Ревматоидный артрит (РА) – одно из наиболее распространенных хронических воспалительных заболеваний, частота которого в популяции достигает 1% [1,2]. Его главные признаки – почти постоянные боли в суставах и прогрессирующее нарушение их функций, приводящие, как правило, к снижению качества жизни и ранней инвалидности.
50% больных ревматоидным артритом становятся инвалидами в течение пяти лет. |
Патогенез ревматоидного артрита
РА – мультифакториальное аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, в развитии которого участвует множество факторов: внешней среды, иммунных, генетических, гормональных и др. [3,4]. Суть патологического процесса при РА составляет генерализованное иммунологически обусловленное (аутоиммунное) воспаление, приводящее к развитию широкого спектра внесуставных (системных) органных проявлений и катаболических нарушений. Однако с максимальной интенсивностью воспаление затрагивает именно синовиальную оболочку суставов, приводя к ее гиперплазии и быстрому увеличению объема синовиальной ткани (паннус), разрушающей суставной хрящ и подлежащую субхондральную кость. Именно прогрессирующее неконтролируемое синовиальное воспаление, в развитии которого принимают участие резидентные синовиальные клетки (фибробласты, макрофаги, денндритные клетки, тучные клетки, эндотелиальные клетки, Т- и В-лимфоциты) и отличает РА от других болезней воспалительного характера как ревматической, так и неревматической природы.
Основное значение в патогенезе РА придают двум тесно взаимосвязанным процессам: антиген–специфической активации CD4+Т-лимфоцитов по Th1 типу, характеризующейся избыточным синтезом интерлейкина (ИЛ)-2, интерферона (ИФН) g и ИЛ-17, ИЛ-18, и дисбалансу между гиперпродукцией провоспалительных цитокинов преимущественно макрофагальной природы, таких как фактор некроза опухоли-a, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и др. и антивоспалительных цитокинов (ИЛ-10, растворимый антагонист ИЛ-1, растворимые ФНО-рецепторы, ИЛ-4), с преобладанием продукции первых над вторыми [5].
Фактор некроза опухоли–a
В последние годы в иммунопатогенезе РА особое значение придают провоспалительному цитокину – фактору некроза опухоли-a (ФНО-a). Этот цитокин рассматривается как прототип семейства молекул, с одной стороны, играющих важную роль в регуляции нормальной дифференцировки, роста и метаболизма различных клеток, а с другой – выступающих в роли медиаторов патологических иммуновоспалительных процессов при различных заболеваниях человека [6, 7]. Биологическая активность ФНО-a опосредуется связыванием со специфическими мембранными рецепторами с молекулярной массой 55 Kd (типа I или СD120a) и 75 Kd (типа II или CD120b). Последние относятся к трансмембранным рецепторам типа I и экспрессируются на многих клетках, включая полиморфно-ядерные лейкоциты, эндотелиальные клетки (ЭК), фибробласты, кератиноциты и др. Связывание ФНО-a с соответствующими рецепторами приводит к активации факторов транскрипции NF-kB, АР-1, которые, в свою очередь, регулируют активность нескольких генов, кодирующих синтез провоспалительных цитокинов и других медиаторов воспаления, и индуцируют программированную гибель клеток (апоптоз) [6,7].
ФНО-a проявляет многочисленные иммуномодулирущие и провоспалительные эффекты (табл.1), подавляющее большинство из которых могут иметь фундаментальное значение в иммунопатологии воспалительных ревматических заболеваний, особенно РА. ФНО-a принимает участие в развитии:
• клинических признаков воспаления (боль, лихорадка, потеря мышечной и костной массы);
• индуцирует экспрессию молекул адгезии, что определяет трансэндотелиальную миграцию лейкоцитов по направлению к полости сустава;
• стимулирует синтез провоспалительных медиаторов, таких как простагландины, фактор активации тромбоцитов, супероксидных радикалов металлопротеиназы (коллагеназа, желатиназа, стромелизин), вызывающих повреждение кости и хряща;
• индуцирует синтез провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ГМ-СКФ) и хемокинов (ИЛ-8, RANTES, моноцитарный хемоатрактантный белок-1, макрофагальный воспалительный белок-1a),
• стимулирует рост новых сосудов (неоангиогенез) и пролиферацию фибробластов, играющих важную роль в формировании ревматоидного пануса.
По данным экспериментальных исследований, подавление синтеза ФНО-a ассоциируется с уменьшением признаков воспаления при различных формах экспериментальных артритов. У трансгенных линий мышей, несущих модифицированный трансген ФНО-a человека, у которых наблюдается гиперэкспрессия ФНО-a, спонтанно развивается эрозивный воспалительный артрит, прогрессирование которого эффективно контролируется блокадой синтеза ФНО-a.
Клиническими исследованиями показано, что в синовиальной ткани, жидкости и сыворотке больных РА отмечено увеличение концентрации ФНО и растворимых ФНО-рецепторов, коррелирующее с клиническими признаками активности ревматоидного процесса. Блокирование синтеза ФНО с помощью моноклональных антител приводит к подавлению синтеза ИЛ-1 и других провоспалительных медиаторов, включая ГМ-КСФ, ИЛ-6 и ИЛ-8 в культуре синовиоцитов больных РА.
Все это дает основания предположить, что именно ФНО-a является ключевым медиатором иммуновоспалительного процесса при РА, а следовательно, и наиболее важной мишенью для антивоспалительной терапии [5,8].
Моноклональные антитела к ФНО-a в лечении РА
В настоящее время для лечения РА используют почти весь арсенал существующих в медицине противовоспалительных и иммуноактивных препаратов, наряду с моно- или комбинированной терапией базисными противовоспалительными препаратами (метотрексат, сульфасалазин, соли золота, циклоспорин и др.) и глюкокортикоидами (ГК). К весьма важным, существенным факторам, лимитирующим возможности терапии РА, относится развитие побочных реакций или резистентности к ранее эффективным препаратам, нередко возникающей в процессе их длительного применения. Например, имеются данные о том, что не более 60% больных РА могут принимать метотрексат (МТ) в течение 5 и более лет, а для большинства других базисных противовоспалительных препаратов этот показатель не превышает 25%. Таким образом, в процессе лечения больных РА врач сталкивается с несколькими тесно взаимосвязанными трудноразрешимыми проблемами, такими как первичная неэффективность, вторичная резистентность и развитие побочных эффектов, требующих прерывания лечения [9,10]. Все это потребовало разработки новых методов лечения РА, в которых основное внимание уделяется изучению клинической эффективности новых биологических препаратов, специфически ингибирующих синтез ФНО-a.
Первым внедренным в клиническую практику препаратом этой группы, разрешенным Фармакологическим комитетом США для лечения РА, являются моноклональные антитела (мАТ) к ФНО-a: Инфликсимаб (Ремикейд), которые ранее обозначались как сА2. Они представляют собой химерные антитела, состоящие из вариабильной (Fv) области высокоафинных нейтрализующих мышиных моноклональных антител к ФНО-a (А2), соединенных с фрагментом молекулы IgG1k человека, в целом занимающем две трети молекулы антител. Препарат обладает очень высокой афинностью к тримерному ФНО-a Kd – 100pM и in vitro эффективно подавляет активность секрецируемого и мембран-ассоциированного ФНО-a.
Фармакологическое действие
Наиболее очевидный механизм действия мАТ – связывание и ингибирование синтеза провоспалительных медиаторов. Действительно, на фоне лечения наблюдается снижение концентрации ИЛ-6 и ИЛ-1, коррелирующее со снижением уровня острофазовых белков и клинических проявлений активности болезни, других медиаторов воспаления (ИЛ-8, раИЛ-1, рCD14, моноцитарный хемоатрактантный белок-1, оксид азота, коллагеназа, стромелизин), играющих роль в развитии воспаления и тканевой деструкции при РА, а также уровня растворимых форм молекул адгезии ICAM-1 и Е-селектина, отражающих активацию сосудистого эндотелия. Примечательно, что снижение уровня растворимых молекул адгезии хорошо коррелировало с клинической эффективностью терапии. По данным иммуноморфологических исследований синовиальных биоптатов, на фоне лечения наблюдается снижение экспрессии Е-селектина и сосудистой молекулы адгезии-1 (VCAM-1) на клетках воспалительного инфильтрата, количества Т-лимфоцитов и поступления нейтрофилов в полость суставов. Поскольку взаимодействие ФНО-ФНО-Р регулирует клеточный апоптоз, предполагается также, что ингибирование синтеза ФНО-a может модулировать апоптоз синовиальных клеток и тем самым сдерживать развитие синовиальной гиперплазии. Не исключается роль и другого механизма, связанного с увеличением синтеза ИЛ-10 или модуляции экспрессии клеток с фенотипом Th1 и Th2.
Клинический эффект
Уже в процессе первого открытого испытания было показано, что в целом по группе у больных РА, получивших внутривенную инфузию Ремикейда, наблюдается выраженная положительная (более чем на 50%) динамика индивидуальных показателей, отражающих активность суставного синдрома, таких как число воспаленных суставов, счет боли, СОЭ, СРБ [11]. Длительность эффекта после однократного введения Ремикейда колебалась от 8 до 25 нед. В дальнейшем было проведено несколько двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, подтвердивших предварительные заключения о высокой эффективности мАТ при РА (табл.2).
Анализ результатов этих исследований показал, что средняя длительность клинического эффекта после однократного введения Ремикейда составляет 3 нед при введении 1мг/кг, 6 нед – 3 мг/кг и 8 нед – 10 мг/кг препарата.
ФНО-a является ключевым медиатором иммуновоспалительного процесса при РА. |
Совсем недавно были представлены предварительные результаты применения Ремикейда у 428 больных с активным РА, рефрактерным к высоким (более 12,5 мг/кг в нед) дозам МТ. Пациенты получали Ремикейд (3 и 10 мг/кг) или плацебо в каждые 4 и 8 нед в течение 30 нед. В то время как в группе получавших плацебо клинический эффект (20% по критериям АКР) был достигнут только у 20% пациентов, на фоне лечения Ремикейдом эффект был достигнут в 52% случаев. Примечательно, что эффективность лечения напрямую не коррелировала с дозой препарата и кратностью введения. Сходные закономерности были получены и при использовании более “жестких” критериев оценки эффективности. Так, 50% улучшение, по критериям АКР, имело место у 28% больных, получавших Ремикейд, и только у 5%, леченных плацебо, а 70% улучшение – у 12% пациентов, получавших препарат, и ни у кого, леченных плацебо.
Группа ведущих ревматологов, принявших участие в международном симпозиуме по проблеме применения анти-ФНО терапии при РА, разработала предварительные показания и противопоказания для проведения терапии Ремикейдом при РА (табл.3).
Побочное действие
Учитывая важнейшую физиологическую роль ФНО-a в иммунорегуляции, анализ побочных эффектов специфического ингибирования синтеза ФНО-a с помощью мАТ, таких как увеличение чувствительности к некоторым инфекциям и развитие злокачественных новообразований, имеет особое значение с точки зрения внедрения этого метода лечения в широкую клиническую практику. В то же время следует подчеркнуть, что у больных РА (особенно тех, у кого наблюдается тяжелое, быстро прогрессирующее течение болезни с высокой воспалительной активностью) наблюдаются такие нарушения в системе иммунитета, которые приводят к увеличению чувствительности к инфекциям и повышают риск развития некоторых злокачественных новообразований. Именно эти пациенты и являются наиболее вероятными кандидатами для проведения терапии мАТ к ФНО-a. Анализ результатов клинических испытаний Ремикейда показал, что у леченных больных не наблюдается увеличения частоты инфекций, по сравнению с группой больных, принимавших плацебо. То же самое продемонстрировано и в отношении злокачественных новообразований. Тем не менее, учитывая тот факт, что лечение проводилось у относительно небольшой группы больных и в течение непродолжительного времени, истинная частота и риск этих осложнений требуют дальнейшего изучения.
На фоне лечения Ремикейдом зарегистрирован своеобразный побочный эффект, связанный с увеличением уровня антител к ДНК (анти-ДНК) в сыворотках больных, наблюдаемый примерно у 10% пациентов. Однако развитие классических клинических признаков системной красной волчанки на фоне лечения Ремикейдом не зарегистрировано, и клиническое значение этого побочного эффекта пока неясно. В целом, анализ результатов 10 контролируемых исследований антител не выявил достоверного увеличения частоты осложнений (внезапная смерть, аутоиммунные заболевания и злокачественные новообразования) у больных, леченных Ремикейдом, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо в течение 3 лет наблюдения [19].
Определенные проблемы могут возникать в связи с иммуногенностью моноклональных антител, индуцирующих синтез антител против вводимых моноклональных антител. Очевидно, что синтез этих антител может приводить к снижению эффективности лечения, индуцировать образование иммунных комплексов или аллергических реакций. По данным ряда авторов, синтез антител против имеет место у 0–25% пациентов, получавших Ремикейд, реже – при использовании высоких, нежели низких доз препарата. Особенно высока частота обнаружения антител у пациентов, получающих повторные инфузии Ремикейда, которая достигает 50%. Примечательно, что сочетанное применение МТ может снижать иммуногенность Ремикейда. На фоне монотерапии Ремикейдом антитела были обнаружены у 53% больных, получавших препарат в дозе 1 мг/кг, у 21% – 3 мг/кг и только у 7% – 10 мг/кг, а на фоне сочетанного применения МТ – в 17, 7 и 0% случаев соответственно. Таким образом, модификация дозы препарата и сочетанное применение МТ позволяют существенно снизить иммуногенность Ремикейда, а следовательно, улучшить результаты лечения, как в плане эффективности, так и частоты побочных эффектов.
Заключение
Внедрение в клиническую практику мАТ к ФНО-a явилось одним из наиболее крупных достижений в лечении РА последнего десятилетия. На фоне применения Ремикейда удается добиться выраженного клинического улучшения даже у пациентов, резистентных к другим базисным противоревматическим препаратам, и замедлить рентгенологическое прогрессирование суставной деструкции. Особенно перспективно комбинированное лечение Ремикейдом в сочетании с МТ, а возможно, и с другими химическими (циклоспорин А) или биологическими препаратами.
1. Балабанова Р.М. Ревматоидный артрит. В книге Ревматические болезни. Под редакцией В.А.Насоновой, Н.В. Бунчука. Медицина, 1997; 257–94.
2. Silman A.J., Hochberg M.C. Epidemilogy of rheumatic disease. Oxford: Oxford university press.,1993.
3. Harris E.D. Rheumatoid arthritis. Pathophysiology and implications for therapy. New Engl J Med, 1990; 322: 1277–89.
4. Sewell, Trentham D. Pathogenesis of rheumatoid arthritis. Lancet, 1993; 341: 283–6.
5. Feldman M., Brennan F., Maini R.N. Role of cytokines in rheumatoid arthritis. Annu Rev Immunol, 1996; 14: 397–440.
6. Bazzoni F., Beutler B. Tumor necrosis factor ligand and recptor families. N. Engl J Med., 1996; 334: 1717–25.
7. Zhang M., Tracey K.J. Tumor necrisis factor. In: Thompson A.W., er. The cytokine handbook, 3rd ed. New York. Academic press, 1998; 515–48.
8. Camussi G., Lupia E. The future role of anti-tumor necrosis factor (TNF) products in the treatment of rheumatoid arthritis. Drugs, 1998; 55: 613–20.
9. Насонов Е.Л. Противовоспалительная терапия ревматических болезней. Москва. М-Сити. 1996, 345 стр.
10. Насонова Е.Л., Сигидин Я.А. Базисная терапия ревматоидного артрита в ранней стадии. Терапевт. Архив, 1996; 5: 5–8.
11. Elliott M., Maini R., Feldman M., et al. Treatment of rheumatoid arthritis with chimeric monoclonal antibodies to tumor necrosis factor a. Arthritis Rheum., 1993; 36: 1681–90.
12. Elliott M., Maini R., Feldmann M., et al. Randomized double-blind comparison of chimeric monoclonal antibody to tumor necrosis factor ( (cA2) versus placebo in rheumatoid arthritis. Lancet, 1994; 344: 1105–10.
13. Elliott M., Maini R., Feldmann M., et al. Repeated therapy with monoclonal antibody to tumor necrosis factor ( (cA2) in patients with rheumatoid arthritis. Lancet, 1994; 344: 1125–7.
14. Kavanaugh A., Cush J., St Clair E., et al. Anti-TNF-( monoclonal antibody treatment of rheumatoid arthritis with active disease on methotrexate: results of double-blind, placebo controlled multicenter trial. Arthritis Rheum., 1996; 39 (suppl.):S123.
15. Kavanaugh A., Cush J., St Clair E., et al. Anti-TNF-( monoclonal antibody treatment of rheumatoid arthritis patients with active disease on methotrexate: results of open label, related dose administration following a single dose, double-blind, placebo controlled trial. Arthritis Rheum., 1996; 39 (suppl.): S244.
16. Maini R., Breedveld F., Kalden J., et al. Therapeutic efficacy of multiple intravenous infusion of anti-tumor necrosis factor ( monoclonal antibody combined with low-dose wekly methotrexate in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 1999;41:1552-1563.
17. Lipsky P., St Clair W., Kavanaugh A., et al. Long-term control of signs and symptoms of rheumatoid arthritis with chimeric monoclonal anti-TNF-( antibody ) infliximab) in patients with active disease on methotrexate, Arthritis Rheum., 1999; 41: S364.
18. Furst D.E., Keystone E., Maini R.N., Smolen J.S. Recapulation of the round-table discussion - assessing the role of anti-tumor necrosis factor therapy in the treatment of rheumatoif arthritis. Rheumatol., 1999; 38 (suppl.): 50–3.
19. Kavanaugh A., Schaible., DeWoody et al. Long-term follow up of patients treated with infliximab (anti-TNF( antibody) in clinical trials. Arthritis Rheum., 1999; 42 (suppl.): S401.