Фармакокинетика диклофенака после перорального приема калиевой соли препарата в форме саше и таблеток

Регулярные выпуски «РМЖ» №10 от 13.05.2008 стр. 687
Рубрика: Ревматология

Для цитирования: Марцо А., Бо Л.Д., Верга Ф., Монти Н.Ц., Аббондати Г., Теттаманти Р.А., Кривелли Ф., Ур М.Р., Исмаили Ш. Фармакокинетика диклофенака после перорального приема калиевой соли препарата в форме саше и таблеток // РМЖ. 2008. №10. С. 687

Введение Диклофенак (2(2,6 дихлоро–анилино)фенил]аце­ти­ловая кислота, CAS 15307–86–5) – это нестероидный про­ти­вовоспалительный препарат, используемый для купирования разного рода болей и лечения воспалительных процессов различной локализации (рис. 1) [1].

Диклофенак (2(2,6 дихлоро–анилино)фенил]аце­ти­ловая кислота, CAS 15307–86–5) – это нестероидный про­ти­вовоспалительный препарат, используемый для купирования разного рода болей и лечения воспалительных процессов различной локализации (рис. 1) [1].
Существует множество фармацевтических (галеновых) форм препарата, он может применяться перорально, ректально, внутримышечно или местно. На рынке ле­карственных средств диклофенак представлен в виде свободной кислоты, натриевой и калиевой соли, причем калиевая соль диклофенака гораздо лучше растворяется в воде [1,2].
Цель данного исследования заключалась в сравнительном анализе фармакокинетических показателей и изменений во времени сывороточной концентрации ка­лиевой соли диклофенака, которую добровольцы по­лу­чали перорально в дозе 50 мг в форме саше или таблеток, покрытых сахарной оболочкой. В соответствии с ди­зайном протокола (две формы препарата, перекрестное исследование с двумя периодами при однократном введении препарата) изучаемую группу составили 24 клинически здоровых мужчины и женщины.
Материалы и методы
Этические аспекты
Протокол исследования одобрен Этическим комитетом кантона Тичино (Швейцария). Отбор лиц для фазы I клинических испытаний проводился в соответствии со стандартными критериями включения/исклю­чения. Перед началом испытаний Международный совет по лекарствам (IKS) распределил исследуемые лекарственные препараты под зашифрованными номерами. На всех этапах исследование проводилось в соответствии с принципами Хельсинкской декларации и поправками к ней, а также постановлениями правительства Швейца­рии о проведении клинических испытаний [3].
Группы испытуемых
В исследование включены 24 клинически здоровых мужчины и женщины европейской расы в возрасте от 19 до 53 лет (демографические характеристики указаны в таблице 1). Состояние здоровья испытуемых оценивалось с помощью субъективных и объективных методов обследования, включая основные показатели состояния организма, анализы крови и мочи. По окончании испытаний те же самые обследования повторялись. Участ­ни­ки были подробно проинформированы об активности препарата и его возможных побочных эффектах; если испытуемые соглашались принять участие в исследовании, то они подписывали форму добровольного информированного согласия.
Лечение
Саше: 1 саше содержит 50 мг калиевой соли диклофенака калия для однократного приема, партия IT 6502 (Волтфаст®, производитель – Novartis Farma S.p.A., Италия).
Таблетки: 1 таблетка, покрытая сахарной оболочкой, содержит 50 мг калиевой соли диклофенака калия для однократного приема, партия 96F25AB (Катафлам®, производитель – Novartis Farma S.p.A., Италия).
В соответствии с дизайном испытаний (два периода перекрестного исследования, в котором изучались две последовательности введения препаратов) саше и таблетки принимались однократно, период вымывания составил одну неделю. Гепаринизированную кровь со­би­рали следующим образом: перед приемом препарата (нулевое время), через 5, 10, 15, 30 и 45 минут, через 1; 1,5; 2, 3, 4, 6, 8, 10 и 12 часов после приема препарата. Кровь центрифугировали, полученную плазму хранили при –20°С до проведения анализа.
Анализ
Анализ проводился с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), в качестве детекторов использовались ультрафиолетовые лучи (275 нм), а в качестве внутреннего стандарта (ВС) – флуфенамовая кислота. Диклофенак и ВС экстрагировались из подкисленной плазмы с помощью смеси n–гексана и 2–пропанола в объемном соотношении 95:5. Орга­ни­че­ский компонент отделяли, концентрировали до сухости, восстанавливали до 200 мкл с помощью смеси ацетонитрила и воды в объемном соотношении 50:50 и собирали в автоматические пробоотборники. В качестве подвижной фазы использовали смесь ацетонитрила и 0,4% ортофосфорной кислоты в объемном соотношении 50:50 при скорости потока 1 мл/мин. на аналитической колонке Hypersil BDS–C8 (150?4,6 мм: ID 5 мкм). На­ли­чие линейности устанавливали по калибровочной кривой в диапазоне 10–3000 нг/мл. Время удержания для диклофенака равнялось 7,2 мин., для ВС – 10,7 мин. (рис. 2). Межсерийная и внутрисерийная воспроизводимость составила ?7,98%, а точность – ?5,27%. Спе­ци­фич­ность оказалась очень высокой. Возвращен­ная экстракция составила в среднем 91,8%.
Анализируемые вещества оставались стабильными при хранении как плазмы крови, так и в автоматических пробоотборниках при –4°С в течение 24 часов.
До начала испытаний и в процессе исследования расчеты производились в соответствии с общепризнанными международными критериями [4].
Фармакокинетический и статистический анализ
С помощью некомпартментого анализа по кривой зависимости концентрации препарата в плазме крови от времени оценивались следующие показатели:
AUC0–t – эмпирическая площадь под кривой от нулевого времени до момента времени «t» с поддающейся оценке концентрацией препарата (Спосл.), вычисленная по формуле трапеций;
AUC0–? – эмпирическая площадь под кривой, экстраполированная на ? = (AUC0–t + Спосл./?);
? – наклон последних концентраций препарата в плазме, преобразованных по логарифму, относительно времени;
Сmax – пиковая концентрация (максимальная концентрация препарата в плазме);
tmax – время, необходимое для достижения пиковых концентраций;
t1/2 – полупериод элиминации = 0,693/?.
Биодоступность оценивали по AUC0–t, AUC0–?, Сmax и tmax, эти показатели логарифмически преобразовывали и обрабатывали в рамках перекрестного анализа ANOVA при 90%–м доверительном интервале с двумя односторонними t–критериями [7–9]. Время, необходимое для до­стижения пиковых концентраций, вычисляли с ис­поль­зованием непараметрического критерия Вилкок­со­на, что позволяло выявить статически достоверную раз­ницу.
Результаты
Переносимость
Доказано, что и саше, и таблетки переносились ис­пы­туе­мыми одинаково хорошо, о чем свидетельствовали субъективные и объективные наблюдения. Выра­жен­ные по­бочные эффекты отсутствовали, а в лабораторных анализах и по показателям жизненно важных функций не отмечалось существенных изменений. Един­ствен­ным побочным эффектом оказалась незначительная головная боль, на которую пожаловался один из ис­пы­туемых после приема препарата в таблетированной форме, но по–видимому, это не было связано непосредственно с приемом препарата.
Концентрации диклофенака в плазме
На рисунке 3 изображены кривые средних концентраций диклофенака в плазме крови в зависимости от времени после приема препарата в двух разных формах. В обоих случаях концентрация диклофенака в плазме у всех испытуемых начинала нарастать достаточно быстро (уже через 5 минут после приема препарата), достигала максимального значения и затем монотонно убывала до необнаруживаемой в течение 4–12 часов. После приема саше концентрация диклофенака в плазме достигала пиковых значений уже через 10 минут у 7 из 24 испытуемых и через 15 минут – у оставшихся 17 лиц. Через 5 минут концентрация препарата в плазме составляла в среднем 831,5 нг/мл (или 38% от Сmax).
Фармакокинетические параметры
В таблице 2 представлены средние значения измеренных фармакокинетических параметров, их СО, CV%, минимальные и максимальные величины, геометрическое среднее и медианы. Эти данные свидетельствуют о том, что скорость всасывания диклофенака после приема саше гораздо выше, чем после приема таблеток, Сmax больше (2213 нг/мл и 1071 нг/мл, соответственно), а tmax короче (0,228 ч и 0,885 ч, соответственно).
Статистическая обработка результатов
При проведении анализа ANOVA, адаптированного для перекрестных испытаний, статистически достоверной разницы между периодами или последовательностями выявлено не было. В таблице 3 суммированы данные, позволяющие сравнить показатели для саше и таблеток при 90%–м доверительном интервале, а также результаты, полученные при проведении анализа с двумя односторонними t–критериями [9]. Значения AUC0–t и AUC0–? уместились в принятый для биоэквивалентности диапазон 0,80–1,25. Однако в случае Сmax этого не произошло из–за различной скорости всасывания препарата.
При использовании непараметрического критерия Вилкоксона была выявлена статистически достоверная разница (p<0,01) по времени, необходимом для достижения пиковых концентраций диклофенака в плазме, что лишний раз свидетельствует о более быстром всасывании препарата после его приема в форме саше.
Обсуждение и заключение
Согласно результатам предыдущих исследований концентрация диклофенака натрия достигала своего максимума после внутримышечного введения через 15 минут [10] и 25 минут [11]. По нашим данным, пик концентрации препарата после приема калиевой соли диклофенака в виде саше отмечался раньше (через 10 минут у 7 добровольцев и через 15 минут у оставшихся 17 испытуемых), а уже через 5 минут концентрация ди­клофенака составляла 38% от Сmax. Это связано с очень высокой растворимостью калиевой соли диклофенака, которая гораздо быстрее всасывается после приема порошка, чем таблетированной формы [12]. С точки зрения степени всасывания саше и таблетки оказались биоэквивалентны при 90%–м доверительном ин­тер­вале в диапазоне 1,05–1,20 для AUC0–?.
Согласно недавно полученным данным [13] калиевая соль диклофенака в форме таблеток с немедленным высвобождением (50 мг и 100 мг) обладает очень хорошим обезболивающим действием при лечении мигрени, по­скольку концентрация препарата в плазме крови достигала максимальной в среднем через 1 час после его приема (через 0,33–2 часа), а анальгезирующий эффект развивался через 60–90 мин. Сравнивая скорость всасывания, мож­но заключить, что диклофенак калия в форме саше будет оказывать обезболивающее действие гораздо быстрее.
В заключение следует отметить, что высокая растворимость калиевой соли диклофенака и очень хорошая всасываемость (особенно в форме саше) делают этот препарат превосходным анальгетиком, обезболивающий эффект при приеме которого наступает достаточно быстро.

Реферат подготовлен Е.Б. Третьяк
по материалам статьи:
“Pharmacokinetics of Diclofenac
after Oral Administration of its Potassium Salt
in Sachet and Tablets Formulations”
Arzneim.-Forsch./Drug Res. 2000,
50 (1), Nr. 1, p. 43-47











Литература
1. Martindale – The Extra Pharmacopoeia 31st Ed., pp. 36–37, The Royal Pharmaceutical Society, London (1996).
2. Todd, P. A., Sorkin, E. M., Diclofenac sodium: a re¬appraisal of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy. Drugs 35, 244 regulations for controlling clin¬ical trials. Pharmacol. Res. 37, 321 (1998).
4. Shah, V. P., Midha, K. K., Dighe, S. et al., Analytical methods validation: bioavailability, bioequivalence and pharmacokinetic studies. J. Pharm. Sci. 81, 309 (1992).
5. Marzo, A., Pharmacokinetic analysis, bioavailability and operating guidelines. J. Pharm. Pharmacol. 49, 1259(1997).
6. Marzo, A., Ceppi Monti, N., Acceptable and unac¬ceptable procedures in bioavailability and bioequiva¬lence trials. Pharmacol. Res. 38, 401 (1998).
7. Anonymous, CPMP. Note for guidance on the in¬vestigation of bioavailability and bioequivalence. CPMP / EWP / QWP / 1401 /98 draft. December 1998.
8. Anonymous. In vivo Bioequivalence Guidances / General Information. United States Pharmacopoeia 23 (Suppl. 8), 4382(1998).
9. Schuirmann, D. 1, A comparison of the two one¬sided tests procedure and the power approach for as¬sessing the equivalence of average bioavailability. J. Phar–macokinet. Biopharm. 15, 657 (1987).
10. Riess, W., Stierlin, H., Degen, P. et al., Pharmacoki–netics and metabolism of the anti–inflammatory agent voltaren. Scand. J. Rheumatol. Suppl. 22, 17 (1978).
11. Derendorf, H., Mullersman, G., Bart, J. et al., Pharmacokinetics of diclofenac sodium after intramus¬cular administration in combination with triamcinolone acetate. Eur. J. Clin. Pharmacol. 31, 263 (1986).
12. Davies, N. M., Anderson, К. Е., Clinical pharmaco–kinetic of diclofenac. Therapeutic insights and pitfalls Clin. Pharmacokinet. 33, 184 (1997).
13. McNeely, W., Goa, K. L., Diclofenac–potassium in migraine. A review. Drugs 57, 991 (1999).


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak
РМЖ - независимое издание для практикующих врачей
Если вы не являетесь медицинским работником, рекомендуем вам посетить сайт журнала DASIGNA.RU ориентированного на более широкую аудиторию.
Я - НЕ СПЕЦИАЛИСТ Перейти на dasigna.ru
Зарегистрируйтесь сейчас и получите доступ к полезным сервисам:
  • Загрузка полнотекстовых версий журналов (PDF)
  • Медицинские калькуляторы
  • Список избранных статей по Вашей специальности
  • Видеоконференции и многое другое

С нами уже 50 000 врачей из различных областей.
Присоединяйтесь!
Если Вы врач, ответьте на вопрос:
Ликвор это:
Зарегистрироваться
Если Вы уже зарегистрированы на сайте, введите свои данные:
Войти
Забыли пароль?