Эффективность геля диклофенака диэтиламина для местного применения в лечении остеоартрита коленного сустава

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №8 от 16.04.2007 стр. 677
Рубрика: Ревматология

Для цитирования: Нитхарт Ф.У., Голд М.С., Соломон Дж.С., Лиу Ж.–М., Ункауф М., Альбрехт Х.Н., Элкик Ф. Эффективность геля диклофенака диэтиламина для местного применения в лечении остеоартрита коленного сустава // РМЖ. 2007. №8. С. 677

Из всех клинических вариантов артритов остеоартроз (ОА) является самым распространенным заболеванием. Наиболее часто ОА затрагивает коленные суставы. При рентгенологическом исследовании признаки поражения бедренной и большеберцовой костей выявляются у 5–15% людей в возрасте от 35 до 74лет [1]. В тех случаях, когда купировать болевой синдром и восстановить физическую трудоспособность с помощью немедикаментозных методов лечения не удается, в качестве препарата первого ряда эксперты Европейской Антиревматической Лиги/Европейской Лиги против Ревматизма (EULAR) рекомендуют ацетаминофен (парацетамол), а при его неэффективности – нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) в виде таблетированных форм или средств для наружного применения. Тех же рекомендаций предлагает придерживаться и Американский Колледж Ревматологии (ACR), причем пациентам с умеренно и резко выраженным болевым синдром, у которых отмечаются признаки воспаления суставов, НПВП местного применения можно назначать в комбинации с другими препаратами или в виде монотерапии [2]. Сообщается об эффективности топических НПВП в лечении как острых, так и хронических ОА [3].

Гель для наружного применения, содержащий 1,16% диклофенака диэтиламина (Voltaren® Emulgel®, Novartis, Ньон, Швейцария), активно используется в европейских странах для лечения ОА коленного сустава, а также воспалительных заболеваний сухожилий, связок, мышц и других суставов, сопровождающихся болевым синдромом, с 1985 года. Этот НПВП для местного применения может послужить альтернативой таблетированным формам НПВП и ацетаминофену. В рекомендациях и ACR, и EULAR упоминается о токсическом влиянии таблетированных форм НПВП на желудочно–кишечный тракт. Кроме того, результаты последних исследований свидетельствуют о том, что даже ежедневный прием ацетаминофена при ОА коленного сустава не позволяет купировать болевой синдром, снизить тугоподвижность сустава или восстановить его функции [4]. В то же время НПВП для местного применения, по данным эпидемиологических исследований, клинически безопасны в использовании [5], а если говорить о фармакокинетике, то при местном применении этого НПВП системного кровотока достигает не более 10% активного вещества [5]. С учетом всего вышеизложенного, целью настоящего исследования является оценка эффективности и безопасности геля диклофенака в качестве препарата первого ряда для купирования клинической симптоматики ОА коленного сустава.
Материалы и методы
В ходе трехнедельного рандомизированного двойного слепого плацебо–контролируемого мультицентрового исследования оценивали эффективность и безопасность 1,16 % геля диклофенака в лечении ОА коленного сустава. В качестве плацебо для слепого получения использован идентичный по цвету, консистенции и запаху гель. Исследование проводилось одновременно в 22 исследовательских центрах Германии в соответствии с этическими стандартами проведения медицинских исследований с участием человека, установленными Хельсинской декларацией. Протокол исследования и формы добровольного информированного согласия одобрены комитетами по этике соответствующих медицинских учреждений. Перед началом очередной фазы испытаний каждый пациент давал добровольное информированное согласие в письменном виде.
Пациенты. В качестве испытуемых отобраны мужчины и женщины старше 45 лет с клинически подтвержденным диагнозом симптоматического монолатерального ОА коленного сустава (длительность заболевания не меньше 6 месяцев). Диагноз ОА верифицировался на основании данных скринирующего рентгенологического обследования, а именно: наличия остеофитов в сочетании с сужением суставной щели хотя бы одного коленного сустава, остеосклерозом или субхондральными кистами. Критериями исключения считались:
1. Наличие изменений в биохимическом или общем анализах крови или мочи, обусловливающих клиническую симптоматику.
2. Рентгенологические признаки тяжелого течения ОА (почти полное отсутствие суставной щели, крупные субхондральные кисты, грубые остеофиты, выраженные деформации суставов).
3. Вторичный ОА.
4. Наличие в анамнезе ревматоидного артрита (РА) или других хронических воспалительных заболеваний (например, колита), фибромиалгий.
5. Наличие желудочно–кишечного кровотечения на момент скринирующего обследования или в течение последних трех лет, предшествующих обследованию.
6. Травмы коленных суставов, полученные не позднее чем за 6 месяцев до скрининга.
7. Хирургические вмешательства на коленных суставах, выполненные не позднее чем за год до скрининга.
Перечень симптомов, оцениваемых при исходном осмотре, приведен ниже.
Методы. Исследование проводилось в два этапа. Длительность первой фазы (фаза отмены) составила от 1 дня до 2 недель в зависимости от предшествующего лечения, а второй (фазы лечения) – 3 недели. Пациенты вели специальный дневник, в котором ежедневно отмечали выраженность болевого синдрома. Раз в неделю пациенты должны были посещать курирующего их исследователя, который оценивал выраженность болевого синдрома и функциональную активность пораженного сустава (табл. 1).
Фаза отмены. После первого визита к врачу, в ходе которого проводилось скринирующее обследование, начиналась первая фаза исследования. Испытуемые прекращали принимать обычные обезболивающие препараты в течение времени, соответствующего по меньшей мере пяти периодам полураспада лекарственного препарата. При этом в качестве средства неотложной помощи для купирования любых болей разрешалось использовать до четырех таблеток ацетаминофена (дозировка 500 мг) в сутки. Время приема и количество принятых таблеток ежедневно фиксировалось в дневнике. В конце дня или в момент первого приема средства неотложной помощи пациенты оценивали интенсивность болевого синдрома при движении по 100–миллиметровой визуальной аналоговой шкале (ВАШ; 0 = отсутствие боли, 100 = невыносимая боль) и выраженность болей в покое, отмечаемых в течение суток, по 4–балльной шкале (0 = отсутствие болей, 1 = незначительные боли, 2 = умеренно выраженные боли, 3 = резкие боли), занося результаты в дневник.
Исходная оценка. По окончании фазы отмены пациенты приходили к курирующему исследователю на исходный медицинский осмотр. Посидев 30 минут, испытуемые оценивали интенсивность болей в пораженном колене и по 100–миллиметровой ВАШ, и по 4–балльной шкале (0 = отсутствие болей, 1 = незначительные боли, 2 = умеренно выраженные боли, 3 = резкие боли). При наличии 50 и более баллов по ВАШ и по меньшей мере 2 баллов (умеренно выраженные боли) по 4–балльной шкале пациенту присваивался низший рандомизационный код, после чего ему предлагалось заполнить опросник WOMAC (версия VA 3.06; варианты ответа: 0 = отсутствие жалоб, 1 = незначительные жалобы, 2 = умеренные жалобы, 3 = выраженные жалобы, 4 = резко выраженные жалобы).
Фаза лечения. Тюбики с исследуемым препаратом или плацебо для слепого получения были расфасованы в коробочки, пронумерованные в соответствии со сгенерированным компьютером рандомизационным кодом, который присваивался каждому пациенту. До момента завершения фазы клинических испытаний и очистки данных медицинскому персоналу, участвовавшему в проведении исследования, не сообщалось о схеме лечения, назначенной каждому пациенту. Каждому исследовательскому центру были предоставлены последовательные рандомизационные номера и пронумерованные соответствующим образом коробочки с препаратами. Пациенту, прошедшему процедуру рандомизации, присваивался низший рандомизационный номер из имевшихся в исследовательском центре. Испытуемому выдавалась коробочка с препаратом, пронумерованная в соответствии с присвоенным кодом рандомизации, дневник и дополнительный запас средства неотложной помощи. Ежедневно 4 раза в день пациенты наносили на колено 4 г геля и втирали его не более одной минуты, особенно тщательно массируя при этом внутреннюю поверхность колена. Для нормирования количества наносимого геля выдавался специальный измерительный прибор. При возникновении болей вне зависимости от их причины разрешалось использовать до 4 таблеток ацетаминофена в день. Прием других обезболивающих средств, стероидов системного действия или антидепрессантов исключался. На протяжении всей фазы лечения начинать, прекращать или изменять режим немедикаментозной терапии запрещалось.
В ходе фазы лечения пациенты вели специальный дневник, в котором ежедневно отмечали время приема средства неотложной помощи и количество принятых таблеток, а также выраженность болевого синдрома при движениях и интенсивность болей в покое (табл. 1). Кроме того, испытуемые фиксировали и то время, когда втирали исследуемый препарат, а в конце каждого дня или в момент первого приема средства неотложной помощи оценивали степень уменьшения болей.
Раз в неделю пациенты посещали курировавшего их врача исследовательского центра, который оценивал интенсивность болей по 100–миллимитровой ВАШ и индексу ОА WOMAC, а также степень тугоподвижности сустава и ограничения его функций по индексу ОА WOMAC (табл. 1). При каждом осмотре контролировались дозировка исследуемого препарата, схема приема парацетамола и правильность ведения дневника, отмечались побочные эффекты, согласовывался режим приема прочих лекарственных препаратов. В конце визита испытуемые оценивали эффективность лечения в целом.
По окончании исследования проводились лабораторные анализы крови и мочи.
Методы статистической обработки результатов. Первичный анализ эффективности проводился по записям в дневниках, касающимся выраженности болевого синдрома, с 1-го по 14-й день. В выборке объемом 120 человек (мощность 80%) различия признавались статистически достоверными, если с 1-го по 14-й день в основной когорте пациентов выраженность болевого синдрома была на 7,5 мм ниже по сравнению с плацебо. Величина допустимого стандартного отклонения составила 20 мм.
Анализ критериев эффективности в соответствии с принципом назначенного лечения проводился у всех пациентов, прошедших процедуру рандомизации, которые использовали изучаемый препарат/плацебо. Один из испытуемых продолжал получать плацебо даже несмотря на отсутствие болей по записям в дневнике в течение последних трех дней фазы отмены и при исходном медицинском осмотре. В дальнейшем данные этого пациента были исключены из анализа критериев эффективности. В том случае если ожидаемые результаты лечения не совпадали с фактическими, данные пациента исключались из анализа конечных исходов.
На основании записей в дневниках индивидуальные и усредненные (с 1-го по 7-й день, с 8-го по 21-й день и с 1-го по 14-й день) значения показателей болевого синдрома при движении и в покое, а также степени уменьшения болей анализировали с помощью ковариационного анализа (ANOVA), скорректированного на центральные и исходные значения. Для оценки болевого синдрома при движении и в покое дополнительно включалась исходная ковариата, которая представляла собой выборочное среднее значений этих показателей, высчитываемых в ходе фазы отмены. Ежедневное дополнительное сравнение показателей по регулярным записям в дневниках проводилось с использованием аналогичных моделей ANOVA. В случае пропусков в дневниковых записях (не более трех дней) среднее для рядов показателей в разные дни вычислялось как среднее показателей двух ближайших дней до и после пропуска. Если записей в дневнике не было больше трех дней, то пропущенные дни исключались из анализа средних значений. Если испытуемые заполняли дневники хотя бы первые три дня, но до 21-го дня прекращали их вести, то выбывшие учитывались с переносом последних записей вперед.
Количество дней (в % от общей продолжительности времени исследования), в течение которых использовался ацетаминофен, а также среднее количество принятых таблеток анализировали с помощью теста Кохрана–Мантеля–Хенцеля со стратификацией в зависимости от исследовательского центра.
Значения индекса ОА WOMAC и показателей интенсивности болей, даваемых при осмотре в исследовательском центре (табл. 1), анализировали с помощью метода ANOVA, скорректированного на центральные и исходные значения, при этом исходные значения включались в качестве ковариатов. Значения индекса WOMAC рассчитывались как сумма ответов на соответствующие вопросы, а затем полученное значение умножалось на масштабный коэффициент для определения по шкале от 0 до 100. Выбывшие испытуемые, досрочно прекратившие участие в исследовании, учитывались с переносом значений показателей при последнем осмотре вперед.
После демаскирования исследования было принято решение использовать критерии Международного общества изучения ОА (OARSI)/OMERACT. Рабочая группа OARSI/OMERACT постановила, что в ходе проведения III фазы клинических испытаний лекарственных препаратов для лечения ОА должны учитываться три параметра: болевой синдром, сохранность функций сустава и оценка эффективности лечения в целом, даваемая испытуемым, причем анализ отклика на лечение должен проводиться в сравнении с исходными значениями показателей как в абсолютном, так и относительном выражении [7].
Лечение считалось эффективным, если по завершении исследования:
1. Индекс ОА WOMAC по болевому синдрому или сохранности функций сустава уменьшался на 50% и более и на 20 баллов и более по шкале от 0 до 100;
или
2. Индекс ОА WOMAC по болевому синдрому и сохранности функций сустава уменьшался на 20% и более и на 10 баллов и более по шкале от 0 до 100.
Эффективность лечения в когортах пациентов анализировали с помощью теста Кохрана–Мантеля–Хенцеля со стратификацией в зависимости от исследовательского центра.
Оценка безопасности была основана на частоте нежелательных явлений и процентном отношении клинически значимых изменений лабораторных показателей по сравнению с исходными данными.
Результаты
С ноября 2001 г. по август 2002 г. обследовано 267 добровольцев, из которых 238 человек прошли рандомизацию по завершении фазы отмены. 117 испытуемых получали гель диклофенака, 121 – гель плацебо (рис. 1). 15 пациентов (13%), получавших гель диклофенака, и 23 пациента (19%), получавших плацебо, были досрочно исключены из исследования. При этом 26 человек выбыли из–за нарушений протокола, в основном из–за несоответствия критериям включения. Один из исследовательских центров, в котором наблюдалось трое испытуемых, прошедших рандомизацию, был закрыт из–за несоблюдения протокола исследования, а пациентов исключили из испытаний.
Статистически значимых различий между группами по демографическим и клиническим характеристикам не было (табл. 2). Все испытуемые относились к белой расе, примерно 2/3 составили женщины, а средний возраст участников исследования был равен 66 годам. Менее 10% пациентов получали физиотерапию. Менее 30% пациентов каждой из групп жаловались на околосуставные боли, обусловленные во всех случаях ОА. Умеренный или выраженный отек суставной капсулы отмечен менее чем в 30% случаев. Внутрисуставной выпот встречался примерно у 15% испытуемых. Остеофиты, сужение суставной щели и остеосклероз наблюдались практически в 100% случаев, у нескольких человек обнаружены субхондральные кисты.
В таблице 3 представлена оценка различных показателей на этапе отмены и при исходном медицинском осмотре, проводимая пациентами той выборки, в которой условно все получали назначенное лечение. Длительность фазы отмены составила порядка 5 дней. На протяжении этой фазы около 1/3 испытуемых принимали ацетаминофен, его среднесуточная доза равнялась 0,5 таблеткам. У большинства участников количество баллов соответствовало умеренно выраженному болевому синдрому.
Оценка эффективности по записям в дневниках. 7 пациентов (3 испытуемых основной группы и 4 – контрольной) выборки, в которой условно все получали назначенное лечение, были исключены из анализа первичной эффективности в соответствии с принципом назначенного лечения (исчезновение болей при движении в сроки с 1-го по 14-й день) в силу отсутствия болей при движении на этапе отмены или однократного появления болей на этапе лечения, или же из–за отсутствия записей в дневнике в течение трех и более суток на протяжении первых 14 дней. В когорте оставшихся 230 пациентов (114 лечились гелем диклофенака, 116 получали плацебо) гель диклофенака оказался статистически достоверно эффективнее плацебо – с 1-го по 14-й день разница между показателями составила в среднем 4 мм (р=0,02; табл. 4). В течение первых двух недель степень расхождения кривых для геля диклофенака и плацебо неуклонно увеличивалась и оставалась стабильной на протяжении третьей недели (рис. 2). По значениям показателей болей при движении в конце дня, оцениваемых на 5-й, 6-й, 11–16-й и 18–21-й дни, гель диклофенака также оказался статистически достоверно эффективнее плацебо (использована та же самая модель ANOVA, что и при анализе первичной эффективности). Статистически достоверных отличий по значениям показателей болей при движении в среднем с 1-го по 7-й дни выявлено не было; в течение этого времени различия между двумя группами нарастают постепенно и становятся явными (средняя разница 6 мм при р=0,005; табл. 4) на 8–21-й дни с появлением статистически значимой разницы в пользу геля диклофенака.
При оценке интенсивности боли в покое разница между когортами пациентов оказалась менее выраженной, но, тем не менее, в среднем статистически значимой на 8–21-й день (р=0,02; табл. 4). Анализ значений показателей уменьшения болей к концу дня не выявил статистически достоверных отличий между группами. В ходе фазы лечения отмечено медленное, но неуклонное снижение потребности в использовании средства неотложной помощи, хотя характер его приема испытуемыми обеих групп не изменился (табл. 4).
Оценка эффективности при осмотре в исследовательском центре. Один пациент, лечившийся гелем диклофенака, был исключен из анализа значений индекса WOMAC и показателей интенсивности болей, выбыл из исследования, поскольку указанные величины не удовлетворяли исходным значениям. То же самое касалось и одного пациента, получавшего плацебо, который был исключен из анализа показателей интенсивности болей. При оценке показателей выраженности болевого синдрома среди оставшихся пациентов гель диклофенака оказался статистически значимо эффективнее плацебо при каждом осмотре на протяжении всех трех недель с разницей 6 мм на первой неделе (р=0,03) и максимальной разницей 11 мм (р=0,0002) на второй (табл. 5). Статистически достоверная разница в пользу геля диклофенака по индексу WOMAC появилась в течение 2 недель (порядка 7–9 баллов по 100–балльной шкале для всех трех показателей на второй и третьей неделях).
Анализ ответа на лечение по критериям OARSI/OMERACT также выявил статистически значимую разницу в пользу геля диклофенака (62% против 46% при р=0,01; табл. 5). По окончании исследования пациенты оценили гель диклофенака как гораздо более эффективное средство для лечения болей в колене, спровоцированных ОА, причем в основной группе препарат был охарактеризован как «хороший», «очень хороший» и «превосходный» в 69% случаев, а в группе плацебо – только в 58% случаев.
По длительности фазы отмены (меньше или больше 4 дней) пациенты изучаемой когорты оказались распределены примерно поровну (табл. 2). При проведении дополнительного анализа, заранее не предусмотренного протоколом исследования, было установлено, что эффективность геля диклофенака, оцениваемая по интенсивности болей при движении к концу дня на основании записей в дневниках, значительно варьирует в зависимости от продолжительности фазы отмены. При ее длительности более 4 дней разница между значениями показателей болей при движении уже на второй день составила 7 мм, а к концу второй недели достигла 14 мм (рис. 3).
Безопасность. Частота встречаемости нежелательных явлений в обеих группах оказалась невелика (по 11 человек из каждой группы, или 9%). У двух испытуемых когорты плацебо отмечены нежелательные явления со стороны желудочно–кишечного тракта (сухость во рту и тошнота). Нежелательные явления со стороны кожи и дермы наблюдались у 4 пациентов основной группы (у 1 – отек Квинке, у 1 – аллергический контактный дерматит, у 2 – раздражение на месте нанесения геля) и 3 пациентов контрольной (раздражение на месте нанесения геля, чувство жжения в этой области и аллергический контактный дерматит). В группе получавших плацебо у одного из испытуемых развилось такое серьезное нежелательное явление, как опухоль мозга. К концу исследования статистически значимых изменений в общем и биохимическом анализах крови, а также в анализах мочи по сравнению с исходными показателями зарегистрировано не было. За три недели средние уровни сывороточной аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ), общего билирубина и щелочной фосфатазы у пациентов обеих групп изменились не более чем на 3%. Среди получавших гель диклофенака ни при исходном, ни при завершающем осмотре не было выявлено ни одного случая двукратного повышения уровней АСТ или АЛТ по сравнению с верхней границей нормы. Напротив, в группе получавших плацебо при завершающем визите к врачу двукратное повышение уровней АЛТ наблюдалось у 3  человек, а АСТ – у 2. Выявленные изменения были расценены как статистически незначимые.
Обсуждение
Цель данного исследования с современным клиническим дизайном и достаточной мощностью заключалась в том, чтобы продемонстрировать эффективность и безопасность геля, содержащего диклофенака диэтиламин, в лечении ОА коленного сустава. Величины показателей эффективности нарастали в течение первой недели, достигая пика к концу второй недели, и сохранялись на стабильном уровне на протяжении третьей недели. В конце исследования частота ответа на лечение, проанализированных по критериям OARSI/OMERACT, оказалась статистически достоверно выше в когорте получавших активный препарат. При этом отмечено улучшение по всем показателям оценки как показателей боли (в покое и при движении, интенсивность болей на данный момент, значения индекса ОА WOMAC), так и степени ограничения функций сустава по индексу ОА WOMAC. Это свидетельствует о том, что применение геля диклофенака способствует восстановлению физической активности пациентов. В опросник WOMAC по шкале ограничения функций сустава включены такие вопросы, как степень затруднения при подъеме и спуске по лестнице, стоянии, наклонах, хождении и других видах физической активности. Препарат оказался безопасным, поскольку при сравнении результатов изучения частоты встречаемости нежелательных явлений, а также данных лабораторных анализов статистически достоверной разницы между когортами испытуемых не было.
Факт выявления большей эффективности лечения при фазе отмены >4 дней заставляет предполагать, что стандартной длительности этой фазы, эквивалентной по времени 5 периодам полураспада активного компонента, может не хватить для достижения истинных исходных показателей. И хотя на основании этих данных, полученных уже после демаскирования исследования, пока сложно сделать какие–то конкретные выводы, не исключено, что представленные сведения необходимо будет учитывать при планировании дизайна будущих исследований.
В отличие от таблетированных форм НПВП, для которых типичен т.н. эффект первой дозы (что, возможно, указывает на купирование в этих ситуациях болей преимущественно системного характера), статистически значимого расхождения между показателями изучаемых групп не выявлено. Даже при такой задержке развития эффекта у большинства пациентов не наблюдалось болей, которые характеризовались бы как невыносимые. В течение первой недели ацетаминофен принимала лишь треть пациентов, его среднесуточная доза составила менее 1/2 таблетки. Отсроченное проявление эффекта не расценивалось испытуемыми как серьезный недостаток препарата. В целом же по завершении трехнедельного исследования подавляющее большинство его участников остались удовлетворены гелем диклофенака как средством для лечения ОА коленного сустава.
До сих пор остается непонятным, почему частота приема ацетаминофена в группах получавших гель диклофенака и плацебо оказалась примерно одинаковой. Это может быть связано с тем, что в качестве средства неотложной помощи ацетаминофен использовался для симптоматического купирования болей в колене системного характера, которые нельзя уменьшить с помощью НПВП для местного применения. Кроме того, следует помнить, что ацетаминофен принимался при возникновении любых болей вне зависимости от их причины и локализации, а не только болей в колене. При сравнении НПВП системного действия и плацебо вполне прогнозируемо снижение частоты использования средства неотложной помощи, и не только в случае ОА коленного сустава. Но если сравнить плацебо и НПВП для местного применения, то частота использования средства неотложной помощи при других заболеваниях суставов окажется сопоставимой. Так, в ходе всего исследования лишь 39% были вынуждены применять ацетаминофен, причем среднесуточная доза этого препарата не превысила 0,4 таблеток даже в группе плацебо.
Недавно опубликованные результаты мета–анализа местных НПВП [8] подвергают сомнению их эффективность в долгосрочном лечении ОА. Полученные в ходе этого анализа данные свидетельствуют о том, местные НПВП эффективны лишь в течение первых двух недель их использования, однако после 3–4-й недель эффект от их применения отсутствует. Эти данные были получены в результате синтеза выводов различных исследований других местных НПВП, которые оказались неэффективны даже в течение первой и второй недели. По–видимому, эффективность каждого топического НПВП следует оценивать порознь с другими препаратами. Согласно мнению некоторых исследователей, в лечении острых болевых синдромов НПВП для местного применения эффективны в течение недели [9], а хронических – двух недель [10].
Проанализировав исходы в 7–дневный срок, Mason и соавт. [9] установили, что при лечении острых болевых синдромов отклик на лечение в группе плацебо составил в среднем 39% против 65% в группе получавших НПВП. В случае хронических болей результаты оценивали в сроки порядка двух недель (но не менее одной), и значения аналогичных показателей равнялись 26% и 48% соответственно [10].
В исследованиях, проводившихся на протяжении 4 или 12 недель, был использован 1,5% раствор диклофенака для местного применения, содержащий в своем составе диметилсульфоксид (ДМСО), который способствует проникновению активного компонента через кожные покровы [11–13]. Получен высокий отклик на лечение, однако у 27–41% испытуемых развились нежелательные явления со стороны кожных покровов, спровоцированные, по–видимому, ДМСО.
В нашем исследовании продемонстрирована высокая эффективность геля диклофенака в лечении ревматических заболеваний коленного сустава на третьей и последующих неделях в сочетании с хорошей переносимостью препарата. Доказано, что местное применение геля диклофенака более предпочтительно с точки зрения нежелательных явлений со стороны желудочно–кишечного тракта, а эффективность препарата по меньшей мере сравнима с эффективностью таблетированных форм НПВП. Это подтверждают результаты недавно завершенного двойного слепого рандомизированного исследования, в ходе которого на протяжении 3 недель изучалась эффективность геля диклофенака для местного применения по сравнению с ибупрофеном в лечении активного ОА межфаланговых суставов (с образованием узелков Гебердена и/или Бушара) [14].
Ключевой вопрос, требующий обсуждения, – клиническая значимость полученных данных. Чтобы оценить, насколько эффективен гель диклофенака для купирования болей при ОА, целесообразно проанализировать как значения показателей болевого синдрома, так и функций пораженного сустава. В научной литературе мы нашли лишь отдельные упоминания о минимальных клинически значимых различиях и улучшениях при оценке болевого синдрома [16]. Сделанные выводы касались лишь оценки эффективности препарата самим пациентом и изменений его состояния по сравнению с исходным. Эти исследования не ставили целью выявить различия между изменениями значений показателей у испытуемых, получавших лечение активным препаратом и плацебо, по сравнению с исходными величинами. Но если принять полученные нами данные для группы плацебо за исходные значения показателей, а данные для основной группы – за изменения от исходных величин, то и такие результаты можно расценивать как клинически значимые.
Минимальной клинически значимой разницей между когортами получавших гель с активным препаратом и плацебо можно считать разницу значений показателей болевого синдрома 9–10 мм по 100–миллиметровой ВАШ. Для уточнения минимальных клинических значимых изменений величин показателей при ОА коленного сустава Eberle и Ottillinger [17] проанализировали результаты трех клинических испытаний. Если для оценки болевого синдрома использовалась ВАШ, то минимальными клинически значимыми изменениями показателей по сравнению с исходным уровнем считалась средняя разница 8,4 мм. Ehrich и соавт. [118] проанализировали результаты двух клинических испытаний, посвященных изучению ОА коленного или тазобедренного сустава, и установили, что минимальному клинически значимому улучшению соответствует показатель индекса ОА WOMAC, равный 9,7 мм. Другие авторы сообщают о клинически значимой разнице при оценке показателей болевого синдрома 13 мм [19], 9 мм [20] или 6,2 мм [21] в зависимости от интенсивности болей и наличия сопутствующих заболеваний. По нашим данным, в течение первой недели разница между показателями основной и контрольной групп варьировала в пределах 6–10 мм в зависимости от метода оценки (интенсивность болей, боли при движении, индекс WOMAC). Эти результаты вписываются в предполагаемый интервал клинически значимой разницы величин. Позднее клиническую значимость изменений, выявленных в группе получавших гель диклофенака, подтвердили результаты подсчета индекса ОА WOMAC на второй и третьей неделях. Для активного препарата показатели индекса WOMAC по болевому синдрому улучшились на 35 и 47% соответственно, а для плацебо – на 20 и 29% соответственно.
Полученные результаты можно объяснить накоплением терапевтически эффективной концентрации диклофенака диэтиламина в нижележащих тканях, особенно околосуставных [22] и внутрисуставных [23, 24]. Rolf и соавт. [24] показали, что при местном использовании кетопрофена можно добиться высокой концентрации препарата внутри сустава, практически ограничив его поступление в системный кровоток. Следовательно, слабоваскуляризованные ткани могут служить своего рода резервуарами. Эти данные можно экстраполировать и на диклофенак [25]. НПВП для местного применения могут проникать внутрь сустава и накапливаться во внутрисуставной жидкости [5]. Учитывая хорошую переносимость геля диклофенака и высокий риск возникновения нежелательных явлений со стороны желудочно–кишечного тракта при использовании таблетированных форм НПВП, лечение болей в суставах ревматического генеза целесообразно начинать именно со средств для местного применения и лишь затем подключать таблетированные НПВП. А если принять во внимание продемонстрированную нами эффективность и безопасность геля диклофенака, то он может быть рекомендован как препарат первого выбора для купирования болевого синдрома при ОА крупных и мелких суставов.
Таким образом, при 4–кратном нанесении в течение дня гель, содержащий диклофенака диэтиламин, является эффективным средством для купирования болей при ОА коленного сустава, что подтверждают результаты крупномасштабного плацебо–контролируемого исследования, проведенного с применением общепринятой методики клинической оценки болевого синдрома. Гель диклофенака диэтиламина может быть рекомендован в качестве препарата первого выбора для купирования болей в колене, вызванных ОА.















Перевод выполнен Е.Б. Третьяк
По материалам статьи
Fritz U. Niethard, Morris S. Gold, Gail S. Solomon, Jiun–Min Liu, Markus Unkauf, Helmut H. Albrecht, Francois Elkik
«Efficacy of Topical Diclofenac Diethylamine Gel in Ostheoarthritis
of the Knee». J. Rheumatology 2005, 32: 2384–2392


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak