Иммуносупрессивная терапия системной красной волчанки: достоинства, недостатки и возможности совершенствования

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №8 от 16.04.2007 стр. 635
Рубрика: Ревматология

Для цитирования: Клюквина Н.Г., Насонов Е.Л. Иммуносупрессивная терапия системной красной волчанки: достоинства, недостатки и возможности совершенствования // РМЖ. 2007. №8. С. 635

Системная красная волчанка (СКВ) относится к числу наиболее распространенных и тяжелых системных заболеваний соединительной ткани. Полвека назад, в отсутствие эффективной терапии, за счет высоких показателей смертности и инвалидизации СКВ присвоили категорию фатального заболевания. К концу XX века выживаемость больных существенно возросла и достигла 90% спустя 5 лет и 80% – через 10 лет после установления диагноза [36].

Основные причины улучшения прогноза больных СКВ в последние десятилетия связаны с совершенствованием методов диагностики (что способствовало более ранней постановке диагноза), разумным применением иммуносупрессивных препаратов и доступностью современных методов лечения при органном повреждении (например, трансплантация почки в случае развития ХПН) [13].
С момента выделения СКВ как самостоятельной нозоологической единицы и до настоящего времени основу лечения больных составляли глюкокортикоиды (ГК). На протяжении ряда лет ГК–терапия совершенствовалась: модифицировались лекарственные формы, разработаны стандарты назначения в соответствии со степенью активности болезни и висцеральным поражением. Утвердилось положение, что ГК следует назначать больным СКВ в течение многих лет, в основном пожизненно, переходя с высоких доз в фазу высокой активности к поддерживающим и сохраняя минимальные дозы даже в период клинической ремиссии. Такая тактика применения ГК при считавшемся ранее смертельном заболевании продемонстрировала значительное улучшение ситуации, однако не решила всех проблем.
Неэффективность монотерапии ГК и частые серьезные побочные эффекты терапии высокими дозами (табл. 1) легли в основу назначения иммуносупрессантов в качестве препаратов второго ряда. Цитотоксические препараты первоначально использовались в качестве стероидсберегающих препаратов, однако впоследствии было обнаружено их положительное влияние и на основные, зачастую потенциально опасные, проявления СКВ. Однако даже современные лекарственные схемы далеко не всегда позволяют контролировать активность заболевания и предотвращать летальные исходы и развитие органной недостаточности. В течение примерно 50 лет лечение СКВ основывалось не на разработке принципиально новых лекарственных препаратов, а на совершенствовании (основанном в первую очередь на длительном наблюдении и эмпирических выводах) терапевтических схем, включающих традиционно используемые препараты в различных дозировках и комбинациях. Кроме того, те же лекарственные препараты при длительном приеме приводили к развитию ряда побочных реакций, как лимитирующих адекватную терапию, так и вызывающих необратимые органные повреждения, влияющие на качество жизни пациентов. Проблемами иммуносупрессивной терапии больных СКВ продолжают оставаться неэффективность традиционных схем у части больных и высокая частота осложнений.
До настоящего времени наиболее часто назначаемыми у больных СКВ цитотоксическими препаратами являлись циклофосфамид (ЦФ) и азатиоприн (АЗА); в некоторых случаях использовались метотрексат (МТХ) и хлорамбуцил (ХЛ).
Несмотря на меньшую по сравнению с онкологическими схемами (в силу меньших дозировок) токсичность, спектр побочных явлений цитотоксиков у больных СКВ достаточно широк (табл. 2) [1].
Интеркуррентные инфекции встречаются при СКВ чаще, чем в популяции, и являются одной и ведущих причин морбидности и летальности. Частота инфекционных осложнений (14–45% в больших клинических сериях) у больных СКВ в 10 раз превышает таковую у больных РА, и в 5 раз – у больных с идиопатическим нефротическим синдромом [11,14]. Нередко инфекции выходят на первое место по причинам летальных исходов, опережая активность СКВ и сердечно–сосудистые осложнения [10]. К развитию инфекционных заболеваний у больных СКВ предрасполагают иммуноскомпрометированность больных вследствие самого заболевания и проводимой терапии, наличие хронической почечной недостаточности, обострения заболевания и активный волчаночный нефрит [12,18]. Два последних фактора являются особенно актуальными, так как считаются показаниям и к усилению иммуносупрессии, что формирует своеобразный «замкнутый круг», с одной стороны, требуя, а с другой стороны, лимитируя назначения цитотоксических препаратов.
Особое значение приобрела проблема атеросклероза. Urowitz M.B. и соавт. отмечали бимодальный характер смертности при СКВ: «ранняя» была наиболее часто связана с активностью заболевания и присоединением вторичной инфекции, в то время как по мере увеличения продолжительности болезни в структуре летальности превалировала сердечно–сосудистая патология, обусловленная атеросклерозом и тромботическими осложнениями [20]. Примерно у 10% больных СКВ наблюдаются клинические проявления атеросклероза (стенокардия, инфаркт миокарда, поражение мозговых и периферических артерий), а при аутопсии атеросклеротическое поражение выявляется более чем у половины больных [21]. Разительное увеличение частоты сердечно–сосудистых осложнений при СКВ объясняется сочетанным влиянием стандартных и специфических факторов риска (табл. 3), при этом большая часть из них непосредственно связана как с неэффективностью, так и с побочными эффектами лекарственных препаратов [22].
Данные в отношении ассоциации СКВ и злокачественных новообразований противоречивы [16]. Ряд исследований не обнаружил повышения частоты опухолей у больных СКВ [17], в то время как в недавнем мультицентровом исследовании, включавшем 9547 больных, продемонстрирована повышенная частота развития у больных СКВ Неходжскинской лимфомы, рака легких и гепатобилиарной карциномы [15]. Причинами повышенной предрасположенности больных СКВ к развитию злокачественных новообразований принято считать само заболевание и проводимую иммуносупрессивную терапию.
Многочисленные исследования показали достоверное снижение минеральной плотности костной ткани у больных СКВ по сравнению с сопоставимым по возрасту контролем. Отмечено значительное возрастание риска остеопоретических переломов позвонков у больных СКВ, большинство из которых встречаются в пременопаузальном возрасте [4,5]. Наряду с традиционными факторами риска, развитию остеопороза у больных СКВ способствует системное воспаление, нарушения липидного спектра, гипергомоцистеинемия и лекарственная терапия. Доказано, что длительное использование глюкокортикоидов является значимым предиктором переломов. Негативное влияние на костную массу также оказывают циклофосфамид и агонисты гонадотропин–рилизинг–гормона [3].
Частота асептических некрозов при СКВ колеблется от 3 до 40%. Развитие данного осложнения связывают с гиперлипидемией, гиперкоагуляцией, антифосфолипидными антителами, жировой дистрофией печени, активностью заболевания и терапией ГК [3].
СКВ – заболевание преимущественно молодых женщин детородного возраста, в связи с чем перед клиницистами нередко остро встают проблемы фертильности у данного контингента больных. Во–первых, пересмотрена существовавшая ранее концепция о несовместимости беременности и СКВ. Однако хорошо известны тератогенное действие применяемых при СКВ цитотоксиков, с одной стороны, и с другой стороны, триггерная роль беременности и родов, приводящая к рецидивам заболевания, особенно в условиях недостаточной иммуносупрессии (в случае отказа от потенциально токсических препаратов при планировании беременности).
Другая проблема – гонадная недостаточность, нередко возникающая на фоне терапии ЦФ [6]. При использовании стандартных доз ЦФ (15 г кумулятивно) частота развития аменореи составляет 5–10% для женщин моложе 25 лет, 30% – для женщин от 25 до 31 года и 90% для лиц старше 32 лет [8] (рис. 1). Данное осложнение развивается через несколько месяцев от начала терапии, в 80% случаев стойко сохраняется и ассоциируется с преждевременной недостаточностью гонад [7]. У мужчин отмечена четкая связь между продолжительностью терапии и кумулятивной дозой ЦФ с риском развития азоспермии. У 90% больных, получивших кумулятивно более 7,5 г/м2, восстановления числа сперматозоидов не наблюдается [9]. Данные проблемы нуждаются в разрешении ввиду желания большинства женщин иметь детей и минимизировать неблагоприятное влияние лекарственных препаратов на плод.
Наиболее часто используемые для лечения СКВ препараты могут оказывать влияние как на мать, так и на плод. Результаты проведенных к настоящему времени исследований не всегда однозначны, поскольку токсическое действие иммунодепрессантов изучалось у животных, с использованием высоких фармакологических доз, редко применяемых у людей. Однако сведения о тератогенности большинства цитотоксических препаратов диктует целесообразность их применения только при наличии угрожающих для жизни состояния при отсутствии альтернативной терапии (табл. 4) [2].
Таким образом, основными проблемами терапии СКВ на современном этапе продолжает оставаться неэффективность схем иммуносупрессивной терапии и развитие побочных эффектов. Прогностически неблагоприятными факторами при СКВ считаются в первую очередь поражение почек и центральной нервной системы, для лечения которых традиционно в качестве препаратов первого ряда использовались различные комбинации ГК и ЦФ. В последнее время появились данные, предполагающие, что неплохие успехи достигаются при использовании схем, которые или не содержат, или содержат невысокие кумулятивные дозы ЦФ.
Определенные перспективы в этом отношении связаны с использованием у больных СКВ селективных иммуносупрессантов, и в первую очередь микофенолата мофетила (ММФ).
ММФ – синтетический морфолиноэтиловый эфир микофенольной кислоты (МФК), являющийся ее предшественником (пропрепаратом). МФК обладает антибактериальными, антивирусными, антигрибковыми, противоопухолевыми и иммуносупрессивными свойствами. Механизм действия МФК заключается в ингибировании инозин–5’–монофосфат дегидрогеназы (ИМФДГ), главным образом II типа, экспрессирующейся в активированных Т– и В–лимфоцитах. Цитостатический эффект МФК и ММФ ограничивается лимфоцитами, не оказывая влияния на большинство делящихся клеток других типов. К другим механизмам действия МФК относятся подавление образования популяции цитотоксических лимфоцитов, нарушение экспрессии молекул адгезии, снижение выработки ФНО–a и ИЛ–1, ингибирование индуцированной формы синтетазы оксида азота [38.39,41].
В конце 80–х годов XX века Allison A.C. и его группа разработали ММФ как иммунодепрессант антиметаболического типа [26]. ММФ изучался как средство для лечения и профилактики острого отторжения аллогенных трансплантантов различных солидных органов (почки, печени, сердца, легкого, поджелудочной железы) в рамках комбинированной терапии [27]. В крупных рандомизированных контролируемых исследованиях у больных, перенесших пересадку почки или сердца, ММФ оказался более эффективным в снижении частоты отторжения по сравнению с АЗА. Степень иммуносупрессии, обеспечиваемой ММФ, позволяла снизить дозировки ГК и циклоспорина А [28].
К настоящему времени накоплен опыт успешного применения ММФ при различных аутоиммунных заболеваниях, болезнях кожи и почек, в гематологии и неврологии. При СКВ использование ММФ за последнее десятилетие шагнуло от единичных наблюдений до широкомасштабных исследований.
В декабре 2006 г. Moore R.A. и Derre S. опубликовали мета–анализ всех закончившихся к этому времени исследований, посвященных результатам применения ММФ у больных СКВ [24]. К настоящему времени завершено 6 рандомизированных исследований (370 больных СКВ, 197 из которых получали ММФ), 10 когортных исследований (212 больных с волчаночным нефритом) и 8 исследований, включивших 284 больных СКВ как с почечными, так и с внепочечными проявлениями.
Наибольший научный и практический интерес представляют результаты сравнения эффективности ММФ и ЦФ у больных с волчаночным нефритом, как одним из наиболее тяжелых и прогностически неблагоприятных проявлений СКВ. Суммарный анализ всех рандомизированных исследований (табл. 5) продемонстрировал одинаковую (а по ряду параметров и более высокую) эффективность ММФ при сравнении с ЦФ у больных СКВ и лучшую переносимость.
В настоящее время ММФ рекомендован для использования в составе схем индукционной и поддерживающей терапии у больных ВН (табл. 6), однако нельзя не отметить его влияние и на экстраренальные проявления СКВ [25].
Большинство исследователей регистрировали положительную динамику лабораторных показателей: уровня антител к двуспиральной ДНК, повышение С–3 компонента комплемента. Отмечалась эффективность ММФ в отношении различных проявлений заболевания: рефрактерной тромбоцитопении, поражения кожи, неконтролируемой активности, легочного альвеолита, в том числе и при резистентности к предшествующей терапии [32]. Достигнут стероидсберегающий эффект и снижение балльных показателей активности [34]. Несомненный интерес вызывают попытки применения ММФ у детей, где ГК и цитотоксическая терапия практически всегда ассоциируются с развитием тяжелых побочных реакций [31].
Наряду с оценкой эффективности ММФ в качестве индукционной и поддерживающей терапии, было проведено сравнительное исследование различных схем терапии активного ВН (ЦФ и ММФ) на качество жизни больных СКВ с использованием опросников SF36 и WHOQOL. Терапия ММФ ассоциировалась со значительно меньшей слабостью, меньшими проблемами физического и социального функционирования и лучшим психологическим состоянием по сравнению с ЦФ. 75% больных предпочли терапию ММФ, в первую очередь за счет снижения числа алопеции, менструальных нарушений, инфекционных осложнений и кушингоида [19].
Препарат характеризуется хорошей переносимостью и приемлемым спектром побочных явлений. Наиболее часто регистрируются осложнения со стороны желудочно–кишечного тракта, которые, как правило, не требует отмены терапии. Гематологические нарушения (в первую очередь лейкопения) легко устраняются при снижении дозы ММФ. Несмотря на возможность развития на фоне приема ММФ инфекционных осложнений (как на фоне любого иммунодепрессанта), все исследователи подчеркивают меньшую частоту и степень тяжести инфекции по сравнению с использованием традиционных цитотоксических препаратов. Отсутствуют данные о мутагенном действии препарата. Данные проспективного исследования у 6751 реципиентов трансплантата почки (объединенные данные регистров OPTN/UNOS) показали, что применение ММФ не влияет на риск развития вторичных лимфопролиферативных заболеваний и других злокачественных новообразований в посттрансплантационном периоде, а в некоторых популяциях даже ассоциируется с его снижением [35]. При длительном лечении больных псориазом и РА повышения частоты развития злокачественных новообразований зарегистрировано не было [40].
Преклинические исследования ММФ на животных не продемонстрировали влияния на фертильность, однако у крыс и кроликов отмечался тератогенный эффект ММФ. Несмотря на то, что к настоящему моменту зарегистрировано рождение здоровых детей от матерей, получавших ММФ, следует рекомендовать эффективную контрацепцию во время применения и в течение 6 недель после отмены препарата [33].
Полезными могут оказаться и некоторые механизмы действия ММФ. Крайне актуальны у больных СКВ данные о замедлении прогрессирования атеросклероза на фоне терапии ММФ, полученные трансплантологами. У больных, принимавших ММФ, не регистрировалось повышение АД и сывороточного уровня холестерина [30]. Антиатерогенное действие ММФ обусловлено влиянием на основные компоненты атеросклеротической бляшки (Т–клетки, моноцит/макрофаги и эндотелиальные клетки). Ингибирующее влияние ММФ на пролиферацию гладкомышечных клеток, созревание дендритных клеток и агрегацию тромбоцитов обуславливает дополнительный антиатерогенный потенциал препарата [23].
В экспериментальных исследованиях на крысах не отмечено отрицательного влияния ММФ на минеральную плотность костной массы [29].
Перечисленные преимущества ММФ по сравнению с другими цитотоксическими препаратами (табл. 7), при сопоставимой эффективности, позволят модифицировать схемы лечения СКВ, оптимальными задачами которого являются сочетание контроля иммунокомплексного повреждения, снижения частоты побочных реакций и профилактики необратимого повреждения как вследствие самого заболевания, так и проводимой терапии.
Целесообразным представляется обсуждение еще одного перспективного направления фармакотерапии СКВ – использования препаратов, блокирующих пролиферацию В–клеток, среди которых наиболее изученным является ритуксимаб (РМ) [42]. Сообщения об эффективности РМ у больных СКВ с тяжелыми проявлениями, резистентными к стандартной иммуносупрессивной терапии, стали появляться в литературе с 2000 года. Преимущества назначения РМ заключались во влиянии практически на все клинико–лабораторные параметры СКВ и в быстром достижении эффекта, что особенно актуально при развитии критических состояний, непосредственно угрожающих жизни пациентов [43,44].
К настоящему времени применение РМ ограничено небольшими группами больных СКВ и различными схемами назначения препарата [46]. Представляет интерес открытое проспективное исследование Sfikakis P.P. и соавт., включавшее 10 больных с активным пролиферативным ВН [45]. В результате проведения «стандартного» протокола лечения (еженедельные инфузии РМ по 375 мг еженедельно в течение 4 недель в сочетании с преднизолоном 0,5 мг/кг веса) частичная ремиссия зарегистрирована через 1–4 месяца у 8 больных. Полная ремиссия была достигнута у 5 больных и сохранялась в течение 2–8 месяцев. В отличие от большинства предыдущих исследований, РМ применялся в качестве единственного индукционного препарата, а сопутствующие дозы ГК были невысокими. В то же время в группе зафиксированы обострения нефрита: у 3 больных с неполной, и у 1 больного с полной ремиссией. Полученные результаты открывают новые горизонты совершенствования иммуносупрессивной терапии активной СКВ. Возможно, в будущем оптимальной схемой лечения прогностически неблагоприятных вариантов СКВ окажется использование РМ как препарата первой линии с последующим длительным назначением селективного иммунодепрессанта – ММФ.
Следует надеться, что умелое применение современных лекарственных средств, обязательное соблюдение баланса между риском и пользой различных иммуносупрессивных схем позволит улучшить прогноз и добиться социальной реабилитации больных СКВ.















Литература
1. Clements P.J., Davis J./ Cytotoxic drugs: their clinical application to the rheumatic diseases// Sem. Arthr. Rheum., 1986, 15 (4), 231–254.
2. Bermas B.L., Hill J.A./Effects of immunosuppressive drugs during pregnancy//Arthr.Rheum., 1995, 38 (12), 1722–1732.
3. Lane N.E./ Therapy insight: osteoporosis and osteonecrosis in systemic lupus erythematosus//Nat.Clin. Pract. Rheum., 2006, 2(10), 562–569.
4. Bultink I.E.M./Prevalence of and risk factors for low bone mineral density and vertebral fractures in patients with systemic lupus erythematosus// Arthr.Rheum., 2005, 54, 2044–2050.
5. Lee C., Ramsey–Goldman R./Bone health and systemic lupus erythematosus//Curr. Rheum.Rep., 2005, 7, 482–489.
6. Wetzels J.F.M./cyclophosphamide–induced gonadal toxicity: a treatment dilemma in patients with lupus nephritis//The Neth.J.Med., 2004, 62 (10), 347–352.
7. Mok C.C., Lau C.S., Wong R.W.S./ Risk factors for ovarian failure in patients with systemic lupus erythematosus receiving cyclophosphamide therapy//Arthr.Rheum., 1998, 41, 831–837.
8. Ioannidis J.P.A., Katsifis G.E., Tzioufas A.G./Predictors of sustained amenorrhea from pulsed intravenous cyclophosphamide in premenopausal women with systemic lupus erythematosus//J.Rheum., 2002, 29, 2129–2135.
9. Hsu A.C., Folami A.O., Bain J./Gonadal function in males treated with cyclophosphamide for nephritic syndrome//Fert.Ster., 1979, 31, 73–77.
10. Petri M./Infection in systemic lupus erythematosus//Rheum.Dis. Clin. Of North Am., 1998, 24, 2, 424–456.
11. Staples P.J., Gerding D.N., Decker J.L et al./Incidence of infection in systemic lupus erythematosus//Arthr.Rheum., 1974, 17, 1–10.
12. Massardo L., MartinezM.E., Baro M. et al.//Infections in systemic lupus erythematosus//Rev.Med.Chil., 1991, 119, 1115–1122.
13. Ward M., Pyun E., Studenski S./ Long–term survival in systemic lupus erythematosus/ Patient characteristics associated with poorer outcomes// Arthr. Rheum., 1995, 38, 2, 274–283.
14. Iliopoulus A.G., Tsokos G.C./Immunopathogenesis and spectrum of infections in systemic lupus erythematosus//Sem. Arthr.Rheum., 1996, 25, 318–336.
15. Bermatski S., Boivin J.F., Joseph L. et al./An international cohort study of cancer in systemic lupus erythematosus//Arthr. Rheum., 2005, 52, 1481–1490.
16. Abu–Shakra M., Gladman D.D., Urowitz M.B./ Malignancy in SLE//Arthr. Rheum., 1996, 39, 1050–1054.
17. Ragnarsson O., Grondal G., Steinsson K./Risk of malignancy in an unselected cohort of Icelandic patients with systemic lupus erythematosus//Lupus, 2003, 12, 687–691.
18. Bosch X., Guilabert A., Pallares L. et al./Infections in systemic lupus erythematosus: a prospective and controlled study of 110 patients//Lupus, 2006, 15, 584–589.
19. Tse K.C., Tang C.S.O., Lio W.I. et al./Quality of life comparison between corticosteroid–and–mycophenolate mofetil and corticosteroid–and–oral cyclophosphamide in the treatment of severe lupus nephritis//Lupus, 2006, 15, 371–379.
20. Urowitz M.B., Bookman A.A., Koehler B.E. et al./ The bimodal mortality pattern of systemic lupus erythematosus//Am.J.Med., 1976, 60, 221–225.
21. Roman M.J., Shanker B.–A., Davis A. et al./ Prevalence and correlates of accelerated atherosclerosis in systemic lupus erythematosus// N.Engl.J.Med., 2003, 349, 2399–2406.
22. Svenungsson E., Jensen–Urstad K., Heimburger M. et al./Risk factors for cardiovascular disease in systemic lupus erythematosus//Circulation, 2001, 16, 1887–1893.
23. van Leuven S.I., Kastelein J.J.P., Hayden M.R., Stroes E.S./Mycophenolate mofetil as an immunomodulatory silver bullet in atherogenesis?//Lupus, 2006, 15, 11–17.
24. Moore R.A., Derry S./ Systematic review and meta–analysis of randomized trials and cohort studies of mycophenolate mofetil in lupus nephritis//Arthr. Res.& Ther., 2006, 8, R 182.
25. Boumpas D.T., Sidiropoulos P., Bertsias G./Optimum therapeutic approaches for lupus nephritis: what therapy and for whom?//Nat.Clin. Pract. Rheum., 2005, 1 (1), 22–30.
26. Allison A.C./ Mechanisms of action of mycophenolate mofetil// Lupus, 2005, 14, 2–8.
27. Sollinger H.W./ Mycophenolate in transplantation// Clin. Transpl., 2004, 18, 485–492.
28. Ahuja T.S., Boughton J., Weiss V./Late recurrence of lupus nephritis in a renal transplant recipient: response to mycophenolate mofetil// Am. J. Med. Sci., 2001, 322, 166–169.
29. Dissanayake I.R., Goodman G.R., Bowman A.R. et al./ Mycophenolate mofetil: a promising new immunosuppressant that does not cause bone loss in the rat// Transplantation, 1998, 65, 275–278.
30. Burke G.W., Gancio G., Alejandro R. et al./ Cholesterol control: long–term benefit of pancreas–kidney transplantation with FK–506 immunosupression// Transpl. Proc., 1998, 30, 513–514
31. Samad A.S., Lindsley C.B./ Treatment of pulmonary hemorrage in childhood systemic lupus erythematosus with Mycophenolate mofetil// South Med J., 2003, 96, 705–707.
32. Karim M.Y., Alba P., Cuadrado M.J. et al./ Mycophenolate mofetil for systemic lupus erythematosus refractory to other immunosuppressive agents// Rheum. (Oxford), 2002, 41, 876–882.
33. Zandman–Goddard G., Shoenfeld Y./ mycophenolate mofetil in animal models of autoimmune disease// Lupus, 2005, 14, 12–16.
34. Riscalla M.M., Somers E.C., Fatica R.A., McCune W.I./ Tolerability of mycophenolate mofetil in patients with systemic lupus erythematosus//J Rheum., 2003, 30, 1508–1512.
35. Robson R., Cecka J.M., Opelz G./Prospective registry–based observational cohort study of the long–term risk of malignancies in renal transplant patients treared with mycophenolate mofetil//Am. J.Trans., 2005, 5, 2954–2960.
36. Abu–Shakra M., Urowitz M.B., Gladman D.D., Gough J./ Mortality studies in systemic lupus erythematosus. Result from a single center//J. Rheum., 1995, 22, 1265–1270.
37. Behrens T.W., Goodwin J.S./Glucocorticoids. In: Arthritis and allied conditions. A text–book of rheumatology. Ed. D.J.McCarry. Lea&Febiger.Philad.London, 1989, 604–621.
38. Zandman–Goddard G., Shoenfeld Y./ Mycophenolate mofetil in animal models of autoimmune disease// Lupus, 2005, 14, 12–16.
39. Lewis M.J., D’Cruz D./ Adhesion molecules, mycophenolate mofetil and systemic lupus erythematosus// Lupus, 2005, 14, 17–26.
40. Epinette W.W., Parker C., Jones L., Greist M.C./ Mycophenolic acid for psoriasis: a review of pharmacology, long term efficacy, and safety// J Am Acad Dermat., 1987, 17, 962–971.
41. Allison A./Mechanisms of action of mycophenolate mofetil//Lupus, 2005, 14, s2–s8.
42. Silverman G.J./ Anti–CD20 therapy in systemic lupus erythematosus: a step closer to the clinic// Arthr.Rheum., 2005, 52, 371–377.
43. Leandro M.J., Ehrenstein M.R., Edwards J.C. et al./ Treatment of refractory lupus nephritis with B lymphocyte depletion// Arthr. Rheum., 2003, 48, S378.
44. Leandro M.J., Edwards J.C, Ehrenstein M.R et al./ B lymphocyte depletion in the treatment of systemic lupus erythematosus// Arthr. Rheum., 2004, 50, S447.
45. Sfikakis P.P., Boletis J.N., Lionaki S. et al./ Remission of proliferative lupus nephritis following B cell Depletion therapy is preceded by Down–Regulation of the T cell costimulatory molecule CD40 ligand an open–label trial// Arthr. Rheum., 2005, 52 (2), 501–513.
46. Соловьев С.К., Котовская М.А., Насонов Е.Л./ Ритуксимаб в лечении системной красной волчанки// Русский медицинский журнал, 2005б 26 (13) 3–7.
47. Huong D.L.T., Amoura Z., Duhaut P. Et al./ Risk of ovarian faiure and fertility after intravenous cyclophosphamide. A study in 84 patients// J.Rheum.,2002, 29, 2571–2576.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak