Хондроитин сульфат в лечении остеоартроза

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №21 от 11.09.2009 стр. 1448
Рубрика: Ревматология

Для цитирования: Алексеева Л.И., Шарапова Е.П. Хондроитин сульфат в лечении остеоартроза // РМЖ. 2009. №21. С. 1448

Неослабевающий интерес к проблеме остеоартроза (ОА) продиктован в первую очередь широкой распространенностью и прогрессирующим характером этого заболевания, приводящим к преждевременной потере трудоспособности. По данным Центра по контролю и профилактике заболеваний США, ОА болеют более 20 млн американцев, а к 2020 г. прогнозируется увеличение числа больных ОА вдвое [1,2]. В России ОА страдает около 15 млн человек, что составляет 10–12% населения, причем, по данным официальной статистики РФ, распространенность этого заболевания за последние годы возросла на 35%, а дегенеративные заболевания суставов и позвоночника составляют более 75% от всех болезней костно–мышечной системы [3].

Неослабевающий интерес к проблеме остеоартроза (ОА) продиктован в первую очередь широкой распространенностью и прогрессирующим характером этого заболевания, приводящим к преждевременной потере трудоспособности. По данным Центра по контролю и профилактике заболеваний США, ОА болеют более 20 млн американцев, а к 2020 г. прогнозируется увеличение числа больных ОА вдвое [1,2]. В России ОА страдает около 15 млн человек, что составляет 10–12% населения, причем, по данным официальной статистики РФ, распространенность этого заболевания за последние годы возросла на 35%, а дегенеративные заболевания суставов и позвоночника составляют более 75% от всех болезней костно–мышечной системы [3].
ОА распространен практически во всех популяциях. Рентгенографические признаки заболевания выявляются приблизительно у 50% людей в возрасте 55 лет и у 80% лиц старше 75 лет. По современным представлениям, это заболевание является мультифакториальным, обусловленным взаимодействием генетических и средовых факторов со многими признанными факторами риска (возраст, пол, наследственная предрасположенность, избыточный вес, механические и гормональные факторы). Согласно этому, ОА представляет собой группу заболеваний суставов различной этиологии, которые имеют сходные морфологические, биологические и клинические проявления.
Несмотря на высокую распространенность ОА, патогенез этого заболевания все еще до конца не изучен. Данные о том, что при ОА в патологический процесс вовлекается не только суставный хрящ, но и субхондральная кость, синовиальная оболочка, капсула сустава и периартикулярные ткани (связки, мышцы), привели к пониманию его как «органной» патологии [4].
Воздействие на суставный хрящ различных механических и химических факторов, включая воспалительные, приводит к деградации макромолекул матрикса хряща. Гомеостаз экстрацеллюлярного матрикса зависит от баланса между катаболическими и анаболическими процессами, нарушение которого приводит к развитию заболевания. Причем на ранних стадиях болезни наблюдается так называемый гиперметаболический ответ хондроцитов на уменьшение протеогликанов в матриксе хряща, который, возможно, имеет протективное значение и рассматривается как противодействие различным средовым факторам, запускающим процесс деградации хряща. При дальнейшем развитии заболевания постепенно снижается синтез хондроцитами основных макромолекул: протеогликанов и коллагена II типа, – и повышается синтез коллагена I, III, Х типов. Активация хондроцитов приводит, с одной стороны, к ухудшению синтеза полноценных компонентов матрикса хряща, а с другой – к повышенной экспрессии провоспалительных цитокинов (интерлейкина–1, интерлейкина–6, фактора некроза опухоли– α), циклооксигена­зы 2, оксида азота [7].
