Современные цели лечения многогранны и заключаются в достижении клинико–лабораторной ремиссии заболевания, предотвращении поражения жизненно важных органов (в первую очередь почек и центральной нервной системы), своевременном выявлении и контроле сопутствующей патологии, профилактике осложнений лекарственной терапии и улучшении качества жизни [4].
С момента выделения СКВ как самостоятельной нозологической единицы и до настоящего времени основу лечения больных составляют глюкокортикоиды (ГК), эффект которых наступает практически сразу после назначения. Многолетние наблюдения показали, что ГК являются препаратами выбора при всех вариантах СКВ, независимо от давности и активности болезни. Терапия ГК совершенствовалась на протяжении ряда лет: модифицировались лекарственные формы, разработаны стандарты назначения различных доз препаратов в соответствии с топикой и тяжестью висцерального поражения. Длительный эмпирический опыт ревматологов свидетельствует, что ГК следует давать больным СКВ в течение многих лет, в основном пожизненно, постепенно переходя с высоких доз в фазу высокой активности до поддерживающих при стабильном состоянии, сохраняя минимальные дозы даже в период стойкой клинической ремиссии [67].
Больным СКВ с низкой активностью заболевания назначают небольшие дозы ГК (преднизолон < 10 мг/сут.), с умеренной активностью – средние дозы (20–40 мг/сут.). При наличии тяжелой органной патологии – диффузном поражении центральной нервной системы (ЦНС), волчаночном нефрите, гематологических нарушений (тромбоцитопении, гемолитической анемии), генерализованном поражении кожи – необходимы более высокие дозы ГК – > 40 мг/сут. Длительность инициирующей ГК–терапии в зависимости от активности и достижения клинического эффекта колеблется от 4 до 12 нед. Снижение дозы следует проводить постепенно, под тщательным клинико–лабораторным контролем, а поддерживающие дозы (5–10 мг/сут.) следует принимать длительно [4,68].
В 2007 г. рабочей группой EULAR сформулированы основные рекомендации по лучшему использованию ГК при ревматических заболеваниях: соответствие доз и длительности терапии активности заболевания, регулярная оценка адекватности дозировок, назначение ГК короткого действия (преднизолон и метиплпреднизолон) с учетом циркадных ритмов выработки эндогенных гормонов (т.е. в первую половину дня), контроль и профилактика сопутствующей патологии), информированность пациента о возможности развития нежелательных явлений. Также указывалось на необходимость назначения гастропротекторов, оосбенно при сочетанном назначении ГК и нестероидных противовоспалительных препаратов, и обязательность заместительной периоперационной гормональной терапии. Приведены убедительные доказательства, что ГК–терапия во время беременности не оказывает дополнительного влияния на мать и плод [69].
Использование сверхвысоких доз ГК внутривенно – «пульс–терапия» – оказалось весьма эффективным при развитии угрожающих для жизни проявлений СКВ. Выделена определенная категория больных с прогностически неблагоприятными факторами (молодой возраст, быстро прогрессирующий волчаночный нефрит (ВН), высокая иммунологическая активность), у которых данный метод лечения должен использоваться в дебюте заболевания или незамедлительно при обострении. Наряду с быстрым достижением эффекта при использовании сверхвысоких доз ГК отмечено дополнительное положительное свойство «пульс–терапии», а именно стероид–сберегающее действие, позволяющее впоследствии для подавления активности назначать меньшие дозы пероральных ГК [5,6,68].
Однако монотерапия ГК не позволяет достигнуть ремиссии при некоторых формах СКВ и не улучшает отдаленные результаты. В связи с этим уже в конце 1960–х годов выработана стратегия комплексного лечения заболевания с одновременным назначением цитостатических иммунодепрессантов, аминохинолиновых производных и других лекарственных препаратов [71].
Чаще всего при СКВ применяют циклофосфамид (ЦФ) и азатиоприн (АЗА); в ряде случаев при наличии показаний используются хлорбутин, метотрексат, циклоспорин А и лефлуномид. Показаниями к назначению цитостатических иммунодепрессантов считаются: активный волчаночный нефрит и генерализованный васкулит; высокая активность болезни и резистентность к ГК; развитие побочных реакций ГК уже на первых этапах лечения; необходимость уменьшения поддерживающей дозы преднизолона. Введение в лечебные схемы цитостатиков позволяет подавить активность болезни на фоне более низких доз ГК, увеличить выживаемость больных, в первую очередь с поражением жизненно важных органов. Регулярное наблюдение и индивидуальный подбор дозы препарата при тщательном мониторинге способствует значительному снижению риска развития осложнений.
Циклофосфамид (ЦФ) – препарат выбора при волчаночном нефрите (ВН) и тяжелом поражении ЦНС. Назначение ЦФ часто позволяет контролировать клинические проявления СКВ, рефрактерные к монотерапии высокими дозами ГК (такие как тромбоцитопения, нейролюпус, легочные геморрагии, системный васкулит и др.). Препарат назначается ежемесячно по 0,5–1 г/м2 внутривенно капельно в течение 6 мес., затем ежеквартально в течение 2 лет в сочетании с пульс–терапией метилпреднизолоном и приемом ГК внутрь [81–84].
Азатиоприн (АЗА) используют для поддержания индуцированной ЦФ ремиссии ВН, при резистентных к ГК формах аутоиммунной гемолитической анемии и тромбоцитопении, а также поражениях кожи. Стандартная терапевтическая доза составляет 2–3 мг на 1 кг массы тела в сутки, максимальный эффект на фоне лечения развивается не ранее 6–9 мес. [85–89].
Метотрексат (МТХ) иногда назначают при рефрактерном к монотерапии ГК артрите и поражениях кожи. Лечение МТХ также оказывает положительное влияние на такие проявления СКВ, как алопеция, плеврит и слабость; у половины больных позволяет уменьшить суточную дозу ГК [90,91]. Циклоспорин (< 5 мг на 1 кг массы тела в сутки) – препарат второго ряда при нефротическом синдроме, связанном с мембранозным волчаночным нефритом, и тромбоцитопении [92,93].
Проблемами иммуносупрессивной терапии больных СКВ продолжают оставаться неэффективность традиционных методов лечения и высокая частота осложнений (табл. 1) [7]. Попытки уменьшить токсичность схем лекарственной терапии при сохранении их эффективности предпринимаются за счет использования селективных иммуносупрессантов, и в первую очередь микофенолата мофетила (ММФ).
В конце ХХ в. стали появляться первые сообщения о применении ММФ у больных СКВ, главным образом при рефрактерности к традиционным методам лечения [8,9]. К настоящему времени результаты РКИ (более 1500 больных) продемонстрировали одинаковую (а по ряду показателей и более высокую) эффективность ММФ в терапевтической дозе 2–3 г/сут. по сравнению с ЦФ у больных ВН (в качестве индукционной и поддерживающей терапии) при лучшей переносимости [10,62]. Отмечено положительное влияние препарата на экстраренальные проявления СКВ: анемию, тромбоцитопению, поражение кожи, альвеолит. Есть данные об эффективности ММФ при неконтролируемой активности заболевания, а также при резистентности к предшествующей иммуносупрессивной терапии [11,12]. Приемлемый спектр побочных явлений, положительное влияние на качество жизни, другие преимущества ММФ (селективная иммуносупрессия, возможность длительного применения ввиду низкой частоты инфекционных и гематологических осложнений, отсутствие мутагенного действия и неблагоприятного влияния на гонады, антиатерогенное действие и др.) позволяют рассматривать ММФ как один из наиболее перспективных препаратов в лечении больных СКВ [12–14].
Особое место в лечении больных СКВ занимают аминохинолиновые производные (АП). Хлорохин фосфата и гидроксихлорохин сульфата (Плаквенил) в течение многих лет с успехом применялись при СКВ, главным образом при невысокой и умеренной активности болезни [27–29].
Детальное изучение механизмов действия препаратов, выявившее противовоспалительный, антиагрегантный, гиполипидемический, фотопротективный, антиоксидантный, антимикробный, гипогликемический и анальгетический эффекты, позволило по–новому взглянуть на возможности использования АП при СКВ [26] (табл. 2).
Доказано, что прием АП достоверно снижает частоту обострений СКВ, как умеренных, так и тяжелых, и позволяет снизить дозу ГК [30–32]. Хорошо известна антитромботическая роль АП: многочисленные ретроспективные и проспективные исследования подтвердили эффективность профилактического назначения данных препаратов у больных антифосфолипидным синдромом [33–36]. Получены данные о протективном действии АП в отношении поражения жизненно важных органов: применение гидроксихлорохина (Плаквенила) снижало риск возникновения почечной патологии на 70% и поддерживало ремиссию волчаночного нефрита [37,38]. Выявлено, что раннее назначение АП сопровождается снижением индекса повреждения, отражающего необратимые изменения внутренних органов [39,40]. Многоцентровое исследование LUMINA продемонстрировало статистически достоверные различия в частоте и структуре летальности в зависимости от приема АП: при использовании препарата отмечено меньшее количество смертей, в том числе не зарегистрировано неблагоприятных исходов вследствие сердечно–сосудистых осложнений [41,42]. Высказано предположение о протективном действии АП в отношении развития неоплазм у больных СКВ [43]. Имеются сведения о снижении уровня холестерина, положительном действии на костный метаболизм, снижении риска развития сахарного диабета 2–го типа [44–50]. В рандомизированных клинических исследованиях подтверждена эффективность и безопасность АП в период гестации и при грудном вскармливании [51–57]. Крайне важны для больных СКВ, склонных вследствие самого заболевания и проводимой иммуносупрессивной терапии к развитию инфекций, антимикробные свойства АП [60]. Недавно была показана ассоциация терапии АП с более чем десятикратным снижением частоты инфекционных осложнений [61].
Отличительной особенностью АП является низкая частота побочных реакций, требующих прекращения лечения, при этом токсичность гидроксихлорохина (Плаквенила) в два раза ниже по сравнению с хлорохином [57–59].
Таким образом, современная стратегия использования АП у больных СКВ предполагает необходимость включения препаратов в схему лечения больных с дебюта заболевания, без отмены даже при наступлении ремиссии. Хороший профиль переносимости позволяет использовать АП, в первую очередь Плаквенил, сколь угодно долго в течение болезни.
Внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ) с успехом используется для лечения некоторых проявлений СКВ, таких как тромбоцитопения, поражение ЦНС, антифосфолипидный синдром и нефрит. Препарат главным образом применяется при угрожающих для жизни состояниях, эффект наступает достаточно быстро, в течение нескольких дней, однако бывает, как правило, непродолжительным [23,24]. Схемы применения препарата в настоящее время не стандартизированы: обычно применяемая доза ВВИГ варьирует от 0,4 до 2 г на 1 кг массы тела в сутки в течение 4–5 дней [73]. Мнение об эффективности ВВИГ у больных ВН противоречивы. Orbach H., проанализировав имеющиеся в литературе сообщения о применении ВВИГ у больных СКВ, сравнивает препарат с «обоюдоострым мечом». С одной стороны, терапия ВВИГ у 106 больных с ВН в большинстве случаев приводила к снижению протеинурии, увеличению клиренса креатинина и регрессу нефротического синдрома. В то же время у 76 больных, получавших ВВИГ по различным показаниям, отмечено развитие нефротоксичности, при этом в 31% случаев потребовалось проведение гемодиализа. При гистологическом исследовании были выявлены вакуолизация и набухание проксимальных канальцев [25]. Данное осложнение подчеркивает необходимость обдуманного подхода к назначению ВВИГ у больных с почечным поражением и тщательного мониторинга.
Совершенствование знания иммунопатогенеза СКВ повлекло за собой разработку и внедрение принципиально нового направления – применение генно–инженерных биологических препаратов. Хорошо известно, что фундаментальное значение при аутоиммунных заболеваниях, и в первую очередь при СКВ, имеют В–клетки, ответственные за синтез аутоантител и презентирование аутоантигенов Т–клеткам [15,19]. Большие надежды у больных СКВ, безусловно, связаны с ритуксимабом, которые представляет собой рекомбинантные химерные моноклональные антитела к поверхностным рецепторам лимфоцитов – CD20 [16]. Действие ритуксимаба направлено на подавление активности В–клеток за счет антитело–зависимой клеточной и комплемент–зависимой цитотоксичности, ингибиции клеточной пролиферации и индукции апоптоза В–лимфоцитов. Основной мишенью ритуксимаба являются клетки–предшественники, незрелые, зрелые и наивные В–лимфоциты, за исключением плазматических клеток, на мембранах которых CD20 не экспрессируется [17, 18].
К настоящему времени накоплен опыт применения ритуксимаба у более чем 400 больных СКВ. Показанием к назначению препарата в подавляющем большинстве случаев явилось тяжелое течение заболевания (у половины – пролиферативный ВН), рефрактерное к стандартным методам лечения. Основная часть больных получали монотерапию рпитуксимабом (4 инфузии в неделю из расчета 375 мг/м2 ), и 30% – сочетание препарата с ЦФ. В целом лечение ритуксимабом приводило к достоверному снижению активности заболевания более чем у 80%. Клинический эффект ритуксимаба сопровождался положительной динамикой морфологических изменений в клубочках по данным повторных биопсий. Наряду с подавлением активности ВН, отмечалось действие ритуксимаба на экстраренальные проявления СКВ (кожный синдром, поражение ЦНС, артрит) [20]. Особый интерес вызывают данные о быстром развитии улучшения у больных с тяжелым поражением ЦНС (потеря сознания, судороги, атаксия, дезориентация), цитопеническими кризами, катастрофическим антифосфолипидным синдромом [21]. Полученные предварительные результаты свидетельствуют о перспективах применения ритуксимаба у больных с прогностически неблагоприятными вариантами течения СКВ и при развитии критических состояний, непосредственно угрожающих жизни больных [22,65]. Есть свидетельства высокой эффективности повторных курсов терапии ритуксимабом в случае развития обострения.
Рассматриваются возможности использования у больных СКВ некоторых иммуномодуляторов, таких как талидомид, биндарит и нуклеозидные аналоги (флударабин, мизорибин, лефлуномид) [63,66]. Результаты исследований in vitro свидетельствуют о синергичном действии комбинации нуклеозидных аналогов и циклофосфамида; подобные схемы лечения с успехом в течение длительного времени уже применяются в онкологии. Что касается больных СКВ, то появились сообщения об эффективности данных препаратов у больных с волчаночным нефритом, доказано их стероид–сберегающее действие [63,64].
Долго оспаривался факт безопасности оральных контрацептивов и эстроген–заместительной терапии у больных СКВ. К настоящему времени не получено убедительных данных о негативном влиянии гормональных препаратов на течение основного заболевания. Эффективность селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов, продемонстрированная на экспериментальных моделях СКВ, позволила по–новому взглянуть на перспективы их использования у людей. Однако нельзя забывать, что такая терапия должна проводиться с осторожностью ввиду потенциального риска развития обострения СКВ и тромботических осложнений, особенно у больных со вторичным антифосфолипидным синдромом (АФС) [76–78].
Наличие у больных СКВ вторичного АФС также вносит свои коррекции в схемы лечения. Основной задачей у данной категории больных является профилактика повторных тромбозов, в связи с чем широко используются антикоагулянты непрямого действия и антиагреганты. Большие надежды возлагаются на внедрение новых методов антикоагулянтной терапии с использованием аргиналов, гиуидинов, антикоагулянтных пептидов и антитромбоцитарных агентов [75,79].
Важным направлением фармакотерапии является профилактика и лечение сопутствующей патологии (раннего атеросклероза, остеопороза, инфекционных заболеваний и др.), которая оказывает не менее негативное влияние на жизненный прогноз, чем сама СКВ. Это определяет необходимость широкого внедрения современных гипотензивных, гиполипидемических, антиостеопоретических и антимикробных препаратов [71–73]. Поскольку некоторые из них, например статины и бисфосфонаты, обладают противовоспалительной и иммуномодулирующей активностью, их применение потенциально может повысить эффективность лечения [74].
Не теряет своей актуальности диетический режим, так как имеются данные о влиянии определенных веществ на механизм развития воспаления. Пониженное содержание в пище линолевой кислоты ведет к снижению синтеза простагландинов и лейкотриенов, что оказывает провоспалительное действие. Повышение содержания в пище ненасыщенных жирных кислот сопровождается снижением интенсивности процессов воспаления и фиброзообразования [80]. Синергизм диеты и лекарственной терапии может оказаться крайне полезным у больных СКВ.
Стандартные рекомендации по лечению больных СКВ, с указанием уровней доказательности, приведены в таблице 3 [70].
Курация больных СКВ даже на современном этапе продолжает оставаться одной из наиболее сложных проблем современной ревматологии. По соотношению эффективности и безопасности лекарственные схемы не всегда удовлетворяют клиницистов. Кроме того, у многих больных даже раннее назначение адекватных доз ГК и цитотоксических препаратов не позволяет избежать необратимого поражения внутренних органов и нередко ассоциируется с развитием тяжелых, потенциально смертельных побочных реакций. Больные СКВ нуждаются в адекватном контроле не только основного заболевания, но и в коррекции сопутствующей патологии. Нередко возникают показания к назначению десятка и более лекарственных препаратов, особенности взаимодействия которых также следует учитывать.
Суммируя вышесказанное, необходимо отметить, что все больные с момента установления диагноза СКВ нуждаются в назначении ГК и АП. При наличии показаний к терапии добавляются цитотоксические препараты, проводится пульс–терапия или другие интенсивные методы лечения, в том числе использование генно–инженерных биологических препаратов (табл. 4). Прогностически неблагоприятные варианты СКВ с поражением жизненно важных органов требуют незамедлительного решения об интенсификации лечения и об использовании агрессивных методов. Все больным СКВ с дебюта заболевания целесообразно назначение симптоматических препаратов по терапевтическим показаниям для коррекции и профилактики осложнений заболевания и проводимой терапии.
Достижение основной цели лечения больных СКВ – увеличение продолжительности и качества жизни – определяет необходимость изучения новых подходов к фармакотерапии СКВ за счет внедрения новых схем и новых препаратов.
Литература
1. Merrell M., Shulman L.E. Determination of prognosis in chronic disease, illustrated by systemic lupus erythematosus. J.Chronic Dis., 1955, 1, 12–32.
2. Abu–Shakra M., Urowitz M.B., Gladman D.D., Gough J. Mortality studies in systemic lupus erythematosus. Results from a single center.1. Causes of death. J.Rheum., 1995, 22, 7, 1259–1264.
3. Pistiner M., Wallace D.J., Nessim S. et al. Lupus erythematosus in the 1980s: a survey of 570 patients. Sem.Arthr. Rheum., 1991, 21, 55–64.
4. Клинические рекомендации. Ревматология. 2–е издание, исправленное и дополненное. Под ред. акад. РАМН Е.Л.Насонова. Москва, «ГЭОТАР–Медиа», 2010.
5. Parker B.J., Bruce I.N. High dose methylprednisolone therapy for the treatment of severe systemic lupus erythematosus. Lupus, 2007, v. 16., p. 387–393.
6. Лечение ревматических заболеваний ударными дозами метилпреднизолона. Пособие для врачей. Под ред. акад. РАМН, проф. В.А. Насоновой. Киев, 2006, 1–28.
7. Clements P.J., Davis J. Cytotoxic drugs: their clinical application to the rheumatic diseases. Sem. Arthr. Rheum., 1986, 15 (4), 231–254.
8. Dooley M.A., Cosio F.G., Nachman P.H. et al. Mycophenolate mofetil therapy in lupus nephritis: clinical observations. J Am Soc Nephrol., 1999, 10, 833–839.
9. Karim M.Y., Alba P., Cuadrado M.J. et al. Mycophenolate mofetil for systemic lupus erythematosus refractory to other immunosuppressive agents. Rheum. (Oxford), 2002, 41, 876–882.
10. Moore R.A., Derry S./ Systematic review and meta–analysis of randomized trials and cohort studies of mycophenolate mofetil in lupus nephritis//Arthr. Res.& Ther., 2006, 8, R 182.
11. Boumpas D.T., Sidiropoulos P., Bertsias G./Optimum therapeutic approaches for lupus nephritis: what therapy and for whom?//Nat.Clin. Pract. Rheum., 2005, 1 (1), 22–30.
12. Tse K.C., Tang C.S.O., Lio W.I. et al. / Quality of life comparison between corticosteroid–and–mycophenolate mofetil and corticosteroid–and–oral cyclophosphamide in the treatment of severe lupus nephritis//Lupus, 2006, 15, 371–379.
13. Robson R., Cecka J.M., Opelz G./Prospective registry–based observational cohort study of the long–term risk of malignancies in renal transplant patients treared with mycophenolate mofetil//Am. J.Trans., 2005, 5, 2954–2960.
14. Dissanayake I.R., Goodman G.R., Bowman A.R. et al./ Mycophenolate mofetil: a promising new immunosuppressant that does not cause bone loss in the rat// Transplantation, 1998, 65, 275–278.
15. Chambers S.A., Isenberg D.A./ Anti–B cell therapy (Rituximab) in the treatment of autoimmune disease// Lupus, 2005, 14, 210–214.
16. Vasoo S., Hughes G.R.V./ Theory, targets and therapy in systemic lupus erythematosus// Lupus, 2005, 14, 181–188.
17. Jonson P., Glennie M./ The mechanisms of action of Rituximab in the elimination of tumor cells// Semin. Oncol., 2003, Feb, 30 (suppl. 2), 3–8.
18. Anolik J.H., Barnard J., Cappione A. Et al./ Rituximab improves peripheral B cell abnormalities in human systemic lupus erythematosus// Autoimmunity Rev., 2006, 5, 18–24.
19. Насонов Е.Л./ Новые направления терапии ревматоидного артрита: перспективы применения моноклональных антител к В–лимфоцитам (Ритуксимаб)// РМЖ, 2006, 14 (25), 1178–1782.
20. Соловьев С.К., Котовская М.А., Насонов Е.Л./ Ритуксимаб в лечении системной красной волчанки// РМЖ, 2005, 13 (26), 1731–1735.
21. Sfikakis P.P., Boletis J.N., Tsokos G.C./ Rituximab anti–B–cell therapy in systemic lupus erythematosus: pointing to the future// Curr.Opin. Rheum., 2005, 17, 550–557.
22. Насонов Е.Л., Соловьев С.К./ Перспективы применения моноклональных антител к В–лимфоцитам (Ритуксимаб) при воспалительных ревматических заболеваниях// Научн.–практ. Ревматология, 2007,1, 4–8.
23. Yu Z., Lennon V.A./ Mechanism of intravenous immunoglobulin therapy in antibody–mediated autoimmune disease//N.Engl. J. Med., 1999, 340, 227–228.
24. Toubi E., Kessel A., Shoenfeld Y./ High–dose intravenous immunoglobulins: an option in the treatment of systemic lupus erythematosus// Hum. Immunol., 2005, 66, 395–402.
25. Orbach H., Tishler M., Shoenfeld Y./ Intravenous immunoglobulin and the kidney – a two–edged sword// Sem. Arthr. Rheum., 2004, 34, 593–601.
26. Насонов Е.Л./Антималярийные препараты. В кн. «Противовоспалительная терапия ревматических заболеваний//Москва, «М–Сити», 1996, 169–182.
27. Callen J.P./ Management of skin disease in patients with lupus erythematosus// Best. Pract. Res. Clin. Rheum., 2002, 16 (2), 245–264.
28. Dubois E.L./Antimalarials in the management of discoid and systemic lupus erythematosus//Sem. Arthr. Rheum., 1978, 8, 35–51.
29. Rudnicki R.D., Greshman G.E., Rothfield N.F./ The efficacy of antimalatials in systemic lupus erythematosus//J. Rheum., 1975,2, 323–330.
30. Rothfield N./ Efficacy of antimalarials in systemic lupus erythematosus// Am.J.Med., 1988, 85 (suppl. 4A), 53–56.
31. Canadian Hydroxychloroquine Study Group. A randomized study of the effect of withdrawing hydroxychloroquine sulfate in systemic lupus erythematosus// N.Engl. J.Med., 1991, 324, 150–154.
32. Canadian Hydroxychloroquine Study Group. A long–term study of hydroxychloroquine withdrawal on exacerbation in systemic lupus erythematosus// Lupus, 1998, 7, 80–85.
33. Wallace D. Does hydroxychloroquine sulfate prevent clot formation in systemic lupus erythematosus?//Arthr. Rheum., 1987, 30, 1435–1436.
34. Petri M., Hellmann D., Hochberg M. et al./ Arterial thrombotic events (TE) in SLE; the Baltimore Lupus Cohort study// Arthr. Rheum., 1994, 37, S297.
35. Petri M., Hochberg M., Hellman D. et al./ Incidence and predictors of thrombotic events in SLE: protective role of hydroxychloroquine// Arthr. Rheum., 1992, 35, 54–55.
36. Ruiz–Irastorza G., Egurbide M.V., Pijoan J.I. et al./ Effect of antimalarials on thrombosis and survival in patients with systemic lupus erythematosus// Lupus, 2006, 15, 577–583.
37. Pons–Estel G.J., Danila M., McGwin G. et al./ Protective effect of hydroxychloroquine on renal damage in patients with systemic lupus erythematosus: data from a multiethnic cohort// Presented at ACR 2008 meeting, San Francisco, California, 2008, presentation 2061. www.newswise.com/articles/view/545511/ от 31.08.2010.
38. Kasitanon N., Fine D.M., Haas M. et al./ Hydroxychloroquine use predicts complete renal remission within 12 month among patients treated with mycophenolate mofetil therapy for membranous lupus nephritis// Lupus, 2006, 15, 366–370.
39. Molad I., Gorshtein A., Wysenbeek A.J. et al./ Protective effect of hydroxychloroquine in systemic lupus erythematosus. Prospective long–term study of an Israeli cohort// Lupus, 2002, 11 (6), 356–361.
40. Fessler B.J., Alrcon G.S., McGwin G. et al./ Systemic lupus erythematosus in three ethnic groups: XYI. Association of hydroxychloroquine use with reduced risk of damage accrual// Arthr. Rheum., 2005, 52, 1473–1480.
41. Alarcon G.S., McGwin G., Bertoli A. et al./ Effect of hydroxychloroquine on the survival of patients with systemic lupus erythematosus: data from LUMINA, a multiethnic US cohort// Ann.Rheum.Dis., 2007, 66, 1168–1172.
42. Ruiz–Irastorza G., Egurbide M., Pijoan J. et al./ Effects of antimalarials on thrombosis and survival in patients with systemic lupus erythematosus// Lupus, 2006, 15, 577–583.
43. Ruiz–Irastorza G., Ugarte A., Egurbide M.V. et al./ Antimalarials may influence the risk of malignancy in systemic lupus erythematosus// Ann Rheum Dis 2007, 66: 815–817.
44. Wallace D.J., Metzger A.L., Stecher V.J. et al./ Cholesterol–lowering effect of hydroxychloroquine in patients with rheumatic diseases: a reversial of deleterious effects of steroids on lipids//Am.J.Med., 1990, 89, 322–326.
45. Hodis H.N., Quismorio J., Wickham E./ The lipid, lipoprotein, and apolipoprotein effects of hydroxychloroquine in patients with systemic lupus erythematosus// J.Rheum., 1993, 20, 661–665.
46. Mok C., Mak A., Ma K./ Bone mineral density in postmenopausal Chinese patients with systemic lupus erythematosus// Lupus, 2005, 14, 106–112.
47. Lakshminarauanan S., Walsh S., Mohanraj M., Rothfield N./ Factors associated with low bone mineral density in female patients with systemic lupus erythematosus// J. Rheum., 2001, 28, 102–108.
48. Shojania K., Koehler B.E., Elliott T./ Hypoglykemia induced by hydroxychloroquine in a type II diabetic treated for polyarthritis// J. Theum., 1999, 26 (1), 195–196.
49. Quatraro A., Consoli G., Magno M. et al./ Hydroxychloroquine in decompensated, treatment–refractory noninsulin–dependent diabetes mellitus: a new job for an old drug?// Ann. Intern/ Med., 1990, 112 (9), 678–681.
50. Wasko M., Hubert H., Lingala V. et al./ Hydroxychloroquine and risk of diabetes in patients with rheumatoid arthritis// JAMA, 2007, 298 (2), 187–193.
51. Parke A.L., West B./ Hydroxychloroquine in pregnant patients with systemic lupus erythematosus// J. Rheum., 1996, 23, 1715–1718.
52. Ruiz–Irastorza G., Khamashta M.A. Lupus and pregnancy: ten questions and some answers. Lupus, 2008, 17 (5), 416–420.
53. Levy M., Buskila D., Gladman D.D. et al./ Pregnancy outcome following first trimester exposure to chloroquine// Am. J. Perinat., 1991, 174–178.
54. Parke A.L., Rothfield N.F./ Antimalarial drugs in pregnancy: the North American experience// Lupus, 1996, 5, 567–569.
55. Levy R.A., Vilela V.S., Cataldo M.J. et al./ Hydroxychloroquine in lupus pregnancy: double–blind and placebo–controlled study// Lupus, 2001, 10, 401–404.
56. Costedoat–Chalumeau N., Amoura Z., Huong D.L. et al./ Safety of hydroxychloroquine in pregnant patients with connective tissue diseases: a review of literature// Autoimmun. Rev., 2005, 4, 111–115.
57. Fries J.F., Williams C.A., Ramey D., Bloch D.A./ The relative toxicity of disease–modifying antirheumatic drugs// Arthr. Rheum., 1993, 36, 297–306.
58. Easterbrook M./ An ophthalmological view on the efficacy and safety of chloroquine versus hydroxychloroquine// J. Rheum., 1999, 26, 1866–1867.
59. Rynes R.I./ Antimalarial drugs in the treatment of rheumatological diseases// Br.J.Rheum., 1997, 36, 799–805.
60. Rolain J.M., Colson P., Raoult D. Recycling of chloroquine and its hydroxyl analogue to face bacterial, fungal and viral infections in the 21th century. Int.J. Antimicrob. Agents, 2007, 30, 297–308.
61. Ruiz–Irastorza G., Egurbide M.V., Olivarez N. Vitamin D deficiency in systemic lupus erythematosus: prevakence, predictors and clinical consequences. Rheum., 2008, 47, 920–923.
62. Appel G.B., Contreras G., Dooley M.A. et al. Mycophenolate mofetil versus Cyclophosphamide for induction treatment of lupus nephritis. J.Am.Soc. Nephrol., 2009, 20, 1103–1112.
63. Illei G.G., Yarboro C.H., Kuroiwa T. et al. Long–term effects of combination treatment with fludarabine and low–dose pulse cyclophosphamide in patients with lupus nephritis. Rheumatology 2007, 46: 952–956.
64. Kawasaki Y. Mizoribine^ a new approach in the treatment of renal disease. Clin. And Develop. Immunology, 2009.
65. Hughes G. Rituximab: an update. Lupus, 2007, 16, 529–531.
66. Safety and efficacy of leflunomide in the treatment of lupus nephritis refractory or intolerant to traditional immunosuppressive therapy: an open label trial. Ann. Rheum. Dis., 2006, 65, 417–418.
67. Chatham W.W., Kimberly R.P. Treatment of lupus with corticosteroids. Lupus, 2001, 10, 140–147.
68. Parker B.J., Bruce I.N. High dose methylprednisolone therapy for the treatment of severe systemic lupus erythematosus. Lupus, 2007, 16, 387–393.
69. Hoes J.N., Jacobs J.W.G., Boers M. EULAR evidence–based recommendations on the management of systemic glucocorticoid therapy in rheumatic diseases. Ann. Rheum. Dis., 2007, 66, 1560–156.
70. Bertsias G.K., Ioannidis J.P.A., Bombardieri S., et al. EULAR recommendations for the management of Systemic Lupus Erythematosus. Report of a Task Force of the European Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT). Ann. Rheum. Dis., 2008, 67, 195–205.
71. Austin H.A., Klippel J.H., Balow J.E. et al. Therapy of lupus nephritis. Controlled trial of prednisone and cytotoxic drugs. N. Engl. J.Med., 1986. 314, 614–619.
72. Wajed J., Ahmad Y., Durington P.N. Prevention of cardiovascular disease in systemic lupus erythematosus – proposed guidelines for risk factor management. Rheum., 2003, 43, 7–12.
73. Haubitz M. Exploring new territory: the move towards individualized treatment. Lupus, 2007, 16, 227–231.
74. Yeap S.S., Fauzi A.R., Kong N. et al. A comparison of calcium, calcitriol and alendronate in corticosteroid–treated premenopausal patients with systemic lupus erythematosus. J.Rheum., 2008, 35, 2344–2349.
75. Ruiz–Irastorza G., Hunt B., Khamashta M. A systematic review of secondary thromboprophylaxis in patients with antiphospholipid antibodies. Arthr. Rheum., 2007, 57 (8), 1487–1495.
76. Petri M. Sex hormones and systemic lupus erythematosus. Lupus, 2008, 17, 412–415.
77. Petri M., Kim M.Y., Kalumian K.C. et al. Combined oral contraceptives in women with systemic lupus erythematosus. N Engl. J/ Med., 2005, 353, 2550–2558.
78. Buyon J., Petri M., Kim M. et al. The effect of combined estrogen and progesterone hormone replacement therapy on disease activity in systemic lupus erythematosus: a randomised trial. Ann. Intern. Med., 2005, 142, 953–962.
79. Lockshin M.D., Derksen R. New developments in lupus–associated antiphospholipid syndrome. Lupus, 2008, 17, 443–446.
80. Langley–Evans S.C., Carrington L.J. Diet and the developing immune system. Lupus, 2006, 15 (11), 746–752.
81. Wallace D.J./ Management of lupus erythematosus: recent insigtns// Current Opin. In Rheum., 2002, 14, 212–219.
82. Bansal VK, Beto JA. Treatment of lupus nephritis, a meta–analysis of clinical trials. Am J Kidney Dis 1997:29:193–9.
83. Flanc RS, Roberts MA, Strippoli GFM et al. Treatment for lupus nephritis. In: The Cochrane Library, Issue 2, 2004. www.cochrane.org/review/on/ab002922.html от 31.08.2010.
84. Houssiau F./ Thirty years of cyclophosphamide: assessing the evidence// Lupus, 2007, 16, 212–216.
85. Contreras G., Tozman E., Nahar N., Metz D. Maintenance therapies for proliferative lupus nephritis: mycophenolate mofetil, azathioprine and intravenous cyclophosphamide. Lupus, 2005, 14, 33–38.
86. Nossent, HC, Koldingsnes, W. Long–term efficacy of azathioprine treatment for proliferative lupus nephritis. Rheumatology (Oxford) 2000; 39:969.
87. Goebel, KM, Gassel, WD, Goebel, FD. Evaluation of azathioprine in autoimmune thrombocytopenia and lupus erythematosus. Scand J Haematol 1973; 10:28.
88. Callen JP, Spencer LV, Bhatnagar Burruss J, et al. Azathioprine: an effective, corticosteroid–sparing therapy for patients with recalcitrant cutaneous lupus erythematosus or with recalcitrant cutaneous leukocytoclastic vasculitis. Arch Dermatol 1991; 127: 515–522.
89. Callen JP. Treatment of cutaneous lesions in patients with lupus erythematosus. Dermatol Clin 1994; 12:201–206.
90. Carneiro JRM, Sato El. Double blind, randomised, placebo controlled clinical trial of methotrexate in systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 1999; 26: 1275–9.
91. Насонов Е.Л. Метотрексат. Перспективы применения в ревматологии//М., Филоматис, 2005, 154–179.
92. Chen Q., Liu Z., Hu W. et al. Class Y lupus nephritis: a clinicopathologic study in 152 patients. J. Nephrol., 2003, 16, 126–132.
93. Sugiyama М., Оgasawara Н, Kaneko H et al. Effect of extremely low dose cyclosporine treatment on the thrombocytopenia in systemic lupus erythematosus. Lupus, 1998; 7 (1):53–56.
