string(5) "19414"

Однако применение глюкокортикоидов имеет и свои ограничения, что в первую очередь связано с развивающимися на фоне их использования побочными эффектами. Среди них особое место занимает ГК–индуцированный остеопороз, который рассматривается как одно из наиболее характерных и потенциально тяжелых последствий этого вида терапии [4,17]. При длительном применении ГК данное тяжелое осложнение развивается у 30–50% пациентов [1]. Известно, что для мужчин и женщин, их получающих, относительный риск переломов в 2 раза больше, чем в общей популяции.
Патогенетические пути развития ГК–остеопороза связаны с основными механизмами, лежащими в основе их биологического действия, и опосредуются ГК–рецепторами, которые экспрессируются на остеобластах и остеокластах [4,18].
Использование данных препаратов обусловливает целый каскад патогенетических механизмов. В первую очередь снижается кишечная абсорбция кальция, что выявляется уже на первых неделях терапии ГК и имеет дозозависимый эффект. Одновременно с этим уменьшается почечная канальцевая реабсорбция и усиливается потеря кальция с мочой. Все это приводит к формированию отрицательного баланса кальция в организме, что компенсаторно стимулирует костную резорбцию. Ускорение резорбции обусловлено также и развитием вторичного гиперпаратиреоза у многих больных [3]. Кроме того, прямое воздействие на остеобласты приводит к снижению их функциональной активности и дифференцировки. Еще одним потенциальным механизмом действия ГК является их влияние на синтез половых гормонов, что связано как с подавлением выделения гонадотропинов, так и прямым негативным влиянием на половые железы у мужчин и женщин [3]. В свою очередь дефицит этих гормонов, обладающих анаболической активностью, создает предпосылки для развития остеопороза [4].
Однако при рассмотрении патогенеза развития остеопороза при назначении ГК нельзя не учитывать их выраженного противовоспалительного действия, которое приводит к подавлению продукции провоспалительных цитокинов, что, в свою очередь, способствует уменьшению потерь и приросту костной ткани. У больных ревматическими заболеваниями это вызывает также регрессию суставного синдрома, что сопровождается увеличением двигательной активности пациентов. Таким образом, ГК одновременно оказывают и протективное действие на костную ткань за счет подавления воспалительного процесса. По мнению ряда авторов [1], остеопенический синдром при ревматических заболеваниях, таких как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, алкилозирующий спондилоартрит, является скорее системным проявлением данных заболеваний, чем только осложнением терапии ГК. Хотя негативное влияние ГК на костную ткань нельзя недооценивать.
Известно, что прием глюкокортикостероидов приводит к быстрой потере минеральной плотности кости (МПК), скорость которой максимальна в первый год лечения и может достигать 30% в первые 6 месяцев приема препарата. Прием системных ГК продолжительностью более 3 месяцев является фактором риска снижения МПК и переломов костей, особенно у женщин в постменопаузе и мужчин старше 50 лет [5].
Более высокие по сравнению с нормой скорости снижения МПК могут отмечаться в течение всего периода лечения [11,16]. Однако после прекращения приема ГК этот процесс нормализуется, то есть потери костной ткани являются обратимыми [14,20,24].
Следует отметить, что снижение костной массы происходит во всех типах костей, как в трабекулярной, так и в кортикальной кости [13,25]. В связи с этим при ГК–остеопорозе встечаются самые различные локализации переломов костей: позвонки, проксимальный отдел бедра, кости таза, предплечья, ребра, трубчатые кости. Установлено, что ГК–индуцированные переломы возникают при значениях МПК более высоких, чем переломы у пациентов с постменопаузальным или сенильным остеопорозом [15]. Есть данные, что при снижении МПК позвоночника на каждое 1 SD относительный риск переломов увеличивается на 85% [23]. В настоящее время не существует единого мнения в отношении порогового значения МПК, при котором необходимо проведение лечебных мероприятий. Так, в Великобритании рекомендуется начинать лечение при снижении величины Т–критерия до –1,5 SD по результатам остеоденситометрии [10], тогда как Американская коллегия ревматологов рекомендует назначение терапии при величине Т–критерия –1,0 SD [6], то есть еще на уровне остеопении.
Существует ли «безопасная» доза глюкокортикостероидов, при которой нет вероятности развития данного осложнения? Согласно последним исследованиям, наибольший риск развития переломов имеют больные, принимающие системные ГК в дозе 7,5 мг/сут. и более в эквиваленте преднизолона. Однако в настоящее время получены доказательства того, что и прием меньших доз (2,5–7,5 мг/сут.) повышает риск возникновения переломов. При этом прослеживается дозозависимый эффект, то есть чем выше доза препарата, тем больше риск развития этого осложнения [24]. Есть данные, что увеличение суточной дозы на каждые 10 мг повышает риск переломов позвонков на 62% [23].
Что касается назначения коротких курсов ГК или использования периодического их приема, вероятность развития остеопороза при этом менее изучена, данные исследований противоречивы.
В последние десятилетия широкое распространение для лечения заболеваний бронхо–легочной системы получили ингаляционные ГК (ИГК). Проведенные исследования, изучавшие их влияние на костную ткань, доказали, что они значительно более безопасны в отношение снижения МПК по сравнению с системным приемом ГК. Выявленное в ряде исследований негативное влияние ИГК на костную ткань не подтверждалось, если проводился учет тяжести самого заболевания [21]. Таким образом, необходимость проведения профилактики и лечения остеопороза у больных, принимающих ИГК, на сегодняшний день не доказана.
Таким образом, при лечении целого ряда заболеваний для достижения клинического улучшения требуется назначение глюкокортикостероидов. Однако, учитывая их отрицательное влияние на костную ткань, одновременно с началом данной терапии необходимо планировать профилактические и лечебные мероприятия.
В первую очередь при назначении больному ГК необходимо оценить у него факторы риска развития остеопороза, особенности и характер течения основного заболевания, а также дозу и планируемую длительность лечения. Профилактика данного вида остеопороза направлена в первую очередь на рациональное лечение основного заболевания, предотвращение потерь МПК у пациентов с нормальной МПК или остеопенией. Важное значение имеет выбор момента начала терапии остеопороза.
При назначении ГК клиницисту необходимо обращать особое внимание и на другие факторы риска развития остеопороза, которые могут быть выявлены у данного пациента. Особое внимание уделяется пожилому возрасту больного, наличию предшествующих переломов у самого пациента или его ближайших родственников, а также выявление низкой МПК, по данным остеоденситометрии, что является основанием для включения пациента в группу с высоким риском развития переломов и решения вопроса о раннем назначении терапии. При этом низкая МПК и наличие переломов должны рассматриваться как основные факторы риска развития ГК–остеопороза. Кроме того, является доказанным тот факт, что у женщин в постменопаузе, принимающих ГК, риск развития переломов значительно выше, чем у более молодых пациенток [23].
Исходя из этого, лицам с высоким риском развития остеопороза (пациентам старше 65 лет или имеющим переломы в анамнезе) должно быть рекомендовано профилактическое лечение одновременно с назначением ГК (уровень доказательств А).
Пациентам, которым предполагается или уже проводится лечение преднизолоном в дозе >7,5 мг/сут. в течение трех месяцев и более, показано измерение МПК для решения вопроса о присоединении антиостеопоротической терапии. При этом следует помнить, что антиостеопоротические препараты в данной ситуации следует назначать уже при значениях МПК в пределах остеопении менее –1,5 SD.
В случае если пациент получал ГК–терапию в дозе от 2,5 до 7,5 мг/сут. более трех месяцев, требуется тщательная оценка риска развития остеопороза и переломов (уровень доказательности В) [2].
Для предупреждения потерь МПК у лиц, получающих лечение указанными препаратами, необходимо своевременное снижение и использование минимальных доз ГК, при возможности – отмена препарата. Рекомендуется использование альтернативных форм введения ГК, которые оказывают меньшее влияние на костную ткань (ингаляционные формы ГК, внутрисуставное или периартикулярное введение, ГК для наружного применения и др.). Кроме того, следует оценить необходимость своевременного назначения иммуносупрессивных препаратов в адекватной дозе (уровень доказательности А) [2].
Общие профилактические мероприятия у лиц, принимающих системные ГК, не отличаются от таковых при других видах остеопороза. Больным рекомендуется сбалансированная диета с достаточным потреблением кальция (не менее 1500 мг в сутки). Важно соблюдать адекватную физическую нагрузку, так как у пациентов с поражением суставов часто отмечается гиподинамия, что ускоряет костные потери. Пациентам советуют исключить курение и употребление алкоголя.
Кроме того, необходима оценка риска возможных падений, который обычно повышен в связи с поражением опорно–двигательного аппарата, наличием сопутствующих сердечно–сосудистых, церебральных заболеваний, снижения зрения и т.д. При повышении вероятности падений пациентам проводится коррекция имеющихся нарушений (подбор гипотензивной, сосудистой терапии, очков, ходьба с использованием дополнительных средств опоры), что снижает риск возникновения переломов.
К препаратам, используемым для профилактики остеопороза, относятся медикаменты, содержащие соли кальция и витамин D. По данным мета–анализов, комбинация этих препаратов должна назначаться всем больным, начавшим системный прием ГК в первую очередь, так как они повышают всасывание кальция в кишечнике, на которую негативно влияют глюкокортикоидные препараты [2,9,12]. Сочетанный прием кальция и витамина D является эффективным средством первичной профилактики ГК–индуцированного остеопороза (уровень доказательств А). Доза витамина D составляет 800 МЕ/сут., а элементарного кальция – от 1000 до 1500 мг/сут. (в зависимости от возраста). Предпочтение отдается карбонату кальция, но можно использовать также лактат и цитрат.
Монотерапию препаратами кальция нельзя рекомендовать для первичной и вторичной профилактики, а также лечения данного вида остеопороза, так как это не предотвращает потерь МПК и соответственно не снижает риск переломов [2].
Что касается активных метаболитов витамина D, по данным исследований, альфакальцидол снижает потерю МПК в позвоночнике у больных, принимающих системные ГК. Кроме того, согласно результатам последних исследований [8,19], активные метаболиты витамина D снижают риск переломов позвонков более эффективно, чем нативные препараты витамина D в сочетании с кальцием или без него. Альфакальцидол применяется в дозе 0,5–1,0 мг/сут., при его использовании необходимо тщательное мониторирование уровня кальция крови и мочи. При появлении гиперкальциемии и гиперкальциурии доза препарата должна быть снижена.
Для лечения ГК–остеопороза используются традиционные антиостеопоротические препараты. Доказана эффективность различных средств, однако уровень доказательности в отношении большинства из них ниже, чем при постменопаузальном остеопорозе. К препаратам с доказанной эффективностью относятся бисфосфонаты и кальцитонин лосося (уровень доказательности А) [2].
В отношение кальцитонина лосося (Миакальцика) получены данные, что он эффективен для первичной и вторичной профилактики, а также лечении ГК–индуцированного остеопороза, при этом используется как инъекционная форма препарата, так и назальный спрей.
Кальцитонин лосося влияет преимущественно на трабекулярную кость [9]. Получены данные, свидетельствующие о том, что в течение 1–го года терапии Миакальцик предупреждал снижение МПК в позвоночнике по сравнению с плацебо (разница 3%) [7]. При этом терапевтический эффект более выражен у пациентов, принимавших ГК более 3 месяцев, по сравнению с больными, которым препарат был назначен профилактически (у них различие в величине МПК в сравнении с плацебо составило только 1%). В проведенных исследованиях, однако, не было получено достоверных доказательств о влиянии кальцитонина лосося на МПК шейки бедра и снижение риска возникновения переломов позвоночника [2].
Кроме того, одним из важных свойств Миакальцика является выраженный обезболивающий эффект, что позволяет назначать его в острых ситуациях, связанных с переломами. Это было продемонстрировано в исследованиях парентеральной и интраназальной форм кальцитонина. Снижение индекса боли по сравнению с плацебо зарегистрировано на 3–й день приема, на 7–10–й день пациенты отмечали значительное улучшение.
Таким образом, Миакальцик является одним из эффективных препаратов для лечения ГК–индуцированного остеопороза. К преимуществам данного препарата, наряду с увеличением МПК в позвоночнике, относится выраженный анальгетический эффект, что позволяет применять его у пациентов с выраженным болевым синдромом.

Литература
1. Беневоленская Л.И. (ред.). Руководство по остеопорозу. М.: «Бином»; 2003. 91, 430–441.
2. Беневоленская Л.И., Лесняк О.М. (ред.). Клинические рекомендации. Остеопороз: диагностика, профилактика и лечение. М: «Гэотар–Медиа». 2005, 146–163.
3. Лоренс Риггз Б., Л. Джозеф Мелтон III. Остеопороз. СПб.: ЗАО «Издательство БИНОМ»; 2000, 205–207.
4. Насонов Е.Л., Скрипникова И.А., Насонова В.А. Проблема остеопороза в ревматологии. М.: «СТИН»; 1997, 375–411.
5. Adachi JD, Olszynski WP, Hanley DA, Hodsman AB et al.. Management of corticosteroid–induced osteoporosis. Semin Arthritis Rheum. 2000 Feb;29(4):228–51.
6. American College of Rheumatology Taskforce on Osteoporosis Guidelines. Recommendations for the prevention and treatment of glucocorticoid–induced osteoporosis. Arthritis Rheum 1996;39:1791–801.
7. Cranney A, Welch V, Adachi JD, Homik J, Shea B, Suarez–Almazor M, Tugwell P, Wells G. Calcitonin for preventing and treating corticosteroid–induced osteoporosis. (Cochrane Review), In; The Cochrane Library, Issue I, 2004.
8. de Nijs R.N., Jacobs J.W., Algra A. et al. Prevention and treatment of glucocorticoid–induced osteoporosis with active vitamin D3 analogues: a review with meta–analysis of randomized controlled trials including organ transplantation studies. Osteoporos Int. 2004 Aug;15(8):589–602.
9. Devogelaer J.P., Goemaere S., Boonen S. et al. Evidence–based guidelines for the prevention and treatment of glucocorticoid–induced osteoporosis: a consensus document of the Belgian Bone Club. Osteoporos Int. 2006 Jan;17(1):8–19.
10. Eastell R, Reid DM, Compston JE, Cooper C, et al. A UK consensus group on management of glucocorticoidinduced osteoporosis: an update. J Intern Med 1998;244:271–92.
11. Gennari C, Imbimbo B. Effects of prednisone and deflazacort on vertebral bone mass. Calcif Tissue Int 1985;37:592–3.
12. Homik J., Suarez–Almazor ME., Shea B. et.al. Calcium and vitamin D for corticosteroid–induced osteoporosis. Osteoporos.Int. 1999; 9:75–81.
13. Laan RFJM, Buijs WCAM, van Erning LJTO, Lemmens JAM et al. Differential effects of glucocorticoids on cortical appendicular and cortical vertebral bone mineral content. Calcif Tissue Int 1993;52:5–9.
14. Laan RFJM, van Riel PLCM, van de Putte LBA, van Erning LJTO et al. Low–dose prednisone induces rapid reversible axial bone loss in patients with rheumatoid–arthritis– a randomized, controlled study. Ann Intern Med 1993;119:963–8.
15. Luengo M, Picado C, Delrio L, Guanabens N et al. Vertebral fractures in steroid dependent asthma and involutional osneoporosis – a comparative stady. Thorax 1991; 46:803–6
16. Lukert BP, Johnson BE, Robinson RG. Estrogen and progesterone replacement therapy reduces glucocorticoid–induced bone loss. J Bone Miner Res 1992;7:1063–9.
17. Lukert B.P.,Raisz I.G. Glucocorticoid–induced osteoporosis: pathogenesis and management.Ann Int Med 1990; 112: 352–364
18. Peck W.A. The effects of glucocorticoids on bone cells metabolism and function. Adv Exp Med Biol 1984;171:111–119
19. Richy F., Ethgen O., Bruyere O., Reginster J.Y. Efficacy of alphacalcidol and calcitriol in primary and corticosteroid–induced osteoporosis: a meta–analysis of their effects on bone mineral density and fracture rate. Osteoporos Int. 2004 Apr;15(4):301–10.
20. Rizzato G, Tosi G, Schiraldi G, Montemurro L, Sisti DS. Bone protection with salmon calcitonin (sCT) in the long–term steroid therapy of chronic sarcoidosis. Sarcoidosis 1988;5:99–103.
21. van Staa TP, Bishop N, Leufkens HG, Cooper С Are inhaled corticosteroids associated with an increased risk of fracture in children? Оsteoporos Int. 2004: 21 [Epub ahead of print]
22. van Staa TP, Leufkens HGM, Abenhaim L, Begaud B et al. Use of oral corticosteroids in the United Kingdom. Q J Med 2000;93:105–11
23. van Staa, T P, Laan, R F, Barton, IP, Cohen, S., Reid, D M.,Cooper, С. Bone density threshold and other predictors of vertebral fracture in patients receiving oral glucocorticoid therapy. Arthritis Rheum 2003 Nov;48(11):3224–9
24. van Staa T, Leufkens HGM, Abenhaim L, Zhang B, Cooper C. Use of oral corticosteroids and risk of fractures. J Bone Miner Res 2000;15:993–1000.
25. van Staa T, Leufkens HGM, Cooper C. The epidemiology of corticosteroid–induced osteoporosis. Osteopros Int 2002;13:777–87.