Важную роль в развитии и прогрессировании заболевания играет воспаление синовиальной оболочки (синовит). В зарубежной литературе вместо термина «ОА» используют термин «остеоартрит», что вполне оправдано, так как при отсутствии классических симптомов воспаления при ОА (нейтрофильная и макрофагальная инфильтрация) в синовии, хряще и субхондральной кости выявляется увеличение экспрессии провоспалительных медиаторов [4,5]. Полагают, что процессы, происходящие в субхондральной кости и связанные с изменением метаболизма остеобластов, являются частью общего патологического процесса при ОА [6]. В процессе развития ОА субхондральная кость подвергается склерозированию в участках, лишенных хряща, что сопровождается нарушением ее микроархитектоники. В ряде гистологических исследований было обнаружено, что костномозговой канал инфильтрируется липидами, холестерином и фибрином. Продукты деградации хряща обладают антигенными свойствами и, попадая в синовиальную жидкость, провоцируют синовиальное воспаление, приводящее к нарушению обменных процессов в синовиоцитах, в результате чего страдает образование эндогенных гиалуроновой кислоты и синовиальной жидкости. Помимо этого медиаторы воспаления, продуцирующиеся в синовиальных клетках, способствуют повышению проницаемости сосудов и усиленной трансфузии плазмы в синовиальную жидкость, что ведет к уменьшению концентрации гиалуроновой кислоты и снижению вязкоэластических и лубрикантных свойств синовиальной жидкости и, как следствие, ее защитных возможностей [6].
Вышеописанные процессы приводят к возникновению боли – основного клинического проявления ОА – и последующей деформации суставов с развитием функциональных нарушений. Рентгенологически ОА характеризуется сужением суставной щели, остеофитозом, субхондральным склерозом и образованием кист.
Чаще всего в процесс вовлекаются нагрузочные суставы (коленные, тазобедренные), мелкие суставы кистей (дистальные и проксимальные межфаланговые суставы, первый пястно–запястный сустав) и позвоночник. Наиболее важное клиническое значение имеет поражение коленных и тазобедренных суставов, являющееся основной причиной снижения качества жизни и инвалидизации больных, страдающих ОА.
Лечение ОА направлено прежде всего на уменьшение боли, улучшение функции суставов, замедление прогрессирования болезни и, в конечном счете, на улучшение качества жизни больных.
Первые рекомендации по лечению ОА крупных суставов были опубликованы в 1995 г., которые по мере накопления новых данных дополнялись и изменялись (табл. 1). Длительное время список медикаментозных препаратов ограничивался лекарственными средствами, влияющими на боль и воспаление в суставах (симптом–модифицирующие средства). Предлагалось начинать лечение с простых анальгетиков – ацетоминофена (парацетамол) – и далее, при их недостаточной эффективности, назначать НПВП из группы ЦОГ–2–селектив­ных ингибиторов и, при необходимости, неселективные НПВП в сочетании с гастропротективными средствами при наличии факторов риска развития нежелательных явлений со стороны желудочно–кишечного тракта. Вместе с тем проведенные фармакоэпидемиологические исследования показали не только широкое использование НПВП в реальной клинической практике, но и значительный процент различных побочных нежелательных явлений [8,9], особенно у больных в старших возрастных группах с сопутствующими заболеваниями, поэтому последние рекомендации, созданные европейскими и американскими учеными, опубликованные в феврале 2008 г., говорят о необходимости применения и селективных, и неселективных НПВП при ОА в минимальных эффективных дозах и, по возможности, короткими курсами [10]. Особую осторожность следует проявлять при назначении НПВП у пожилых пациентов, особенно при наличии сопутствующих заболеваний.
В 2003 г. EULAR (Европейская антиревматическая лига) опубликовала рекомендации по лечению ОА коленных суставов, в которые была включена другая группа лекарственных средств, называемых препаратами замедленного действия (SYSADOA – symptomatic slow acting drugs for osteoarthritis), обладающих симптоматическим и возможным структурно–модифици­рую­щим действием. Эта группа препаратов весьма привлекательна и по причине высокой безопасности лечения [11].
Хондроитин сульфат (ХС) – наиболее изученный препарат из этой группы. Он присутствует преимущественно в экстрацеллюлярном матриксе большинства биологических тканей, включая кожу, кость, хрящ, связки, сухожилия. По химической структуре ХС – сульфатированный гликозаминогликан, состоящий из длинных неразветвленных полисахаридных цепей с повторяющимися остатками N–ацетилгалактозамина и глюкуроновой кислоты. Большинство N–ацетилгалактозами­новых остатков сульфатированы в 4–м и 6–м положениях: хондроитин–4–сульфат и хондроитин–6–сульфат. Раз­но­видности ХС отличаются молекулярным весом и имеют, таким образом, различия в чистоте и биодоступности. Полисахаридные цепи, образуя ковалентные связи с белками, образуют протеогликаны, которые совместно с макромолекулами коллагена (главным образом II типа) обеспечивают уникальные свойства экстрацеллюлярного матрикса: растяжимость ткани и ее устойчивость к компрессии. Молекула ХС сильно заряжена и обладает полианионными свойствами, благодаря чему участвует в транспорте воды, аминокислот и липидов в аваскулярных участках хряща, что обеспечивает вязкоэластичные и механические свойства ткани [12].
Фармакокинетические исследования, выполненные на человеке и экспериментальных животных, показали, что препарат хорошо адсорбируется и обнаруживается в высоких концентрациях в синовиальной жидкости. Биодоступность препарата при пероральном приеме составляет 12–15% [12,13].
Механизм действия ХС многогранен, препарат обладает выраженным действием практически на все звенья патогенеза ОА (рис. 1). В серии работ изучено влияние ХС на хрящ. Так, в модели экспериментального ОА у мышей показано, что пероральное применение ХС вызывало значимое уменьшение апоптоза хондроцитов [14]. В исследованиях in vitro ХС увеличивал продукцию протеогликанов хондроцитами, в модели химопапаин–индуцированного повреждения суставного хряща и пероральное и внутримышечное, в меньшей степени, его введение оказывало протективное действие на хрящ и значимо повышало синтез протеогликанов [15]. Важнейшая роль в обмене экстрацеллюлярного матрикса хряща принадлежит металлопротеазам (ММП), от которых зависит деградация всех компонентов матрикса. Эти эндопептидазы (стромелизин, или ММП–3, коллагеназа, или ММП–13 и гелатиназа, или ММП–9) секретируются в латентной проэнзимной форме, активируются экстрацеллюлярно, а активные формы ингибируются путем связывания с тканевыми ингибиторами металлопротеиназ или с a2–макроглобулином. Бло­када этих энзимов может уменьшать тяжесть ОА–пора­жения. Показано, что ХС на 28% ингибирует синтез ММП–3 (ключевое звено гомеостаза суставных протеогликанов) хондроцитами, индуцированный интерлейкином–1b (ИЛ–1b) [16]. В модели ОА у крыс ХС предотвращал повышение уровня ММП–9, пускового момента хрящевой и костной деградации [17]. Недавно было продемонстрировано, что ХС снижает индуцированную липополисахаридами ММП–13 в хондроцитах, что сопровождается уменьшением активации р38 митоген–акти­ви­рованной белковой киназы и экстрацеллюлярной сигнальной регулирующей киназы 1/2 [18]. В другом исследовании ХС уменьшал ИЛ–1b индуцированную экспрессию ММП–13 хондроцитами [19].
Ключевую роль в развитии ОА играет ИЛ–1b, он ответственен за дегенерацию многих компонентов экстрацеллюлярного матрикса в тканях сустава. Этот цитокин индуцирует каскад катаболических процессов, включая повышение экспрессии других провоспалительных циокинов, таких как ФНО–a, ИЛ–6, ММП, индуцибельную форму синтазы азота, циклооксигеназы–2 и других. До последнего времени активация циклооксигеназы рассматривалась в качестве ключевого момента синтеза простагландинов. Однако недавно был идентифицирован фермент, ответственный за измеризацию неактивного предшественника простагландина в простагландин Е2 (PGES), были идентифицированы 3 его изоформы [20] (табл. 2). Было показано, что mPGES–1 экспрессируется в артикулярных тканях человека его уровень увеличивается после стимуляции ИЛ–1b [21]. В исследовании in vitro ХС подавлял индуцированную ИЛ–1b экспрессию генов NO синтазы, ЦОГ–2 и mPGES–1 [22]. Более того, недавно сообщили, что ХС уменьшал индуцированную ИЛ–1b фосфорилацию р38 митоген–активированной белковой киназы и экстрацеллюлярной сигнальной регулирующей киназы ½ и трансактивацию ядерного фактора–kB, что сопровождалось антикатаболическим эффектом. Cho с соавт. [23] показали на некоторых животных моделях, что лечение ХС значимо уменьшало уровень ИЛ–6 в сыворотке.
ХС стимулирует продукцию высокомолекулярной гиалуроновой кислоты синовиоцитами через регуляцию mРНК для синтаз гиалуроновой кислоты HAS–1, HAS–2, and HAS–3. ХС уменьшает индуцированную ИЛ–1 транскрипцию HAS3 и увеличивает продукцию больших молекул гиалуроновой кислоты [24].
Кроме того, ХС уменьшает резорбцию субходральной кости, повышая OPG и снижая экспрессию генов RANKL, и увеличивает экспрессию OPG/ RANKL [24].
Эффективность ХС доказана во многих экспериментальных и клинических исследованиях (табл. 3, 4). Результаты мета–анализов (рис. 2) продемонстрировали его эффективность по сравнению с плацебо в двойных слепых плацебо–контролируемых исследованиях у больных с ОА коленных и тазобедренных суставов.
Мета–анализ 7 исследований, включавших 372 па­циента с ОА коленных суставов, леченных ХС в дозе 800–1600 мг/сут. в течение 6 мес. и более, показал достоверное уменьшение боли и функционального индекса Лекена по сравнению с плацебо [26].
В другом мета–анализе 15 рандомизированных контролируемых исследований за период с 1966 по 1999 г. (404 больных ОА с преимущественным поражением коленных и тазобедренных суставов) свидетельствуют о влиянии препарата (по сравнению с плацебо) на болевой синдром, функциональный индекс Лекена, потребность в НПВП и анальгетиках [27]. Данные двух последних мета–анализов РКИ, проведенных за период с 1992 по 2005 г., подтверждают симптом–модифици­рующие свойства ХС. Bana G. с соавт. проанализированы результаты 7 РКИ применения ХС при ОА т/бедрен­ных и коленных суставов. Отмечено достоверное уменьшение интенсивности боли в суставах и индекса Лекена [28]. Uebelhart D. с соавт. [29] на основании 6 РКИ, в которых оценивались структурные изменения как первичные и вторичные «конечные» точки не удалось привести четких доказательств наличия у ХС структурно модифицирующих свойств, но результаты его применения при ОА коленных суставов и суставов кистей дают много фактов в поддержку этой гипотезы. В 2008 г. на заседании американского общества по ОА M. Hochberg доложил результаты мета–анализа и подчеркнул структурно–модифицирующие свойства ХС. В 2009 г. Young Ho Lee с соавт. опубликовали данные мета–ана­лиза, в который были включены 6 исследований (1502 больных ОА), и они подтвердили способность ХС и глюкозамин сульфата замедлять рентгенологическое прогрессирование ОА в течение 2–3 лет лечения этим препаратом [30].
В 2006 г. в США завершено многоцентровое двойное плацебо–контролируемое клиническое исследование в 5 группах больных гонартрозом по сравнительному изучению эффективности ХС, глюкозамина гидрохлорида (ГГ), целекоксиба, комбинации ХС и ГГ с плацебо [Glucosamine/Chondroitin Arthritis Intervention Trial (GAIT)]. Исследование проводилось под эгидой Национального института здоровья США [31]. Каждая из 5 групп пациентов с ОА насчитывала более 300 человек. И хотя симптоматическое действие ХС и плацебо было сходным, в отличие от других препаратов только ХС значимо уменьшал припухание и количество выпота в суставах по сравнению с плацебо. В начале исследования эти симптомы отмечались у 28,3% больных, к завершению 24 недель – только у 12,4%, в группе плацебо снижение симптомов болезни было недостоверным (28,1 и 19,9% соответственно).
Для ХС получены доказательства его эффективности при ОА суставов кистей. Применение ХС в течение 3 лет при ОА суставов кистей вызывало протективное действие в отношении появления «новых» эрозий [32].
В России для лечения ОА применяется препарат Структум (ЗАО «ФармФирма “Сотекс”», Пьер Фабр Медикамент), который представляет собой ХС птичьего происхождения (Х4С и Х6С), с молекулярной массой 180–300 kDA. Эффективность и безопасность ХС подтверждены многоцентровым 6–месячным исследованием в России, которое включало более 500 больных ОА коленных и тазобедренных суставов. На фоне лечения Структумом было отмечено достоверное снижение индекса Лекена, боли в покое, при ходьбе и потребности в НПВП у больных гонартрозом и коксартрозом. Переносимость препарата была очень хорошей, за время наблюдения из исследования выбыли только 2,1% больных, получавших ХС [33].
Следует подчеркнуть высокую безопасность применения ХС, отмеченную во всех исследованиях. По оценке EULAR ХС является самым безопасным лекарственным средством для лечения ОА, он имеет значение токсичности, равное 6 по 100 бальной шкале [11]. Клини­че­ские исследования не выявили каких–либо значимых побочных эффектов или возможности передозировки препарата при длительном его приеме [34]. Немало­важ­ным аспектом безопасности является отсутствие зна­чимого лекарственного взаимодействия ХС с из­вест­ными лекарственными средствами, что очень важ­но для пациентов с ОА, часто использующих довольно широкий спектр препаратов для лечения сопутствующих заболеваний.
Представленные данные позволили сохранить твердую позицию ХС (Структум) в международных рекомендациях 2008 г., целесообразность назначения которого не вызывает сомнения [10].
Таким образом, исследования последних лет меняют, хотя и медленно, существующее длительное время восприятие ОА как неотвратимого заболевания, возникающего с возрастом и неуклонно прогрессирующего. Кроме того, многие средства с хорошо изученным действием на симптомы болезни обладают потенциальными структурно–модифицирующими свойствами, что позволяет надеяться на изменение естественного течения ОА и улучшение качества жизни больных.







Литература
1. Laurence RC, Helmick CG, Arnett PC et all. Estimates of the prevalence of arthritis and selected musculoskeletal disoders in United States/ Arthritis Rheum 1998; 41:778–99.
2. Unites States Senate Committee on Helth, Education, Labor and Pensions, Sub committee on Aging. Center for Disease Control s role in combating the burden of arthritis. Washington, D.C.: Department of Health and Human Services, 2004.
3. Фоломеева О.М., Амирджанова В.Н., Якушева Е.О. и др. Анализ структуры ХIII класса болезней. Рос.ревматол. 1998; 1:2–7.
4. Martel–Pelletier J, Lajeunesse D, Pelletier JP : Etiopathogenesis of osteoarthritis. In Arthritis and Allied Conditions: A Textbook of Rheumatology . Edited by: Koopman WJ, Moreland LW, Baltimore: Lippincott, William Wikins; 2005:2199–2296
5. Felson DT., Laurence RC, et all. Osteoarthritis : new insight. Part II : Treatment approach. Ann.Intern. Med.2000;133: 726–737
6. Laurence D., Massicotte F., Pelletier JP, Martel–Pelletier J : Subchondral bone sclerosis in osteoarthritis : not just an innocept bystander. Modem Rheumatology 2003:13:7–14.
7. «Osteoarthritis. Clinical and Experimental aspects» Ed.J.– E.Register, Pelletier JP, Pelletier Y.Henrotin. Springer, 1999.
8. Cappell MS, Schein JR. Diagnosis and treatment of nonsteroidal anti–inflamatory drug–associated upper gastrointestinal toxicity. Gastrointerol. Clin. N. Am.2000; 29: 97–124
9. Tenenbaum О. The epidemiology of nonsteroidal anti–inflamatory drugs. Can. J.Gastrointerol 1999; 13: 119–122.
10. Zhang W, Moscovitz RW, Nuki G., et al.OARSI recommendations for the manegement of hip and knee osteoarthritis, Part II: OARSI evidence–based, expert consensus guidelines. Osteoarthritis Cartilage 2008 Feb; 16(2):137–162
11. Jordan KMM, Arden NK. EULAR Recommendations 2003: an evidence based approach to the management of knee osteoarthritis:Report of a Task Force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Terapeutic Trials ( ESCISIT). Ann Rheum Dis, 2003; 62: 1145–1155.
12. Conte A, Volpi N, Palmieri L et al. Biochemical and pharmacological aspects of oral treatment with chondroitin sulfate. Arzneim/Drug Res. 1995; 45:918–925.
13. Volpi N. Oral bioavailability of chondroitin sulfate (Chondrosulf) and its constituents in healthy male volunteers. Osteoarthritis Cartilage 2002 Oct; 10(10):768–77.
14. Caraglia M., Beninati S, D Alessandro AM. et al. Alternative therapy of earth elements increases the chondroprotective effects of chondroitin sulfate in mice. Exp Mol Med 2005; 37: 476–81.
15. Uebelhart D, Thonar EJ, Williams JM. Protective effect of exogenous chondroitin 4,6–sulfate in the acute degradation of articular cartilage in the rabbit. Osteoarthritis Cartilage 1998; 6 Suppl A:6–13.
16. Monfort J, Nacher M, Montell E. et al. Chondroitin sulfate and Hyaluronic acid (500–730 kDa) inhibit stromelysin–1 synthesis in human osteoarthritic chondrocytes. Drugs Exp Clin Res 2005; 31: 71–6.
17. Chou MM, Vergnolle N, McDougall JJ, Wallace JL et al. Effects of chondroitin and glucosamine sulfate in a dietary bar formulation on inflammation, interleukin–1beta, matrix metalloprotease–9, and cartilage damage in arthritis. Exp Biol Med 2005; 230:255–62
18. Holzmann J, Brandl N, Zemann A. et al. Assorted effects of TGFbeta and chondroitin sulfate on p38 and ERK1/2 activation levels in human articular chondrocytes stimulated with LPS. Osteoarthritis Cartilage 2006; 14:519–25.
19. Verbruggen G, Veys EM. Influence of sulphated glycosaminoglycans upon proteoglycan metabolism of the synovial lining cells. Acta Rhumatol Belg 1977; 1:75–92
20. Monfort J, Pellietier J–P, Garcia–Giralt N, Martel–Pellietier J. Biochemical basis of the effect of chondroitin sulfate on osteoarthritis articular tissues. Ann Rheum Dis, 2008; 67: 735–740.
21. Li X, Afif H, Cheng S. et al. Expression and regulation of microsomal prostaglandin E synthase–1 in human osteoarthritic cartilage and chondrocytes. J Rheumatol 2005; 32:887–95
22. Chan PS, Caron JP, Orth MW. Shot–term gene expression changes in cartilage explants stimulated with interleukin beta glusglucosamine and chondroitin sulfate. J rheumatol 2006; 33:1329–40
23. Cho SY, Sim JS, Jeong CY. et al. Effects of low molecular weight chondroitin sulfate on type II collagen–induced arthritis in DBA/1J mice. Biol Pharm Bull 2004; 27:47–51.
24. Maha David–Raoudi, Brigitte Deschrevel, Sylvain Leclercq, et al. Chondroitin sulfate increases hyaluronan production by human synoviocytes through differential regulation of hyaluronan synthases: Role of p38 and Akt Arthr&Rheum 2009;60:760–770
25. Kwan Tat S, Pelletier JP, Lajeunesse D. Et al. The differential expression of osteoprotegerin (OPG) and receptor of nuclear factor kB ligand (RANKL) in human osteoarthritic subchondral bone osteoblasts is an indicator of the metabolic state of these disease cell. Clin Exp Rheumatol. In press.
26. Leeb B.F., Schweitzer H., Montag K., Smolen J.S. A meta–analysis of chondroitinsulfate in
the treatment of osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage, 1999, 7, Suppl A, abstr 130.
27. McAlindon TE, LaValley MP, Gulin JP, Felson DT. Glucosamine and chondroitin for
treatment of osteoarthritis: a systematic quality assessment and meta–analysis. JAMA. 2000 Mar
15;283(11):1469–75.
28. Bana G., Jamard B., Verrouil E., Mazieres B. Chondroitin sulfate in the management of hip
and knee OA: an overview. Adv. Pharmacol., 2006, 53:507–522.
29. Uebelhart D., Knols R., de Bruin E.D., Verbruggen G. Chondroitin sulfate as a structure–
modifying agent. Adv. Pharmacol., 2006, 53:475–488.
30. Youyg Ho Lee, Jin–Hyun Woo et al. Effect of glucosamin or chondroitin sulfate on the osteoarthritis progression: a meta–analysis. Rheumatol Int, Published on line: 21 June 2009.
31. Clegg DO, Domenia J.Reda, Cristal L.Harris at al. Glucosamine,Chondroitin sulfate, and two in combination for painful knee Osteoarthritis. The New England Journal of Medicine. 2006, vol.354: 795–808.
32. Verbruggen G., Goemaere, S., and Veys, E. M. Chondroitin sulfate: SYDMOAD (structure/disease modifying anti–osteoarthritis drug) in the treatment of finger joint OA. Osteoarthritis Cartilage, 1998, 6(Suppl A): 37–38.
33. Насонова В.А., Алексеева Л.И., Архангельская Г.С., Давыдова А.Ф. и др. Итоги многоцентрового клинического исследования препарата Структум в России. Терапевтический архив, 2001, N11: 84–87
34. Hathcock JN, Shao A. Risk assessment for Glucosamine and chondroitin sulfate. Regulatory Toxicology and Pharmacology, 2007; 47:78–83.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak