В клинической практике наиболее часто для купирования симптомов ОА используются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Однако их применение может сопровождаться токсическими влияниями на органы желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), сердечно-сосудистой системы, почек и печени. Российские, европейские и американские руководства рекомендуют использовать НПВП короткими курсами в минимальных эффективных дозах [2, 3]. В 2003 г. Европейская антиревматическая лига (EULAR) особо выделила группу лекарственных средств, определяемых как препараты замедленного действия для симптоматической терапии ОА symptomatic slow acting drugs for osteoarthritis – SYSADOA). К настоящему времени накоплен большой научный и клинический опыт, позволивший сделать предварительные выводы и о возможном наличии структурно-модифицирующего эффекта, присущего этим препаратам.
Хондроитин сульфат (ХС) является типичным представителем группы лекарственных средств замедленного действия. Несмотря на то, что ХС используется в медицине уже более 30 лет, до настоящего времени не утихают споры о месте и роли этого препарата в терапии пациентов с ОА, что, впрочем, относится ко всей группе лекарственных средств замедленного действия. Отражением этих споров, в частности, являются рекомендации Американской коллегии ревматологов (АКР), в которых авторы условно не рекомендуют использовать ХС и глюкозамин (ГА) для терапии пациентов с ОА [4]. Тем не менее в большинстве национальных рекомендаций, включая и рекомендации таких авторитетных организаций, как Международное общество по изучению ОА (OARSI) и Европейская антиревматическая лига (EULAR), ХС рекомендован в качестве терапевтического средства для лечения пациентов с ОА.
Большая часть ХС выпускается в виде форм для перорального применения. При попадании в ЖКТ происходит разрушение большинства молекул ХС, и в системный кровоток попадают, как правило, низкомолекулярные дериваты, обладающие небольшой терапевтической активностью. В/м введение препарата может увеличивать биодоступность ХС и долю крупномолекулярных комплексов, что, в свою очередь, может повышать эффективность терапии ХС.
Цель исследования: оценить эффективность, переносимость и безопасность ХС (препарат Хондрогард) у пациентов с ОА коленных суставов при в/м применении.
Материалы и методы
В 2-месячное проспективное когортное исследование были включены 70 человек с диагнозом ОА коленных суставов, из них женщин – 67 (96%), мужчин – 3 (4%). Диагноз ОА устанавливался на основе классификационных критериев АКР 1986 г. [2].
Критериями включения являлись: мужчины и женщины в возрасте 45–70 лет, установленный диагноз первичного ОА в тибиофеморальном отделе сустава согласно критериям АКР, боль при ходьбе – не менее 40 мм по визуально-аналоговой шкале (ВАШ), II или III рентгенологические стадии по Kellgren–Lawrence, потребность в приеме НПВП в стабильной дозе длительностью не менее 30 дней за предшествующие 3 мес., подписанное информированное согласие.
Критерии исключения из исследования:
– вторичный гонартроз, внутрисуставное введение любых препаратов за последние 6 нед. до начала исследования;
– случаи хондрокальциноза, асептического некроза мыщелков бедренных и большеберцовых костей, оперативных вмешательств на коленном суставе;
– наличие известной повышенной чувствительности к ХС;
– тяжелые сопутствующие заболевания – язва желудка или двенадцатиперстной кишки в течение последнего месяца, кровотечения в анамнезе, тромбофлебиты;
– беременность и период лактации;
– прием препаратов, обладающих симптоматическими и структурно-модифицирующими свойствами.
Разрешалось использование НПВП, которые пациенты принимали на момент включения в исследование. Не допускалось проведение внутрисуставных инъекций, включая глюкокортикоиды и препараты гиалуроновой кислоты, прием антикоагулянтов, антиагрегантов, фибринолитиков, проведение физиотерапевтических процедур.
Характеристика
участников исследования
В исследование вошли лица в возрасте от 45 до 70 лет, средний возраст составил 61±6,4 года, рост – 1,63±0,06 м, вес – 81,6±12,9 кг, индекс массы тела (ИМТ) – 31±4,6 кг/м2, медиана длительности заболевания – 9 лет (25-й, 75-й процентили – 5 и 12 лет), медиана длительности последнего обострения – 2 мес. (25-й, 75-й процентили – 1,4 и 4 мес.). Наиболее выраженная симптоматика на момент включения в исследование, как правило, отмечалась в правом коленном суставе (64%) по сравнению с левым (36%). При этом большинство лиц (79%) было с ОА II рентгенологической стадии и 21% – с ОА III стадии. Характеристика участников исследования представлена в таблице 1.
Показатели эффективности. В качестве показателей эффективности использовались динамика индекса WOMAC в целом, а также отдельных параметров: значения боли, скованности и функциональной недостаточности. Оценивались динамика изменений скорости ходьбы на 15 м, потребность в НПВП на протяжении исследования и общая оценка эффекта пациентом в конце исследования.
Показатели безопасности. Оценивались частота и характер нежелательных явлений (НЯ), их связь с исследуемым препаратом.
Терапия. Всем пациентам проводилось в/м введение ХС на протяжении 2-х мес., через день (30 процедур). Первые 3 инъекции выполнялись в дозе 1 мл (100 мг), последующие – 2 мл (200 мг). В случае необходимости пациенты продолжали терапию НПВП, при этом назначение другого НПВП на протяжении исследования не допускалось.
Статистическая обработка данных проводилась с помощью программы SPSS 16.0. Результаты представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения или указывалась медиана и 25-й, 75-й процентили. Нормальность распределения оценивалась с помощью теста Колмогорова – Смирнова. Оценка изменений проводилась с помощью однофакторного дисперсионного анализа с повторными измерениями парного t-теста.
Результаты исследования
Из 70 участников исследования его полностью завершили 66 пациентов (94%), 4 человека (6%) выбыли: 3 – в результате появления НЯ и 1 – из-за отсутствия эффекта от проводимой терапии.
Терапия ХС в виде в/м инъекций была эффективна у большинства больных. Были выявлены статистически значимые улучшения как отдельных показателей: боли, скованности, функциональной недостаточности (ФН), так и WOMAC в целом. Результаты представлены на рисунке 1.
WOMAC. Показатели WOMAC значимо уменьшились уже через 2 нед. в среднем на 167 мм (95% ДИ 112, 219, р<0,001) (14%), а через 2 мес. – на 465 мм (95% ДИ 387, 569 р<0,001) (39%).
Боль. На фоне лечения препаратом Хондрогард отмечалось статистически значимое уменьшение боли по шкале WOMAC через 2 нед. на 14%, или в абсолютных значениях – на 35 мм (95% ДИ 21, 49, р<0,001). При продолжении терапии ко 2-му мес. положительная динамика достигла 43%, что соответствовало снижению боли в среднем на 104 мм (95% ДИ 85, 124, р<0,001).
Скованность в оцениваемом коленном суставе через 2 нед. статистически значимо уменьшалась на 14 мм (95% ДИ 8, 22 р<0,001) (15%), а через 2 мес. – на 39 мм (95% ДИ 31, 51, р<0,001) (41%).
Функциональная недостаточность. Отмечалось статистически значимое улучшение функциональных показателей через 2 нед. на 13% и снижение ФН на 116 мм (95% ДИ 78, 154 р<0,001); ко 2-му мес. терапии улучшение достигло 37%, а показатели ФН снизились на 321 мм (95% ДИ 265, 393 р<0,001).
Время прохождения 15 м. Спустя 2 нед. отмечалось незначительное увеличение скорости прохождения дистанции 15 м, время прохождения дистанции сократилось на 0,75 с (95% ДИ 0,12, 1,38, р=0,021) (5%), а через 2 мес. – на 1,88 с (95% ДИ 1,25, 2,51, р<0,001) (13%).
Потребность в НПВП. Из 63 пациентов, отметивших положительный эффект от проводимой терапии, полностью прекратили прием НПВП 28 (44%) человек, или 40% от общего числа участников исследования. Уменьшили дозу в 2 раза или стали принимать НПВП не чаще 1 раза в 3 дня 21 (33%) человек, или 30% от общего числа участников. Отметили улучшение состояния, но продолжали принимать прежнюю дозу НПВП 14 (22%) человек, или 20% от общего числа участников. Прекратили прием НПВП 2 человека, но отметили усиление симптоматики и выбыли из исследования в дальнейшем.
Оценка эффективности препарата проводилась пациентами в конце исследования – наступление эффекта в среднем отмечалось на 23±10 день. Из 70 участников исследования анализ оценки эффективности препарата пациентом проводился в группе из 68 человек (2 человека выбыли и не принимали участие в общей оценке). Из оставшихся 68 полностью закончили исследование 66 и 2 выбыли, но также принимали участие в оценке эффективности. Хороший эффект препарата отметили 41 (59%) пациент, удовлетворительный – 22 (31%) и 5 (7%) не отметили какого-либо эффекта (рис. 2).
Нежелательные явления. В ходе исследования были выявлены следующие НЯ: небольшие гематомы в месте введения препарата – у 8 (11%) человек; кожный зуд, папулезная сыпь – у 4 (6%); болезненные уплотнения в месте инъекции – у 2 (3%); чувство жара после инъекции – у 1 (1%); тошнота, диарея – у 1 (1%). Серьезные НЯ отсутствовали.
Из-за НЯ выбыли 3 человека (4%) и 1 из-за неэффективности. При этом у 2 пациентов отмечались папулезная сыпь и кожный зуд, что было расценено исследователями как реакция, связанная с препаратом, и у 1 пациента отмечались тошнота и диарея, которые купировались после прекращения введения препарата. Эта реакция также была расценена исследователями как связанная с применением препарата.
Обсуждение
ХС относится к группе препаратов замедленного действия для симптоматической терапии ОА. ХС обладает большим спектром биологической активности, оказывая влияние почти на все ключевые моменты патогенеза ОА. Опубликовано большое число работ, в которых оценивался симптоматический эффект ХС. В некоторых метаанализах был выявлен значимый эффект от применения ХС при боли, скованности и ФН. Так, Leeb et al. [5] (n=372) отметили положительное воздействие ХС на боль – 0,9 (95% ДИ 0,8–1,0) и на функцию суставов – 0,74 (95% ДИ 0,65–0,85). В метаанализе (15 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ)) McAlindon et al. [6] обнаружили достаточно выраженный эффект от ХС. Размер общего терапевтического эффекта составил 0,78 (95% ДИ 0,6–0,95). Согласно общепринятому подходу, эффект менее 0,2 рассматривается как незначительный, 0,5 – как средний и более 0,8 – как выраженный. Однако при учете только крупномасштабных исследований или исследований, характеризующихся высоким качеством, показатели размера эффекта снижались. Reichenbach et al. [7], проведя метаанализ 20 РКИ (3846 больных) о влиянии ХС на боль у лиц с ОА коленных и тазобедренных суставов, тоже выявили довольно высокие значения – 0,75 (ДИ от –0,99 до –0,5). Однако при ограничении метаанализа только тремя исследованиями с наибольшим числом участников (40% от всех больных) сила эффекта оказалась очень небольшой – всего –0,03 (95% ДИ от –0,13 до 0,07) с различиями по 10 мм (ВАШ) – 0,6 мм. При этом следует заметить, что этот ограниченный тремя исследованиями анализ включал одну работу, в которой был получен необычно высокий ответ на применение плацебо, и одну работу, опубликованную только в качестве тезисов, что могло повлиять на конечный результат.
В представленной работе авторы выявили статистически значимое улучшение показателей боли, скованности, функциональной недостаточности и общего WOMAC по сравнению с исходными данными уже через 2 нед., хотя и не достигавшее уровня клинической значимости (улучшение более чем на 20%). Однако уже ко 2-му мес. терапии все значения индекса WOMAC (боль, скованность, функциональная недостаточность) снизились на 43, 41 и 37% соответственно. Эффект от проводимой терапии отметили 90% пациентов, в 3% случаев отмечался положительный эффект, но после отмены НПВП этот эффект исчезал. В РКИ, проведенном в США (n=1583) [8], авторы в целом не обнаружили клинически значимого влияния ХС и ГА на показатели боли (эффект считался клинически значимым при снижении на 20%) по сравнению с плацебо. Однако комбинированное применение ХС и ГА у лиц с умеренными и выраженными болями оказалось более эффективным по сравнению с применением плацебо (79,2% против 54,3% соответственно, р=0,002).
Недостаточная эффективность применения ХС может быть обусловлена различными причинами: особенностью самого препарата, его химической структурой, степенью очистки, способом введения препарата, а также активностью заболевания и степенью деструктивных изменений в суставе.
Работа, выполненная авторами, представляла собой открытое проспективное исследование. Полученные результаты могли определяться особенностью используемого препарата и способом его введения. Фармакокинетика и биологическая активность ХС в значительной степени определяются массой молекулы и степенью сульфатирования [9]. В качестве исходного сырья для получения ХС используется хрящевая ткань крупного рогатого скота, свиней, цыплят или рыб [10–13]. Разные источники получения ХС определяют особенности молекулярной структуры ХС, что, в свою очередь, помимо степени очистки, оказывает влияние на эффективность применения того или иного препарата. В представленном исследовании применялся ХС, полученный из материала животного происхождения – хрящевой ткани быков – одного из самых часто используемых источников ХС для медицинских целей. Препарат представлял собой раствор для в/м введения, однократная доза которого содержала 100 мг ХС натрия.
Большая часть ХС выпускается в виде форм для перорального применения. При попадании в ЖКТ происходит разрушение большинства молекул ХС, и в системный кровоток попадают, как правило, низкомолекулярные дериваты, олиго-, ди- и моносахариды, имеющие низкий потенциал терапевтической активности. По некоторым данным, доля нативных молекул в системном кровотоке при пероральном приеме составляет всего 10%. Максимальная концентрация препарата в крови достигается через 3–4 ч после приема, а в синовиальной жидкости – через 4–5 ч. В целом биодоступность ХС при приеме per os составляет в среднем от 10 до 20% [14–16]. При в/м способе введения ХС выявляется в значительных концентрациях в системном кровотоке уже через 30 мин., максимальная концентрация достигается через 1 ч. В синовиальной жидкости препарат выявляется через 15 мин. после в/м инъекции, а максимальная концентрация в хрящевой ткани достигается через 48 ч [17]. В/м способ введения ХС увеличивает биодоступность и долю нативных молекул в системном кровотоке, благодаря чему может повышаться эффективность проводимой терапии, быстрее развиваться симптоматический эффект.
Следует отметить, что ХС обладает высоким профилем безопасности. Ни в одном из проведенных клинических исследований не было выявлено каких-либо значимых побочных эффектов, в т.ч. и при длительном применении. EULAR рассматривает ХС в качестве одного из самых безопасных лекарственных препаратов для терапии ОА. При использовании в/м форм отмечено увеличение числа локальных побочных явлений по сравнению с применением пероральных форм. В нашем исследовании были выявлены небольшие гематомы в месте введения препарата – 8 (11%), что указано в инструкции по применению Хондрогарда, кожный зуд, папулезная сыпь – 4 (6%), болезненные уплотнения в месте инъекции – 2 (3%), чувство жара после инъекции – 1 (1%), тошнота, диарея – 1 (1%). Серьезные НЯ отсутствовали.
Таким образом, препарат Хондрогард, представляющий собой раствор ХС натрия для в/м применения, обладает достоверным симптоматическим эффектом, уменьшая боль, скованность и улучшая функциональные показатели. Преимуществами препарата являются быстрое наступление эффекта за счет в/м применения, возможность отмены или снижения дозы НПВП на фоне лечения и хорошая переносимость. Препарат Хондрогард может быть рекомендован для терапии лиц, страдающих ОА, в качестве первого средства, дающего быстрый эффект, с последующей заменой его на пероральные формы.
Литература
1. Lane N.E., Brandt K., Hawker G. и соавт. OARSI-FDA initiative: defining the disease state of osteoarthritis // Osteoarthritis Cartilage. 2011. Vol. 19 (5). Р. 478–482.
2. Клинические рекомендации. Ревматология / под ред. акад. РАМН Е.Л. Насонова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. С. 326, 329.
3. Zhang W., Nuki G., Moskowitz R.W. et al. OARSI recommendations for the Management of hip and knee osteoarthritis Part III: changes in evidence following systematic cumulative update of research published through January 2009 // Osteoarthritis Cartilage. 2010. Vol. 18 (4). Р. 476–499.
4. Hochberg M.C., Altman R.D., April K.T. et al. American college of Rheumatology 2012 Recommendations for the Use of Nonpharmacologic and Pharmacologic Therapies in Osteoarthritis of the Hand, Hip and Knee // Arthritis Care & Research. 2012. Vol. 64 (4). Р. 465–474.
5. Leeb B.F., Schweitzer H., Montag K. et al. A metaanalysis of chondroitin sulfate in the treatment of osteoarthritis // J Rheumatol. 2000. Vol. 27 (1). Р. 205–211.
6. McAlindon T.E., LaValley M.P., Gulin J.P., Felson D.T. Glucosamine and chondroitin for treatment of osteoarthritis: a systematic quality assessment and meta-analysis // JAMA. 2000. Vol. 283 (11). Р. 1469–1475.
7. Reichenbach S., Sterchi R., Scherer M. et al. Meta-analysis: chondroitin for osteoarthritis of the knee or hip // Ann Intern Med. 2007. Vol. 146 (8). Р. 580–590.
8. Clegg D.O., Reda D.J., Harris C.L. et al. Glucosamine, chondroitin sulfate, and the two in combination for painful knee osteoarthritis // N. Engl. J. Med. 2006. Vol. 354 (8). Р. 795–808.
9. Volpi N. et al. Chondroitin sulfate: structure, role and pharmacological activity. Amsterdam: Academic Press, 2006.
10. Fuentes E.P., Diaz V.B. Oligosaccharide mapping of chondroitin sulfate obtained from different animal sources // Acta Farm Bonaerense. 1998. Vol. 17. Р. 135–142.
11. Luo X.M. et al. Chicken keel cartilage as a source of chondroitin sulfate // Poult Sci. 2002. Vol. 81. Р. 1086–1089.
12. Sugahara K. et al. Structural analysis of unsaturated hexasaccharides isolated from shark cartilage chondroitin sulfate D that are substrates for the exolytic action of chondroitin ABC lyase // Eur J Biochem. 1996. Vol. 239. Р. 871–880.
13. Lignot B., Lahogue V., Bourseau P. Enzymatic extraction of chondroitin sulfate from skate cartilage and concentration-desalting by ultrafiltration // J Biotechnol. 2003. Vol. 103. Р. 281–284.
14. Volpi N. Quality of different chondroitin sulfate preparations in relation to their therapeutic activity // J Pharm Pharmacol. 2009. Vol. 61 (10). Р. 1271–1280.
15. Volpi N. Oral absorption and bioavailability of ichthyic origin chondroitin sulfate in healthy male volunteers // Osteoarthritis Cartilage. 2003. Vol. 11 (6). Р. 433–441.
16. Volpi N. Oral bioavailability of chondroitin sulfate (Condrosulf) and its constituents in healthy male volunteers // Osteoarthritis Cartilage. 2002. Vol. 10 (10). Р. 768–777.
17. Ronca F., Palmieri L., Panicucci P., Ronca G. Anti-inflammatory activity of chondroitin sulfate // Osteoarthritis Cartilage. 1998. Vol. 6. Suppl A. Р. 14–21.
Статья опубликована в журнале
«Фарматека», 2013, № 7, С. 60–64.
