Анкилозирующий спондилит (АС) является одним из заболеваний, при которых прогрессирование структурных изменений опорно-двигательного аппарата обусловлено не только выраженностью воспалительного процесса, приводящего к деструкции тканей, но и активностью поствоспалительных репаративных реакций, в результате которых формируются синдесмофиты и анкилоз, в последующем определяющие нарушения функции позвоночника и суставов и снижение качества жизни пациентов [1, 2]. Этот факт – причина того, что уменьшение воспаления при АС является не единственным условием, необходимым для предупреждения прогрессирования ремоделирования опорно-двигательного аппарата [3]. Таким образом, лечение АС требует применения препаратов, способных одновременно уменьшать выраженность воспаления и подавлять избыточную костную репарацию, свойственную данному заболеванию [4]. В настоящий момент подобные свойства были установлены только у нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) [5–8].
НПВП согласно рекомендациям ASAS/EULAR (the Assessment of Spondyloarthritis International Society / European Lique Against Rheumatism) являются препаратами первой линии в лечении АС при наличии боли и скованности, причем пациентам с персистирующей активностью и сохранением симптомов заболевания показано их длительное применение [9]. Вместе с тем нежелательные явления (НЯ), ассоциирующиеся с приемом НПВП, из которых наиболее значимыми являются ульцерогенный эффект, гепато- и нефротоксические эффекты, неблагоприятное влияние препаратов на сердечно-сосудистую систему, существенно ограничивают длительное применение препаратов [5, 9]. В настоящее время не разработано четкой стратегии подбора НПВП больным АС. Согласно мнению группы ASAS, неэффективность 2-х НПВП, назначавшихся последовательно в течение 1 мес., является поводом для назначения ингибиторов фактора некроза опухоли-α (иФНО-α) [9]. В свете того, что иФНО-α до настоящего времени не показали способность останавливать прогрессирование роста синдесмофитов при АС [10], а лечение этими препаратами является дорогостоящим и неопределенно длительным, нам представляется не совсем очевидным тот факт, что применения 2-х из 20-ти зарегистрированных в России НПВП в течение 2-х нед. достаточно для того, чтобы отказаться от попыток подбора эффективного НПВП, лечение которым может уменьшать прогрессирование структурных изменений и будет экономически выгодно. В этой связи целью настоящего исследования явилось изучение эффективности и безопасности нимесулида (Немулекс®) у пациентов с активным АС, не достигших ремиссии при приеме полных суточных доз последовательно назначавшихся 2-х других НПВП
Материалы и методы
В исследование включили 30 пациентов 18–50 лет (из них мужчин – 20 человек (66,7%)) c АС, соответствующих модифицированным Нью-Йоркским критериям АС (1984) [11]. Средний возраст пациентов составил 35,1±10,1 года, длительность заболевания – 8,1±6,1 года. Пациентам с активным АС (индекс BASDAI – the Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score ≥4 [12]), не достигшим ремиссии или низкой активности заболевания при приеме 2-х и более НПВП, применявшихся последовательно в полных терапевтических дозах, назначали нимесулид (Немулекс®, фармацевтическая компания «Сотекс») по 100 мг 2 р./сут после еды в форме суспензии в течение 14 дней. Состояние пациентов, эффективность лечения и его безопасность суммарно оценивали в ходе 2-х визитов (2-я нед. и 6-я нед.). Контроль безопасности терапии выполняли путем учета НЯ, контроля состояния жизненно важных функций, выполнения физикального обследования и лабораторного контроля (повышение в сыворотке крови уровня аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, гаммаглутамилтранспептидазы, щелочной фосфатазы, общего билирубина или его фракций более чем в 2 раза от исходного уровня; повышение до более чем 6,6 ммоль/л уровня глюкозы в крови и/или гликированного гемоглобина). Для оценки кардиоваскулярной безопасности дополнительно осуществляли контроль липидного спектра крови на 2-й нед., контроль «офисного» АД
При определении эффективности учитывали следующие первичные конечные точки: уменьшение интенсивности боли по числовой рейтинговой шкале (ЧРШ) на 2 и более пункта на 2-й нед.; достижение ответа ASAS 40 на 2-й нед.; улучшение BASDAI на 50% на 2-й нед.; клинически значимое улучшение индекса ASDAS [13, 14]. Вторичными конечными точками оценки эффективности считали улучшение общей оценки боли, ночной боли по данным ЧРШ на 2-й нед.; уменьшение скорости оседания эритроцитов (СОЭ) и/или снижение уровня С-реактивного белка (СРБ) на 2-й нед.; положительный ответ PASS (the Patient Acceptable Symptom State) на 2-й и 6-й нед.; положительный ответ PhASS (the Physician Acceptable Symptom State) на 2-й и 6-й нед. [13–15]
Протокол 2-недельного проспективного открытого исследования НАУТИЛУС (ЭффективНость и безопАсность применения препарата немУлекс у пациенТов с активным анкИЛозирУющим Спондилитом) одобрен этическим комитетом ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Минздрава России, зарегистрирован на www.Citis.ru (регистрационный номер 01201462368).
Статистическую обработку осуществляли с использованием программ Microsoft Office Exсel 2007 (Microsoft Corp., США) и Statistica 8.0 (StatSoft Inc., США) [16]
Результаты и обсуждение
Все пациенты, включенные в исследование, имели высокую активность заболевания (BASDAI ≥4), уровень СРБ составил 16,1 (4,2; 24,2) мг/л, СОЭ – 19,3 (13; 26) мм/ч.
Ответа ASAS 40 на 2-й нед. достигли 13 (43,3%) пациентов, ASAS 20 – 22 (73,3%), частичной ремиссии ASAS – 8 (26,7%), ответа BASDAI 50 – 18 (60%), клинически значимого улучшения ASAS – 18 (60%), большого улучшения ASAS – 9 (30%). Боль в спине по визуально-аналоговой шкале уменьшилась с 8,2 (5,6; 9,8) до 4,4 (2,8; 6,5) (p<0,05 для критерия Вилкоксона), при этом 26 (87,2%) пациентов достигли снижения боли на 2 и более пункта. Отмечено уменьшение лабораторной активности заболевания – уровень СРБ снизился до 8 (2,2; 14,1) мг/л, СОЭ – до 6,6 (4,1; 15,5) мм/ч (p<0,05 для различий исходных и итоговых значений обоих показателей). Число пациентов, достигших положительного ответа PASS, на 2-й нед. составило 18 (60%), на 6-й нед. – 11 (36,66%). Положительный PhASS достигнут в 20 случаях на 2-й нед. (66,6%) и в 12 случаях на 6-й нед. (40%).
Серьезных НЯ установлено не было. На 2-й нед. у 3–х пациентов зафиксировали повышение уровня печеночных трансаминаз до 3 норм (купировалось в течение 1 нед. на фоне диеты и назначения гепатопротекторов), у 1 пациента выявлено появление белка в моче (0,33 г/л) без нарушения функции почек (купировалось в течение 1 нед.), диспепсия отмечена у 3 пациентов (эндоскопически эрозивных изменений ЖКТ не было). Диспепсия не потребовала отмены препарата, исчезла на фоне соблюдения диеты и применения ингибиторов протонной помпы (омепразол 40 мг/сут).
Изменений «офисного» АД, липидного спектра крови и уровня гликированного гемоглобина в ходе исследования нами установлено не было
Обсуждение
В современном медицинском сообществе эффективность применения НПВП при спондилоартритах (СпА) и АС не вызывает сомнений [5–9]. Вместе с тем, несмотря на довольно большой опыт применения НПВП при СпА, остаются не до конца разработанными схемы их применения при АС. Основной причиной этого является тот факт, что до первого десятилетия XXI в. НПВП рассматривались как средства симптоматического лечения АС, основной целью которого являлось уменьшение боли. Очевидно, что симптоматическая терапия должна проводиться максимально короткими курсами для минимизации НЯ [9]. Пересмотр роли НПВП в лечении АС, вследствие которого препараты стали относить к средствам патогенетической терапии, заставил врачей изменить взгляды на подходы к лечению НПВП [5–9, 17]. Появились данные, свидетельствующие о том, что длительный постоянный прием НПВП лучше тормозит прогрессирование структурного повреждения опорно-двигательного аппарата, чем применение по требованию. Более того, появились сведения, что именно прерывистый прием НПВП ассоциируется с повышением сердечно-сосудистой смертности при АС, в то время как постоянный прием уменьшает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний [18]
Остаются неизученными некоторые вопросы, например, насколько долго следует ждать эффекта от НПВП, на какой из показателей активности ориентироваться перед сменой терапии. Традиционно при оценке эффективности лечения АС оценивают изменения индекса BASDAI [12], одним из главных недостатков которого является отсутствие объективных параметров. Понятно, что при оценке эффективности терапии следует учитывать динамику лабораторных показателей, но какие референсные интервалы изменения СОЭ/СРБ следует считать значимыми и достаточными для констатации эффективности лечения, мы не знаем. Более того, известно, что эффективность, клиническая и лабораторная, не всегда соответствует степени достигнутых изменений основополагающего процесса (остеита и других процессов, отражающих изменения в опорно-двигательном аппарате).
Д.А. Поддубным и соавт. было продемонстрировано наблюдение, в котором разрешение остеита в крестцово-подвздошном сочленении у пациента со СпА на фоне применения НПВП было достигнуто за 2 нед. лечения [6]. Мы располагаем собственным наблюдением, в котором показано, что у пациента со СпА на фоне непрерывного приема НПВП в течение 12 нед. удалось достичь значительной редукции выраженности сакроилеита (по данным магнитно-резонансной томографии), но практически полное разрешение остеита произошло только к 24–й нед. лечения (рис. 1). Данные наблюдения показательны, но делать на их основании выводы нельзя из-за возможности развития спонтанной ремиссии при АС
Все перечисленные факты являются причиной того, что рекомендации по подбору НПВП в разных странах создаются эмпирически, на основании мнения экспертов, поэтому эти рекомендации значительно различаются [18]. Если рекомендации ASAS предлагают провести замену НПВП на иФНО-α уже после 2-х последовательных 2-недельных неудачных попыток применения НПВП, то в ряде стран только 3-месячное неудачное применение НПВП рассматривают как повод к изменению лечения [19]. Мы, например, не уверены, что неудачное применение 2-х препаратов из класса НПВП в течение 2-х нед. является поводом для рассмотрения всего класса НПВП как неэффективного. В то же время понятно, что пациент не может последовательно «пробовать» все 20 зарегистрированных в России НПВП для выбора самого эффективного
Наше исследование показало, что нимесулид в форме суспензии в суточной дозе 200 мг может быть эффективным и безопасным средством для лечения пациентов с АС, не достигших ремиссии или низкой активности болезни при лечении 2-мя другими НПВП в полных дозах. Этот факт особенно интересен в свете имеющейся перспективы длительного безопасного применения нимесулида. Так, ранее нами были опубликованы результаты ретроспективного анализа данных реальной клинической практики, свидетельствующие о достаточно высокой почечной и печеночной безопасности длительного применения нимесулида при СпА [5, 20]. Полученные факты подтверждают тот факт, что неэффективность 2-х НПВП, применявшихся пациентом в течение 2 нед., не может быть поводом для отказа от продолжения подбора препарата из группы НПВП, особенно в свете данных об их способности замедлять костное ремоделирование [21, 22]. Несмотря на полученные нами данные, для окончательного решения вопроса о возможности длительного применения НПВП требуется получение дополнительных фактов с расчетом соотношения пользы/риска для пациента. Именно поэтому до появления соответствующих отечественных рекомендаций авторы не советуют практикующим врачам отклоняться от требований аннотаций к лекарственным средствам.
Проведенное исследование не ставило целью оценку экономической эффективности лечения нимесулидом и его эффективности в подавлении воспалительных и структурных изменений кости. Однако нам представляется, что в свете установленной клинической эффективности препарата Немулекс® подобные исследования следует выполнить в перспективе
Выводы
Нимесулид в форме суспензии в суточной дозе 200 мг эффективен и безопасен (в краткосрочной перспективе) в лечении пациентов с АС, не достигших ремиссии или минимальной активности заболевания при последовательном лечении полными дозами 2-х других НПВП.
