Эффективность лефлуномида (Арава) при раннем ревматоидном артрите

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №21 от 11.09.2009 стр. 1476
Рубрика: Ревматология

Для цитирования: Балабанова Р.М. Эффективность лефлуномида (Арава) при раннем ревматоидном артрите // РМЖ. 2009. №21. С. 1476

Последние годы отмечены глубокими изменениями в течении и исходах ревматоидного артрита (РА), что объясняется ранней агрессивной терапией с использованием более эффективных патогенетически обоснованных препаратов [1]. Особое внимание ревматологов привлечено к раннему РА, т.к. именно этот период характеризуется мощным иммунным воспалением. После контакта модифицированных (цитруллинированных) пептидов или деградированных протеинов с антиген–презентирующими клетками и специфическими Т1–клетками происходит продукция каскада провоспалительных цитокинов и образование аутоантител и иммунных комплексов, в результате чего активируется функция эндотелиальных клеток, продукция оксида азота, хемокинов, экспрессия молекул адгезии, активация системы комплемента, матриксных металлопротеиназ и RANKL, что приводит к синтезу анормального коллагена и необратимым изменениям костной структуры, образованию паннуса. Использо­вание препаратов, способных затормозить иммунную агрессию, актуально именно на ранних этапах патологического процесса.

Изменения в тактике лечения РА, произошедшие в последнюю декаду, положительным образом сказались на течении и исходе заболевания. Uhlig T. и соавт. [2] провели опрос пациентов с РА, используя 4 опросника (Modified Health assessment Questionnaire, SF–36, Arthritis impact Measurement Scales 2, VAS), позволяющие оценить различные аспекты качества жизни. Результаты анализа показали, что за десятилетний период (1994–2004) произошла позитивная динамика практически по всем оцениваемым показателям. В таблице 1 представлена динамика одного из показателей боли.

Аналогичные изменения произошли в отношении физического и ментального качества жизни больных. Особо авторы отмечают улучшение качества жизни у пациентов с ранним РА, что, по их мнению, связано с изменением стратегии лечения, а именно ранней агрессивной терапией [2].

Одним из первых препаратов с доказанным патогенетическим действием при РА является метотрексат (МТ). В последних рекомендациях по применению МТ констатируется, что он снижает прогрессирование болезни, частоту смертельных исходов, в т.ч. от кардиоваскулярных осложнений [3]. Длительное использование «золотого стандарта» в терапии РА может привести к развитию вторичной неэффективности или развитию побочных эффектов, что требует либо усиления терапии биологическими агентами (в первом случае), либо его замены на другой базисный противовоспалительный препарат (БПВП) (во втором).

В качестве наиболее патогенетически–обосно­ван­ной терапии РА наряду с МТ используют лефлуномид (Арава), обладающий иммуномодулирующим и антипролиферативным действием [4].

Лефлуномид (Л) – синтетический дериват изоксозола. Терапевтической активностью обладает его метаболит – А771726, стабильная концентрация которого в плазме достигается примерно через 7 недель приема 20 мг/сут., более быстрое достижение возможно при приеме в течение 3 дней насыщающей дозы 100 мг/сут.

Миграцией активированных лимфоцитов и моноцитов в синовиальную ткань при РА обусловлена начальная стадия синовиального воспаления, которое впоследствии приводит к деградации суставов [5].

Активированные лимфоциты требуют при РА в 8 раз больше пиримидина для перехода из G1–фазы в S–фазу в клеточном цикле. Л через его активный метаболит А771726 ингибирует фермент дигидрооротат дегидрогеназу (ДНОДН), ограничивая синтез de novo пиримидина в различных пулах клеток. Ингибиция второго фермента – тирозинкиназы, активность которой подавляется высокими концентрациями Л, – приводит к снижению продукции ИЛ–2, повышению уровня иммуносупрессивного цитокина – трансформирующего фактора роста β1. Биологическое действие Л осуществляется несколькими путями (рис. 1).

Антивоспалительный эффект Л проявляется подавлением межклеточного контакта Т–лимфоцитов и синовиоцитов, что снижает выработку металлопротеиназ (ММР) и таким образом замедляет деструктивный процесс. Позитивное действие Л на последний реализуется за счет повышения выработки тканевого ингибитора ММР (TIMP), антагониста ИЛ–1R (ИЛ–1Ra), подавления экспрессии молекул адгезии – ICAM–1, VCAM–1 и RANKL.

Л влияет на ядерный фактор NFkB, снижая гликозилирование молекул адгезии, а также на трансэндотелиальную миграцию мононуклеаров периферической крови (PBMC) за подавления активности молекул клеточной адгезии, таких как CD44 и PBMC–гиалуронана, что приводит к блокировке передвижения клеток в синовиальную ткань.

Важным механизмом действия Л является снижение продукции макрофагами провоспалительных цитокинов – ФНО–α, ИЛ–1β, ИЛ–6 и фермента циклооксигеназы [6].

Доказано, что эрозивный процесс в суставах при РА возникает практически одновременно с появлением первых симптомов болезни, поэтому именно активная терапия РА на ранних этапах имеет важное значение.

В работе Welsing P. и соавт. [7] подчеркивается роль агрессивной терапии БПВП на исход болезни у больных ранним РА по сравнению с длительно болеющими. Именно ранней диагностикой РА и агрессивной терапией Sokka T. и соавт. [8] объясняют факт отсутствия роста необходимости эндопротезирования коленных и тазобедренных суставов у больных РА по сравнению с неревматическими больными (табл. 2). Эндопроте­зи­ро­вание коленных суставов проведено у 14 и 19 на 100 па­циенто–лет у женщин и 3 и 3 у мужчин, болеющих РА, по сравнению с 17 и 210 у женщин и 6 и 83 у мужчин – неревматических больных (соответственно в 1986 и 2003 гг.).

В литературе имеется достаточное число работ, подтверждающих целесообразность использования Л на ранней стадии РА. Из базы двух плацебо–контроли­руемых исследований MN301 и US301, в которых оценивали эффективность Л в сравнении с сульфасалазином (СС) и метотрексатом при РА с длительностью ≤2 года, было выбрано 233 больных, ранее не получавших БПВП, с длительностью от 0,3 до 0,8 года. В первом исследовании за 6 мес. лечения АСR 50% ответ был получен у 45,7 на Л и 38,8% на СС против 22,2% на плацебо (Пл) (р=0,036 Л–Пл.). Во втором за 12 мес. период лечения АСR 50% ответ был у 34,8% на Л и 23,3% на МТ против 0% на плацебо (р=0,006 Л–Пл.). Рентгенологическая прогрессия была значительно ниже у леченных Л, чем на Пл, и сопоставима с лечеными СС и МТ [10]. Практи­чески во всех клинических исследованиях указывается, что рентгенологическая прогрессия была больше за период лечения у пациентов, уже имевших эрозивные изменения к началу терапии Л, что еще раз подчеркивает необходимость его раннего включения в схему лечения РА.

В работе Combe В. и соавт. представлены данные по сравнению эффекта Л у больных РА, ранее получавших (127) и не получавших (272) МТ [11]. АСR 20, 50 и 70% ответ у ранее леченных МТ был 48,9, 20,6 и 7,7% соответственно, в то время как у нелеченных он был значительно выше – 62,2, 28,4 и 9,5% соответственно.

Анализ результатов II и III фазы исследований по эффективности Л, показал значительное улучшение ка­чества жизни, которое коррелировало с АСR–крите­рия­ми и особенно у больных с 50% АСR улучшением [12].

Исследования, проведенные в НИИР РАМН, подтвердили высокую эффективность Л при раннем РА [14,15].

В реализации Российской программы РАДИКАЛ по диагностике и лечению раннего РА [16] 30 пациентов (4 мужчин и 26 женщин) получали в качестве первого препарата Л с использованием насыщающей дозы 100 мг – 3 дня, затем 20 мг/сут. К началу терапии Л у 66,7% имелось сужение суставной щели и у 16,7% – эрозии в суставах кистей и/или стоп. DAS 28 был равен 6,43±0,94, что соответствует высокой активности процесса. 33,3% получали кортикостероиды в дозе 10 мг/сут. Полный годичный курс Л получили 80% больных. Первичная неэффективность (отсутствие 20% улучшения) была у 3 пациентов, у такого же числа препарат отменен из–за нежелательных явлений (повышение трансаминаз, выпадение волос) на 8–12–м мес. терапии.

DAS 28 к 3–му мес. составил 4,91±0,74, к 6–му мес.– 4,10±0,72, к 12–му мес. – 3,07±0,54, что соответствует низкой активности воспаления. По критериям АСR получены следующие результаты: 20% АСR – у 1 больного, 50% АСR – у 5 больных, 70% АСR – 7 больных. Клини­ческая ремиссия достигнута у 13 пациентов, что свидетельствует о высокой эффективности Л.

По нашим данным [17,18], клиническая эффективность Л у больных РА с длительностью менее 2 лет (16,0±10,1 мес.), 14 из которых получала Л, 20 – МТ, коррелировала со снижением уровня ММР–3, уровнем ФНО–α и ИЛ–6. Годичное наблюдение за больными показало, что прирост эрозий к 6–му мес. лечения Л составил 1,0±1,35, а к 12–му мес. – 0,75±2,01, т.е. темп прогрессирования замедлялся по мере увеличения сроков приема препарата.

Известно, что при длительном использовании БПВП их эффективность снижается. В работе Kalden J.R. [19] показано, что эффективность и безопасность терапии Л сохраняются на высоком уровне на протяжении 5–летнего наблюдения 214 пациентов, страдающих РА (рис. 2).

Важным моментом для получения хорошего эффекта является комплайентность больных в отношении терапии, что продемонстрировано в работе Heiberg T. и соавт. [20], проследивших изменение качества жизни у больных РА, приверженных к терапии БПВП за 7–летний период (табл. 3).

Авторы отмечают увеличение числа больных, получающих как симптоматические, так и БПВП в 2001 г. по сравнению с 1994 г., чем объясняют более благоприятное течение РА, особенно у лиц, приверженных к лечению.

В России практически не представлены в литературе данные по использованию Л в реальной клинической практике, в связи с чем осуществляется проект по оценке эффективности, переносимости и комплайентности у больных РА с длительностью менее 2 лет, получающих препарат в монотерапии в реальной клинической практике.

К настоящему времени получены результаты 6–мес. терапии 51 пациента с длительностью РА 1,5–24 мес. (12,8±7,4 мес.), средний возраст которых 48±13,1 года. Через 3 мес. АСR 20% ответ получен у 61% больных, у 18% – АСR 50% (рис. 3).

Нежелательные явления наблюдались по одному случаю: анемия, лейкопения, ОРВИ, ИБС, повышение АЛТ. Выбыли из исследования трое: из–за неэффективности (1), лейкопении (1), повышения АЛТ (1). Полуго­до­вой курс лечения завершили 94,1% больных, что свидетельствует об эффективности, хорошей переносимости Л и комплайентности больных к терапии в реальной клинической практике [21].

С конца прошлого столетия активно внедряются в схему лечения РА новые генно–инженерные биологические препараты (ГИБП), включая ингибиторы ФНО–α, ИЛ–1 [22,23], которые замедляют структурные повреждения суставов, что подтверждено многочисленными исследованиями, основанными на доказательной медицине. В России зарегистрированы 2 ингибитора ФНО–α (иФНО–α) – инфликсимаб и адалимумаб.

В работе Fincкh и соавт. [24] представлены результаты 16 мес. лечения 1218 пациентов РА Л в сочетании с другими БПВП и ингибиторами ФНО–α, из них 842 получали иФНО–α + МТ, 260 – иФНО–α + Л, 116 – иФНО–α и другие БПВП.

Улучшение DAS 28 на терапии Л + иФНО–α составило 0,63 против 0,74 на иФНО–α + МТ. Годичное рентгенологическое прогрессирование составило 0,74 и 0,91% соответственно. Значительное улучшение функциональной способности отмечено у лиц молодого возраста с ранним РА, более низкой исходной активностью, не требующей подключения кортикостероидов.

Исследование ReACT проведено для оценки эффективности и переносимости БПВП в сочетании с адалимумабом (табл. 4) [25].

В 2008 г. опубликованы рекомендации Американ­ской коллегии ревматологов по лечению РА с учетом дли­тельности, активности заболевания и факторов неблагоприятного прогноза [26].

Монотерапия МТ или Л рекомендуется всем больным РА независимо от длительности и активности процесса. Для Л высокая степень доказательности (А) получена для неблагоприятного прогноза высокой активности и большой длительности РА, для остальных вариантов степень доказательности – С.

МТ в сочетании с Л назначают при высокой активности РА при длительности ≥6 мес. независимо от наличия неблагоприятных прогностических факторов.

Ингибиторы ФНО–α при раннем РА (до 6 мес.) показаны только при высокой активности заболевания и неблагоприятных прогностических факторах (док. С).

Заключение. Патогенетическая терапия РА наиболее эффективна в ранние сроки от начала клинических проявлений болезни.

Применение лефлуномида (Аравы) в качестве препарата первой линии патогенетически оправдано в раннем РА, т.к. он оказывает противовоспалительный и антидеструктивный эффект как при монотерапии, так и в комбинации с ГИБП.









Литература
1. Emery P, Breedveld FC, Dougados M, et al. Early referral recommendation for newly diagnosed rheumatoid arthritis: evidence based development of a clinical guide. Ann Rheum Dis. 2002;61(4):290–7
2. Uhlig T, Heiberg T, Mowinckel P. Rheumatoid arthritis is milder in the new millennium: health status in patients with rheumatoid arthritis 1994–2004. Ann Rheum Dis. 2008;67(12):1710–5.
3. Visser K, Katchamart W, Loza E. Multinational evidence–based recommendations for the use of methotrexate in rheumatic disorders with a focus on rheumatoid arthritis: integrating systematic literature research and expert opinion of a broad international panel of rheumatologists in the 3E Initiative. Ann Rheum Dis. 2009;68(7):1086–93.
4. Dayer J.M., Cutolo M. Is there a rationale to using leflunomide in early rheumatoid arthritis? Clin Exp Rheumatol. 2005;23(3):404–12.
5. Hitchon C.A., el–Gabalawy H.S. The histopathology of early synovitis. Clin Exp Rheumatol. 2003;21(5 Suppl 31):S28–36
6. Cutolo M., Capellino S., Montagna P. et al. Anti–inflammatory effects of leflunomide in combination with methotrexate on co–culture of T lymphocytes and synovial macrophages from rheumatoid arthritis patients. Ann Rheum Dis. 2006;65 (6):728–35.
7. Welsing P.M., Fransen J., van Riel PL. Is the disease course of rheumatoid arthritis becoming milder? Time trends since 1985 in an inception cohort of early rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2005;52 (9):2616–24.
8. Sokka T., Kautiainen H., Hakkinen A., Hannonen P. Radiographic progression is getting milder in patients with early rheumatoid arthritis. Results of 3 cohorts over 5 years. J Rheumatol. 2004; 31 (6):1073–82
9. Sokka T., Kautiainen H., Hannonen P. Stable occurrence of knee and hip total joint replacement in Central Finland between 1986 and 2003: an indication of improved long–term outcomes of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2007;66 (3):341–4.
10. Smolen J, Breedveld F, Strand S et al. Efficacy of leflunomide in DMARD–naive patients with early RA. Ann Rheum Dis, 2002; Abstract Eular, v. 61 (Suppl. 1): 166.
11. Combe B, Oed C. Higher efficacy of Leflunomide in methotrexate–naive patients. Ann Rheum Dis 2003; Abstract Eular, v. 62 (Suppl. 1): 189.
12. Scott D.L., Strand V. The effects of disease–modifying anti–rheumatic drugs on the Health Assessment Questionnaire score. Lessons from the leflunomide clinical trials database. Rheumatology (Oxford). (2002, 41, 899–909
13. Каратеев Д.Е. Лефлуномид в современной патогенетической терапии раннего ревматоидного артрита // РМЖ. 2007, 15 (26), 2042–46.
14. Балабанова Р.М., Каратеев Д.Е., Кашеваров Р.Ю. Лефлуномид (Арава) при раннем ревматоидном артрите. Научно–практ. ревматология, 2005, 5, 31–34
15. Балабанова Р.М., Кашеваров Р.Ю., Олюнин Ю.А.. Сравнительна оценка leflunomide и метотрексата при ранния ревматоиден артрит. Ревматология (Болгария), 2005, 4, 42–47.
16. Karateev D.E., Luchikhina E.L., Nasonov E.L. High frequency of clinical remission in patient with early RA treated with leflunomide. Ann Rheum Dis. 2006, Abstr EULAR, 65 (Suppl. 2): 341.
17. Балабанова Р.М., Кашеваров Р. Ю., Олюнин Ю.А. Антидеструктивное действие лефлуномида при раннем ревматоидном артрите. Тер. Архив, 2006, 78 (6), 6–10.
18. Kashevarov R., Balabanova R.M, Oliunin Y.A. et al. Level of matrix metalloproteinase 3 and joint destruction rate in early RA treated with leflunomide and methotrexate. Ann Rheum Dis. 2006, 65, Suppl II, 341
19. Kalden JR, Schattenkirchner M, Sorensen H, et al. The efficacy and safety of leflunomide in patients with active rheumatoid arthritis: a five–year follow–up study. Arthritis Rheum. 2003;48(6):1513–20.
20. Heiberg T., Finset A., Uhlig T., Kvien TK. Seven year changes in health status and priorities for improvement of health in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2005;64(2):191–5.
21. Балабанова Р.М., Олюнин Ю.А., Насонов Е.Л. Регистр пациентов с ранним ревматоидным артритом, впервые получающих монотерапию лефлуномидом (предварительные результаты). IV Национальный конгресс терапевтов, M., Тез.докл., 2009, с. 57
22. Kalden JR, Antoni C, Alvaro–Gracia JM, et al. Use of combination of leflunomide with biological agents in treatment of rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2005;32(8):1620–31.
23. Perdriger A, Mariette X, Kuntz JL, et al. Safety of infliximab used in combination with leflunomide or azathioprine in daily clinical practice. J Rheumatol. 2006;33(5):865–9.
24. Finckh A, Dehler S, Gabay C; SCQM doctors. The effectiveness of leflunomide as a co–therapy of tumour necrosis factor inhibitors in rheumatoid arthritis: a population–based study. Ann Rheum Dis. 2009; 68 (1):33–9.
25. Burmester GR, Mariette X, Montecucco C, et al. Adalimumab alone and in combination with disease–modifying antirheumatic drugs for the treatment of rheumatoid arthritis in clinical practice: the Research in Active Rheumatoid Arthritis (ReAct) trial. Ann Rheum Dis. 2007; 66 (6):732–9. Epub 2007, 28.
26. Saag KG, Teng GG, Patkar NM, et al. American College of Rheumatology 2008 recommendations for the use of nonbiologic and biologic disease–modifying antirheumatic drugs in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2008, 15;59 (6):762–84.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak