with osteoarthritis of the knee. Arthritis Rheum. 1997; 40: S88.

25. Lanza F.L., Gallison D.A., Hubbard R.S., et al. A pilot study of the gastroduodenal effects of SC-58635, a COX-2-selecrive inhibitor. Arthritis Rheum. 1997; 40: (Suppl. 9): 372 abst.

26. DuBois R.N., Abramson S.B., Crofford L., et al. Cyclooxygenase in biology and medicine. FASEB J. 1998; 12: 1063 – 73.

27. Kawamori T., Rao C.V., Seibert K., Reddy B.S. Chemopreventive activity of celecoxib, a specific cyclooxygenase-2 inhibitor, against colon carcinogenesis. Cancer Res. 1998; 58: 409 – 12.

28. MacDonald T.M., Morant S.V., Robinson G.C., et al. Association of upper gastrointestinal toxicity of non-steroidal anti-inflammatory drugs with continues exposure: cohort study. Brit. Med. J. 1997; 315: 1333 – 7.

29. Signh G. Recent considerations in nonsteroidal anti-inflammatory drug gastropathy. Am. J. Med. 1998: 108 (1B): 31S – 38S.

 

Целекоксиб:

ЦЕЛЕБРЕКС

(Searl)


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak