Эффективность и переносимость нестероидного противовоспалительного препарата. Нимесулид: новые данные

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №15 от 02.08.2001 стр. 636
Рубрика: Ревматология

Для цитирования: Насонов Е.Л. Эффективность и переносимость нестероидного противовоспалительного препарата. Нимесулид: новые данные // РМЖ. 2001. №15. С. 636

Институт ревматологии РАМН, Москва



Последнее десятилетие XX века ознаменовалось крупным достижением в разработке новых нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Оказалось, что их противоспалительная активность связана с ингибицией изофермента циклооксигеназы (ЦОГ)–2, регулирующей синтез простагландинов (ПГ) в зоне воспаления, в то время как многие побочные реакции определяются ингибицией ЦОГ–1, регулирующей продукцию ПГ, обладающих цитопротективными свойствами [1]. Это послужило основой для создания нового класса НПВП, так называемых ингибиторов ЦОГ–2, применение которых позволяет повысить безопасность противовоспалительной и анальгетической терапии.

Препарат нимесулид, который был разработан еще в 1985 году, вероятно, является первым ингибитором ЦОГ–2, внедренным в клиническую практику. В настоящее время нимесулид зарегистрирован более чем в 50 странах мира, в том числе в России [2,3,26]. Нимесулид (4–нитрофеноксиметаносульфонфинилид) имеет оригинальную структуру, состоит из 2–х ароматических колец и метил–сульфониловой группы [4], которые определяют относительно высокую pKa (6,5) и умеренную липофильность препарата. Полагают, что именно поэтому нимесулид обладает очень низким локальным раздражающим действием на желудочно–кишечный тракт (ЖКТ) [5]. Основные фармакологические свойства препарата суммированы в таблице 1.

 

Механизмы действия

В многочисленных исследованиях in vitro и ex vivo было показано, что нимесулид примерно в 5–20 раз более селективно ингибирует ЦОГ–2, чем ЦОГ–1 [2,7] (рис. 1). Полагают, что это связано со способностью препарата располагаться в ферментном канале ЦОГ–2 за счет формирования электростатических связей [8]. Как недавно было установлено, в отличие от других НПВП, блокирующих только ферментную активность ЦОГ, нимесулид в терапевтических дозах проявляет так называемый «алло–эффект», ингибируя, кроме того, экспрессию и синтез ЦОГ–2 в культуре синовиальных фибробластов [9]. Наибольший интерес представляет тот факт, что наряду с ингибицией ЦОГ нимесулид обладает широким спектром ЦОГ–независимых эффектов, которые могут определять его противовоспалительную, анальгетическую и хондропротективную активность (табл. 2). Среди них особенно важное значение может иметь способность нимесулида влиять на апоптоз хондроцитов. Следует напомнить, что по современным представлениям в основе деградации хряща при остеоартрозе (ОА) лежит нарушение апоптоза хондроцитов, приводящее к исчезновению протегликана и патологической кальцификации матрикса. Получены данные о том, что нимесулид (но не специфический ингибитор ЦОГ–2 NS–398) в низких концентрациях (10–6–10–12 М) зависимым от дозы образом предохраняет хондроциты от апоптоза, индуцированного стауроспорином [12] Полагают, что этот эффект опосредуется антиоксидантными свойствами нимесулида. Подавление синтеза супероксидных радикалов, в свою очередь, вызывает ингибирование активности каспазы–3, принимающей участие в развитии апоптоза многих клеток, включая хондроциты. В то же время необходимо подчеркнуть, что многие из перечисленных в таблице 2 эффектов нимесулида проявляются только в супратерапевтических концентрациях, и их истинное фармакологическое значение требует дополнительных подтверждений [2].

В многочисленных исследованиях in vitro и ex vivo было показано, что нимесулид примерно в 5–20 раз более селективно ингибирует ЦОГ–2, чем ЦОГ–1 [2,7] (рис. 1). Полагают, что это связано со способностью препарата располагаться в ферментном канале ЦОГ–2 за счет формирования электростатических связей [8]. Как недавно было установлено, в отличие от других НПВП, блокирующих только ферментную активность ЦОГ, нимесулид в терапевтических дозах проявляет так называемый «алло–эффект», ингибируя, кроме того, экспрессию и синтез ЦОГ–2 в культуре синовиальных фибробластов [9]. Наибольший интерес представляет тот факт, что наряду с ингибицией ЦОГ нимесулид обладает широким спектром ЦОГ–независимых эффектов, которые могут определять его противовоспалительную, анальгетическую и хондропротективную активность (табл. 2). Среди них особенно важное значение может иметь способность нимесулида влиять на апоптоз хондроцитов. Следует напомнить, что по современным представлениям в основе деградации хряща при остеоартрозе (ОА) лежит нарушение апоптоза хондроцитов, приводящее к исчезновению протегликана и патологической кальцификации матрикса. Получены данные о том, что нимесулид (но не специфический ингибитор ЦОГ–2 NS–398) в низких концентрациях (10–6–10–12 М) зависимым от дозы образом предохраняет хондроциты от апоптоза, индуцированного стауроспорином [12] Полагают, что этот эффект опосредуется антиоксидантными свойствами нимесулида. Подавление синтеза супероксидных радикалов, в свою очередь, вызывает ингибирование активности каспазы–3, принимающей участие в развитии апоптоза многих клеток, включая хондроциты. В то же время необходимо подчеркнуть, что многие из перечисленных в таблице 2 эффектов нимесулида проявляются только в супратерапевтических концентрациях, и их истинное фармакологическое значение требует дополнительных подтверждений [2].

 

Рис. 1.

Низкую частоту поражения ЖКТ на фоне лечения нимесулидом связывают не только с ЦОГ–2-селективностью препарата, но и с антигистаминным действием, приводящим к снижению секреции соляной кислоты в желудке [13].

Клиническая эффективность

Клиническая эффективность нимесулида у больных с заболеваниями опорно–двигательного аппарата, головными болями, дисменореей, болями при злокачественных новообразованиях, сосудистых заболеваниях, с посттравматическими и постхирургическими болями и др. продемонстрирована в серии двойных слепых контролируемых исследований, результаты которых суммированы в недавно опубликованных обзорах [3,14–17]. Оптимальная доза препарата составляет 100 мг 2 раза в день, дальнейшее увеличение дозы приводит к нарастанию частоты побочных эффектов, но не эффективности лечения. При ОА нимесулид обладает сходной эффективностью с пироксикамом (20 мг/cут), напроксеном (500 мг/сут), диклофенаком (50 мг 3 раза в день), кетопрофеном (100 мг 2 раза в день) и этодолаком (300 мг 2 раза в день).

Переносимость

Начиная с 1985 года, появились сообщения о 843 побочных эффектах нимесулида (у 600 пациентов), среди которых 223 у 158 пациентов были расценены, как серьезные [2]. По характеру эти побочные эффекты были такими же, как и при лечении другими НПВП. Однако реальная частота побочных эффектов очень низкая. По результатам нескольких плацебо–контролируемых исследований частота побочных эффектов на фоне приема нимесулида не отличается от таковой у плацебо или лучше, чем на фоне приема других НПВП. При анализе материалов нескольких широкомасштабных открытых клинических испытаний, в которые вошли 22939 пациентов с ОА, леченных нимесулидом в дозе 100–400 мг/сут в течение 5–21 дня (в среднем 12 дней), общая частота побочных эффектов, главным образом со стороны ЖКТ, составила 8,2% (табл. 3). При этом развитие побочных эффектов явилось основанием для прерывания лечения только у 498 больных (0,2%), а серьезных анафилактических реакций или осложнений со стороны ЖКТ (язвы, кровотечение) зарегистрировано не было. По данным другого многоцентрового открытого испытания, в которое вошли 12607 больных различными ревматическими и ортопедическими заболеваниями, на фоне лечения нимесулидом (сначала 200 мг 2 раза в день в течение 4 дней, а затем 100 мг 2 раза в день в течение 21 дня), частота побочных эффектов была еще ниже и составила 6,8%. Примечательно, что при специальном анализе вошедших в эти два исследования 8354 больных старше 60 лет оказалось, что у последних частота побочных эффектов составляет 8,9% и не отличается от таковой в общей популяции больных [19]. Материалы анализа результатов 151 клинического испытания (4945 больных различными воспалительными заболеваниями и 62 добровольца), частота побочных эффектов составила 7,1% и не отличалась от таковой в группе плацебо [20]. Мета–анализ результатов сравнительного клинического испытания нимесулида (п=1274 пациента) и других противовоспалительных препаратов (п=1238 пациентов), включая парацетамол, диклофенак, напроксен, кетопрофен, этодолак, и др. у больных, страдающих различными воспалительными заболеваниями, показал, что у леченных нимесулидом общая частота побочных реакций со стороны ЖКТ была значительно ниже (8,7%), чем другими НПВП – 16,8% (р=0,002) [14]. В недавних исследованиях было показано, что у здоровых добровольцев нимесулид (100 мг 2 раза в день) существенно превосходит по безопасности напроксен (500 мг 2 раза в сут) в отношении поражения желудка (p<0,001) и двенадцатиперстной кишки (p<0,039) (модифицированный счет Lanza). У лиц, получавших нимесулид, отмечено достоверное снижение частоты геморрагий и эрозий в желудке (p<0,001) и гиперемии двенадцатиперстной кишки (p<0,039). Фактически 71% добровольцев, получавших нимесулид, имели счет Lanza в пределах 0–1, что совпадает с результатами, полученными ранее при изучении ульцерогенной активности специфических ингибиторов ЦОГ–2 – целекоксиба и рофекоксиба. Поражение двенадцатиперстной кишки при приеме нимесулида не зависело от носительства H. pylori. В отличие от напроксена нимесулид не индуцировал воспаление в кишечнике, о котором судили по содержанию кальпротектина в кале (p<0,03). Наконец, нимесулид не оказывал влияния на синтез простагландина Е2 и простациклина в культуре биоптатов слизистой желудка. Эти данные убедительно свидетельствуют о ЦОГ–2–селективности нимесулида в полной терапевтической дозе по сравнению с напроксеном и о более высокой безопасности препарата в отношении поражения ЖКТ. В то же время данные, полученные в процессе мета–анализа контролируемых испытаний, несколько отличаются от результатов эпидемиологических исследований, в которых было показано, что по частоте гастроэнтерологических побочных эффектов нимесулид не отличается от диклофенака [24].

 

К положительным свойствам нимесулида следует отнести то, что этот препарат крайне редко вызывает усиление бронхоспазма у больных, получающих антиастматические препараты. В целом нимесулид очень хорошо переносится больными с бронхиальной астмой и гиперчувствительностью к ацетилсалициловой кислоте или другим НПВП [2]. Хорошая переносимость нимесулида выявлена у 192 (96%) из 200 больных [22] и у 99,5% из 110 больных с нарушением толерантности к ацетилсалициловой кислоте [23]. В целом результаты, полученные в процессе изучения применения нимесулида у больных с гиперчувствительностью к аспирину, подтверждают точку зрения о более высокой селективности нимесулида в отношении ЦОГ–2, чем ЦОГ–1. Так, например, имеются данные об увеличении экспрессии иРНК ЦОГ–2 в отсутствие изменений со стороны ЦОГ–1 в легочных эпителиальных клетках, гладкой мускулатуре мелких бронхов и альвеолярных макрофагах, стимулированых ЛПС, провоспалительными цитокинами и под влиянием гипоксии. Полагают, что развитие гиперчувствительности к ацетилсалициловой кислоте, другим НПВП определяется способностью этих препаратов ингибировать ЦОГ–1, что приводит к избыточному образованию лейкотриенов, обладающих бронхоспастической активностью.

Клинически значимых лекарственных взаимодействий между нимесулидом и другими препаратами пока не зарегистрировано [6]. В то же время необходимо иметь в виду, что нимесулид активно связывается с альбумином и потенциально может вытеснять другие препараты (фенофибрат, салициловая кислота, толбутамид) с их участков связывания с альбумином. Определенную осторожность следует соблюдать при сочетанном применении нимесулида и фуросемида, дигоксина, тамоксифена, варфарина и метотрексата. Прием Н2–блокаторов и препаратов алюминия не оказывает существенного влияния на биодоступность нимесулида.

Нимесулид традиционно выпускается в виде таблеток по 100 мг. В настоящий момент существует новая форма выпуска – в виде порошка–гранулята – препарат Нимесил. Быстрорастворимые гранулы обеспечивают более быстрое развитие эффекта и высокий уровень концентрации активного вещества в сыворотке крови (5,6 мкг/мл) по сравнению с таблетированными формами.

Таким образом, нимесулид относится к новому поколению НПВП, являющихся селективными ингибиторами ЦОГ–2. Он не уступает по эффективности «классическим» НПВП, но отличается более благоприятным профилем токсичности. Предварительный фармакоэкономический анализ свидетельствует об определенных преимуществах нимесулида по сравнению с диклофенаком, в первую очередь в связи с более низкой частотой поражения ЖКТ [25]. Несмотря на то, что препарат не зарегистрован в США, Японии и Великобритании, он занимает 5 место на рынке НПВП в мире [2] и является одним из наиболее востребованных НПВП в России [26].

 

Нимесулид -

Нимесил (торговое название)

(Berlin-Chemie AG)

 

 

Литература:

1. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты (Перспективы применения в медицине).Москва, «Анко», 2000, 143 стр.

2. Bennet A., Villa G. Nimesulid: an NSAID that preferentially inhibits COX–2, and has various unique pharmacological activities. Exp. Opin. Pharmacotherapy 2000;1:277–286.

3. Насонов Е.Л. Перспективы применения нового нестероидного противовоспалительного препарата нимесулид. Клин. Фармакол. Терапия 1999;8: 65–69.

4. Singla A.K., Chawla M., Singh A. Nimesulid: some pharmaceutical and pharmacological aspects – an update. J. Pharmac. Pharmacol., 2000;52: 467–486.

5. Rainsford K.D. Nimesulid: overview of properties anp application. Drugs of Today. 2001;37 (Suppl. B):3–7.

6. Bernareggi A. Clinical pharmacokinetics of nimesulide. Clinical Pharmacokinet., 1998; 35:247–274.

7. Famey J.P. In vitro and in vivo pharmacological evidence of selective cyclooxigenase–2 inhibition by nimesulide: an overview. Inflamm. Res., 1997;46:437–446.

8. Garcia–Nieto R., Perez C., Gago F. Automated docking and molecular dynamics simulations of nimesulide in the cyclooxigenase active site of human prostaglandin–endoperoxide syntase–2 (COX–2). J. Computer–Aided Mol. Design., 2000; 14:147–160.

9. Di Battista J.A., Fahmi H., He Y., et al. Differential regulation of interleukin–1 beta–induced cyclooxigenase–2 gene expression by nimesulide in human synovial fibroblast. Clin. Exp. Rheumatol., 2001;19 (Suppl. 22):S3–S5.

10. Warner T.D. Introduction to «Nimesulid: beyond COX–2». Clin. Exp. Rheumatol., 2001;19 (Suppl. 22):S1–S2.

11. Bennett A. Clinical importance of the multifactorial actions of nimesulide. Drugs of Today 2001;37 (Suppl. B):9–14.

12. Mukherjee P., Rachita C., Aisen P.S., Pasinetti G.M. Non–steroidal anti–inflammatory drugs protect against chondrocyte apoptotic death. Clin. Exp. Rheumatol., 2001;19:S7–S11.

13. Tavares I.A., Borrelli F., Welsh N.J. Inhibition of gastric acid secretion by nimesulide: a possible factor in its gastric tolerability. Clin. Exp. Rheumatol., 2001:19 (Suppl. 22):S13–S15.

14. Rabasseda X. Safety profile of nimesulide: ten years of clinical experience. Drug of Today 1997;33: (Suppl.1): 1–11.

15. Nimesulide. Adis Int. Lim., 1998, 35p

16. Huskison E.C. Nimesulide, a balanced drug for the treatment of osteoarthjritis. Clin. Exp. Rheumatol., 2001;19 (Suppl. 22): S21–S25.

17. Bennett A., Berti F., Fereira S.H. Nimesulide: a multifactorial therapeutic approach to the inflammatory process? Drugs, 1993; 46 (Suppl. 1).

18. Pochobrasky M., Mele G., et ak. Post–marketing survey of nimesulide in the short–term treatment of osteoarthritis. Drug Exp. Clin. Res., 1991;17:197–204.

19. Mele G., Memeo A., Mellesi L., et al. Post–marketing survialence on nimesulide in the treatment of 8353 patients over 60 years affected with acute and chronic musculosceletal diseases. Arch. Int. Med., 1992;44:213–221.

20. Fusetti G., Magni E., Armandola M.C. Tolerability of nimesulide. Epidemiological data. Drugs, 1993;46 (Suppl. 1):277–280.

21. Shan A.A., Thiodleifsson B., Murray F.E., et al. Selective inhibition of COX–2 in humans is associated with less gastrointestinal injury: a comparison of nimesulide and naproxen. Gut 2001; 48:339–346.

22. Andri L., Senna G., Betteli C., et al. Tolerability of nimeasulide in aspirin–sensitive patients. Ann. Allergy, 1994;72:29–32.

23. Passsalasquq G., Albano M., et al. Safety of nimesulide as alternative drug in patients with adverse drug reactions. J. Allergy Clin. Immunol., 1995;99:288.

24. Garcia–Rodrigueze L.A., Cattaruzzi C., Troncon M.G., et al. Risk of hospitalization for upper gastrointestinal tract bleeding associated with ketorolac, other non–steroidal anyi–inflammatory drugs, calcium antagonist, and other antihypertensive drugs. Arch. Intern. Med., 1998;158:33–39.

25. Liaropoulos L. Economic comparison of nimesulide and diclofenac, and the incidence of adverse events in the treatment of rheumatic disease in Greece. Rheumatology 1999;38 (Suppl. 1):39–46.

26. Балабанова Р.М. Нимесулид – противовоспалительный препарат с селективным ингибированием ЦОГ–2. РМЖ,2001; 9:291–292.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak