К вопросу о генетических предикторах ревматоидного артрита

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

РМЖ «Медицинское обозрение» №27 от 02.12.2014 стр. 1986
Рубрика: Ревматология

Для цитирования: Никулина С.Ю., Чернова А.А., Большакова Т.Ю., Фок Ю.В., Орлова Н.М. К вопросу о генетических предикторах ревматоидного артрита // РМЖ. 2014. №27. С. 1986

Ревматоидный артрит (РА) — воспалительное ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся симметричным хроническим эрозивным артритом (синовитом) периферических суставов и системным иммуновоспалительным поражением внутренних органов. Клиническая картина РА крайне многообразна и во многом зависит от преимущественной локализации воспалительных изменений в соединительной ткани различных органов. Согласно данным ВОЗ, частота встречаемости РА в популяции составляет от 0,6 до 1,3%, при этом у близких родственников она достигает 3–5%, что свидетельствует о генетической детерминированности патологии. Женщины болеют в 2,5–3 раза чаще мужчин, преимущественно в возрасте 35–50 лет, в более поздние возрастные периоды отмечается увеличение частоты заболевания.


РА по-прежнему относится к заболеваниям с неизвестной этиологией, в литературе широко дискутируется вопрос о его мультифакторной природе, в развитии РА активное участие принимают генетические, внешнесредовые, иммунологические, гормональные, инфекционные и другие факторы. В отличие от классических генетических болезней, при которых множество различных генов и их комбинаций предрасполагают к развитию заболевания, РА представляет собой генетически гетерогенное заболевание, в первую очередь обусловленное генетическим несовершенством иммунорегуляторных процессов.

По данным многочисленных исследований, риск развития РА ассоциирован с носительством антигена главного комплекса гистосовместимости класса II HLA-DR4 и HLA-DR1, который включает более 20 аллелей. Активно обсуждаются роли и других генетических факторов, непосредственно не связанных с HLA-DR. К ним относят полиморфизм генов пептидиларгинин дезаминазы, белка тирозин фосфатазы N22 (protein tyrosine phosphatase N22 (PTPN22 C1858T), цитотоксичный Т-лимфоцитсвязанный антиген (CTLA-4 A49G), ген хемокиновых рецепторов 5 CCR5-∆32, ген NO-синтетазы ENOS 4 a/b, ген матриксных металлопротеиназ (MMР) ММР9-1562 C/T. Эти гены являются наименее изученными с точки зрения предрасположенности к РА. Рассмотрим их взаимосвязь непосредственно с РА и другими заболеваниями.

Ген PTPN22 расположен на коротком плече первой хромосомы в позиции 13.2. Он кодирует синтез тирозин фосфатазы – фермента, который регулирует порог активации Т-клеточных рецепторов, участвует в регулировании сигнальной трансдукции, т. е. ретранслирует сигналы извне в ядро клетки. Эти сигналы помогают клетке расти и делиться, выполнять специализированные функции. Белок, синтезируемый под влиянием гена PTPN22, участвует в сигнализации, которая помогает контролировать активность Т-клеток. Т-клетки идентифицируют инородные вещества и защищают организм от инфекции [15, 26, 36].

В 2012 г. учеными G. Song, S. Bae, S. Kim и Y. Li проведено исследование взаимосвязи гена PTPN22, полиморфизмов C1858T с РА в популяциях разных национальностей. Был проведен метаанализ полиморфизма C1858T гена и РА с использованием аллельного контраста и доминантной модели. Сравнивались 17 961 больных РА и 18 611 здоровых людей. Метаанализ показал связь между аллелем Т и РА. При распределении по этническому принципу анализ показал, что T-аллель был в значительной степени связан с РА у европейцев и неевропейцев. Кроме того, прямое сравнение РФ-положительных и РФ-отрицательных субъектов (РФ – ревматоидный фактор) выявило взаимосвязь аллеля Т у пациентов с РФ-положительным РА. Эти исследования подтверждают, что C1858T полиморфизм гена PTPN22 связан с восприимчивостью к РА в различных этнических группах, особенно у европейцев, и T-аллель значительно более распространен у РФ-положительных больных, чем у РФ-отрицательных [32, 41].

Также полиморфизм C1858T гена PTPN22 рассматривался как фактор риска развития РА и системной красной волчанки (СКВ) среди населения Колумбии. В исследование были включены 413 пациентов с РА, 94 пациента с СКВ и 434 здоровых. Результаты исследования доказывают ассоциацию между аллелями С1858T и РА, а также между С1858T и СКВ [31].
Выявлена связь полиморфизма гена у АЦЦП-позитивных (АЦЦП – антитела к циклическому цитруллинированному пептиду) больных РА в Турции. Обследовано 323 пациента с РА и 426 здоровых пациентов, генотипированных методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) по полиморфизму C1858T гена. Частота гетерозиготного генотипа (СТ) составила 8,4% у пациентов с РА и 5,4% у здоровых соответственно. Гомозиготный генотип (TT) отсутствовал в обеих группах РА. Таким образом, определено, что полиморфизм C1858T гена PTPN22 является геном восприимчивости АЦЦП-положительного РА в Турции [14].
Была доказана связь полиморфизма C1858T гена PTPN22 и с другими системными заболеваниями, например, с системной склеродермией (СС). Проведенный метаанализ показывает, что полиморфизм C1858T гена PTPN22 связан с восприимчивостью к СС у европейцев, и его существование зависит от этнической принадлежности. Кроме того, у афроамериканцев оказалась намного ниже распространенность аллеля T, чем в других исследуемых группах населения, а европейцы имели самый высокий показатель распространенности [40, 42].

У венгерских больных РА и здоровых людей также был генотипирован полиморфизм С1858T гена PTPN22, результат показал увеличение распространенности аллеля Т у пациентов с РА по сравнению с контрольной группой. Ассоциация была обнаружена как у РФ-серопозитивных, так и у АЦЦП-положительных пациентов. В TT гомозиготном генотипе восприимчивость к РА более чем в 2 раза больше, чем в СТ [39].
Была доказана связь гена PTPN22 у больных с РФ-положительным РА, который был независим от HLA-DRB1 генотипа у больных кавказского происхождения, живущих в Великобритании [22].
Многочисленными исследованиями ученых показано участие полиморфизма C1858T гена PTPN22 в развитии таких заболеваний, как туберкулез [13], сахарный диабет 1-го типа [45], аутоиммунный тиреоидит (АИТ) [28, 46], витилиго [30, 44].

Наименее изученным в отношении предрасположенности к РА является A49G ген цитотоксического Т–лимфоцит-связанного иммуноглобулина 4 (CTLA4). Он расположен на длинном плече второй хромосомы в 33-й позиции. Этот ген является членом надсемейства иммуноглобулинов и кодирует белок, который передает ингибирующий сигнал Т-клеткам. Белок содержит V домен, трансмембранный домен и цитоплазматический хвост. Мутации в этом гене связаны с развитием таких заболеваний, как инсулинзависимый сахарный диабет [1, 10], болезнь Грейвса [36], тиреоидит Хашимото [8, 21, 33], рассеянный склероз [47], гепатит С [20].
Связь наличия этого гена и аутоиммунных заболеваний была выявлена среди жителей Словакии в результате проводимых исследований. Аутоиммунные заболевания щитовидной железы нередко сочетаются с РА [21]. Целью данного исследования было изучение частоты аллелей и генотипов полиморфизма А496G, в 1-м экзоне гена CTLA4 у словацких пациентов с РА, АИТ, как у больных с РА + АИT, так и у здоровых. Обследованы 57 пациентов с РА, 57 – с АИT, 34 – с обеими патологиями (РА + АИT) и 51 здоровый человек. Все были этнически однородны (словаки), проживали в одном географическом районе. А49G генотип и частота аллеля G гена CTLA4 в группе с РА не была существенно выше по сравнению с контролем. Частота GG-генотипа гена CTLA4 была незначительно выше у больных с АИT, чем в контрольной группе. Однако частота GG-генотипа и аллеля G у пациентов с РА и АИT была значительно выше, чем в контрольной группе. Частота GG-генотипа гена CTLA4 у словацких пациентов с РА была ненамного выше по сравнению с контрольной группой [21]. Полиморфизм А49G гена CTLA4 также связан с развитием сахарного диабета 1-го типа [10], АИТ Хашимото [21, 27], ювенильным идиопатическим артритом [34], рассеянным склерозом [47].

Роль гена ММР и полиморфизмов СТ в предрасположенности к РА активно обсуждается в настоящее время. Ген MMP9 расположен на длинном плече 20-й хромосомы между позициями 11,2 и 13,1. Семейство ММР представляет собой цинк- и кальций-зависимые эндопептидазы, способные специфически гидролизовать основные компоненты внеклеточного матрикса. Протеиназы присутствуют во всех без исключения клетках, внеклеточном матриксе и различных биологических жидкостях организма. Физиологически представители семейства ММР синтезируются как препробелки и секретируются как проферменты в очень незначительных количествах. В основном ММР секретируются под действием провоспалительных цитокинов, а главными источниками их продукции считаются активированные макрофаги, нейтрофилы, фибробласты [5].
При РА формируется особый тип воспаления, в т. ч. с повреждающим действием семейства ММР на соединительную ткань. Среди ферментов системы протеолиза наибольшее значение принадлежит семейству ММР, которые, имея особенности доменных структур и функций, действуют на коллаген и протеогликановый матрикс, разрушая основное внеклеточное вещество соединительной ткани. Предполагается, что семейство ММР проявляет более выраженный деструктивный эффект в присутствии оксида азота, выработку которого усиливает индуцибельная NO-синтетаза. Совместное действие медиаторов интерлейкина-1 и фактора некроза опухоли-α вносит значительный вклад в развитие периартикулярного и системного разрушения хрящевой ткани, свойственного РА. Так, при исследовании плазменной активности ММР-3 у пациентов с различными формами РА, остеоартрозом и подагрой была установлена ее значительная активность у больных РА.

Исследование активности ММР-1, -3 и тканевых ингибиторов ММР-1 в сочетании с уровнями С-реактивного белка (CРБ) и цитокинов у пациентов с эрозивными и неэрозивными ревматическими заболеваниями выявило значительное увеличение активности протеиназ в сыворотке крови больных с эрозивным артритом. При этом установлена прямая корреляция между уровнем СРБ и активностью ММР-3, которые лучше всего коррелировали с клиническими проявлениями РА. Следовательно, можно утверждать, что диагностически значимым является определение активности ММР-3 и уровня СРБ в сыворотке крови больных РА. Результаты исследования свидетельствуют о том, что активность ММР-3 в большей степени, чем цитокины, отражает степень воспаления при РА. Указанный функциональный потенциал позволяет рассматривать ММР-3 как одну из основных протеиназ, участвующих в процессах деструкции соединительной ткани при РА, что дает основание рекомендовать ее в качестве маркера указанной деструкции [9].

Согласно современным данным, можно выделить 2 протеиназы, представляющие соответственно подсемейство стромелизинов – ММР-3 (стромелизин 1) и подсемейство желатиназ – ММР-9 (желатиназа В), с максимальной активностью участвующих в нарушении структуры соединительной ткани и отвечающих на аутоиммунное воспаление и эрозирование суставов при РА.
Также наличие гена ММР связано с такими заболеваниями, как болезнь Кавасаки [27], колоректальный рак [35], эндометриоз и аденомиоз [37]. Установлена значимость полиморфных локусов генов MMP-3, MMP–9, ADAM33 и TIMP3 в качестве маркеров риска развития хронической обструктивной болезни легких [3]. Определенную роль играет наличие функционального полиморфизма промоторного региона генов ММР-2 и ММР-9 в развитии острых коронарных осложнений [2].

Ген NOS3 расположен на длинном плече 7-й хромосомы в позиции 36. Производит оксид азота, который причастен к расслаблению гладких мышц сосудов, а также является мощным посредником биологических ответов, участвующих в патогенезе аутоиммунных ревматических заболеваний, таких как СКВ и РА. Было проведено исследование с целью изучения влияния гена eNOS 4a/b на восприимчивость к СКВ и РА у пациентов, живущих на острове Крит (Греция); население генетически однородное. В исследование включены 145 здоровых лиц и 190 пациентов с СКВ. Аналогичным образом проанализирована другая группа: 235 здоровых и 202 больных РА. Результаты исследования показали, что наличие полиморфизма 4a/b гена eNOS может выступать в качестве фактора риска развития СКВ и в то же время этот ген может быть геном восприимчивости к РА [4].
Итальянскими учеными C. Salvarini, L. Boiardi и B. Casali был проведен анализ потенциальных ассоциаций полиморфизмов Glu-Asp298 в экзоне 7 и 4a/b полиморфизма в интроне 4 гена eNOS с восприимчивостью к болезни Бехчета [24], а данные турецких ученых свидетельствуют о взаимосвязи гена eNOS и развития ишемической болезни сердца у жителей Южной Турции [23]. Мутация гена eNOS приводит к заболеваниям молочных желез [29], диабетической ретинопатии [24], заболеваниям сердечно-сосудистой системы [7, 16–18].

Еще одним геном предрасположенности к РА является ген CCR5 – это ген хемокиновых рецепторов 5, кодирующий β-хемокиновые рецепторы. Ген находится на коротком плече 3-й хромосомы в позиции 21,31. Белок, кодируемый этим геном, – важный рецептор для макрофагов вирусов, включая ВИЧ. Дефектные аллели этого гена были связаны с сопротивлением ВИЧ-инфекции [4, 43]. Экспрессия гена CCR5 была также обнаружена в линии промиелобластных лейкозных клеток. Предполагается, что этот белок может играть роль в гранулоцитарной пролиферации и дифференцировке. Ученый S. Han установил, что полиморфизм гена CCR5 является генетическим фактором риска для развития радиографического поражения суставов при РА [19]. Ген CCR5 выявляется в различных иммунных клетках и влияет на патогенез РА. При его исследовании определялась связь 4-х полиморфизмов гена CCR5 – 1118 и 303A, 927-С и 4833G и их гаплотипов с восприимчивостью к РА. Были обследованы 157 пациентов с РА и 383 здоровых индивидуумов. Между здоровыми людьми и больными РА не было отмечено статистически значимых отличий в генотипах, аллелях и гаплотипах по выбранным полиморфизмам [19]. Полиморфизмы 1118 и 303A гена CCR5 показали существенную связь с тяжестью радиографических рецессивных моделей и в результате анализа многомерной логистической регрессии были признаны независимыми предикторами радиографической тяжести РА [19, 38]. Также полиморфизмы 1118 и 303A гена CCR5 показали существенную связь с сужением суставной щели пораженных суставов при РА. Эти результаты доказывают, что генетические полиморфизмы гена CCR5 являются независимым фактором риска для установления радиографической тяжести, особенно с развитием эрозий при РА [48]. Также выявлена взаимосвязь гена ССR5 с развитием ювенильного РА [12].

Таким образом, согласно данным литературы, мы проанализировали непосредственную связь этих генов с предрасположенностью к РА. Можно сделать выводы, что дальнейшее изучение наличия у пациентов с РА таких генов является очень актуальным в настоящий момент для того, чтобы оценить их влияние на возможность развития РА, варианты клинического течения, лечения и прогноз этого заболевания.

Литература
1. Абрамов Д.Д., Трофимов Д.Ю., Алексеев Л.П. Полиморфизм гена PTPN22 (1858C/T) в русской популяции у больных сахарным диабетом 1-го типа и у здоровых доноров // Иммунология. 2007. Т. 28. № 4. С. 200–202.
2. Шевченко А.В. и др. Анализ полиморфизма генов матриксных металлопротеиназ-2 и -9 у пациентов с ишемической болезнью сердца // Терапевтический архив. 2010. Т 82. №1. С. 31–34.
3. Корытина Г.Ф. и др. Ассоциация полиморфных локусов генов MMP3, MMP9, ADAM33 и TIMP3 с развитием и прогрессированием хронической обструктивной болезни // Молекулярная биология. 2012. Т. 46. № 3. С. 487.
4. Пирожков И.А. и др. Выявление CCR5Д32 гемопоэтических стволовых клеток пуповинной крови: возможности и перспективы для лечения пациентов с ВИЧ-инфекцией // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. 2013. Т. 8. №1. С. 24–28.
5. Коненков В.И. и др. Генетические факторы нарушений регуляции ангиогенеза у женщин с ревматоидным артритом // Терапевтический архив. 2013. Т. 85. № 5. С. 16–23.
6. Бабенко А.Ю. и др. Полиморфизм 1858C/T в гене PTPN22 и особенности клинического течения болезни Грейвса // Бюллетень Федерального центра сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова. 2012. № 4 (15). С. 5–9.
7. Сагинова Е.А. и др. Ремоделирование сердечно-сосудистой системы и формирование хронической болезни почек у больных с метаболическим синдромом и ожирением: роль генов ENOS, субъединицы Р22-РНОХ NADPH-оксидазы и MTHFR // Терапевтический архив. 2012. Т. 84. № 6. С. 26–31.
8. Никитин Ю.П. и др. Связь полиморфизма C1858T гена PTPN22 с аутоиммунным тиреоидитом с исходом в гипотиреоз в популяции Новосибирска // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. 2009. Т. 5. № 1. С. 47–52.
9. Турна А.А. Матриксные металлопротеиназы в развитии деструктивных процессов при ревматоидном артрите // Научно-практическая ревматология. 2010. № 3. С. 59–64.
10. Wafai E.R. et al. Association of HLA class II alleles and CTLA-4 polymorphism with type 1 // Saudi. J. Kidney Dis. Transpl. 2011. Vol. 22. № 2. P. 273–281.
11. Vazgiourakis V. et al. Association of nitric oxide synthase (eNOS) gene polymorphism with increased risk for both lupus glomerulonephritis and rheumatoid arthritis in a single genetically homogeneous population // Lupus. 2007. Vol. 16. № 11. P. 867–874.
12. Prahalad S. et al. Association of two functional polymorphisms in the CCR5 gene with juvenile rheumatoid arthritis // Genes. Immun. 2006. Vol. 7. № 6. P. 468–475.
13. Lamsyah Н. et al. Association of PTPN22 gene functional variants with development of pulmonary tuberculosis in Moroccan population // Tissue Antigens. 2009. Vol.74. № 3. P. 228–232. doi: 10.1111/j.1399-0039.2009.01304.x.
14. Аtes А. et al. Association PTPN22 gene polymorphism with autoantibodies positivity in Turkish rheumatoid arthritis patients // Tissue Antigens. 2011. Vol. 78. № 1. P. 56–59. doi: 10.1111/j.1399-0039.2011.01675.x.
15. Bottini N., Peterson E.J. Tyrosine Phosphatase PTPN22: multifunctional regulator of immune signaling, development and disease // Annu. Rev. Immunol. 2013. Vol. 32. P. 83–119. doi: 10.1146/annurev-immunol-032713-120249.
16.  Da Costa Escobar Piccoli J. et al. Interaction between endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms (-786T>C, 894G>T and intron 4 a/b) and cardiovascular risk factors in acute coronary syndromes // Arch Med Res. 2012. Vol. 43. № 3. P. 205–211. doi: 10.1016/j.arcmed.2012.03.011.
17. Ekmekçi В.А. et al. Association between endothelial nitric oxide synthase intron 4A/b polymorphism and aortic dissection // Turks. Kardiyol. Dern. Ars. 2014. Vol. 42. № 1. P. 55–60. doi: 10.5543/tkda.2014.88269.
18. Nath S. et al. The 27-bp repeat polymorphism in intron 4 (27 basis points-VNTR) of endothelial nitric oxide synthase (eNOS) gene associated with albumin to creatinine ratio in Mexican Americans // Mol. Cell Biochem. 2009. Vol. 331. № 1–2. P. 201–205. doi: 10.1007/s11010-009-0159-5.
19. Han S. et al. CCR5 gene polymorphism is a genetic risk factor for radiographic severity of rheumatoid arthritis // Tissue Antigens. 2012. Vol. 80. № 5. P. 416–423. doi: 10.1111/j.1399-0039.2012.01955.x.
20. Dhanilovic D. et al. Correlations of CTLA-4 gene polymorphisms and hepatitis C infection // Liver Int. 2012. Vol. 32. № 5. P. 803–808. doi: 10.1111/j.1478-3231.2011.02694.x.
21. Benhatchi К. et al. CTLA4 exon1 A49G polymorphism in Slovak patients with rheumatoid arthritis, Hashimoto's thyroiditis-results and the review of the literature // Clin. Rheumatol. Vol. 30. № 10. P. 1319–1324. doi: 10.1007/s10067-011-1752-z.
22. Harrison Р. et al. Effects of PTPN22 C1858T polymorphism on susceptibility and clinical characteristic of British Caucasian rheumatoid arthritis patients // Rheumatology (Oxford). 2006. Vol. 45. № 8. P. 1009–1011.
23. Matyar S. et al. eNOS gene intron 4 a/b VNTR polymorphism is a risk factor for coronary artery disease in Southern Turkey // Clin. Chim. Acta. 2005. Vol. 354. № 1–2. P. 153–158.
24. Cheema В. et al. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism and type 2 diabetic retinopathy among Asian Indians / // Acta Diabetol. 2012. Vol. 49. № 6. P. 481–488. doi: 10.1007/s00592-012-0437-7.
25. Salvarani С. et al. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms in Behçet's disease // J. Rheumatol. 2002. Vol. 29. № 3. P. 535–540.
26. Harrison Р. et al. Evidence of cis-acting regulatory variants in PTPN22 in patients with rheumatoid arthritis // Scand. J. Rheumatol. 2012. Vol. 41. № 4. P. 249–252. doi: 10.3109/03009742.2012.658859.
27. Ikeda К. et al. Genetic analysis of MMP gene polymorphisms in patients with Kawasaki disease // Pediatr. Res. 2008. Vol. 63. № 2. P. 182–185.
28. Gianchecchi E., Palombi М., Fierabracci В. The potential role of protein tyrosine phosphatase PTPN22 gene in autoimmunity // Autoimmun. Rev. 2013. Vol. 12. № 7. P. 717–725. doi: 10.1016/j.autrev.2012.12.003.
29. Ramirez Patiño R. et al. Intron 4 VNTR (4a/b) polymorphism of the endothelial nitric oxide synthase gene is associated with breast cancer in Mexican women // J. Korean. Med. Sci. 2013. Vol. 28. № 11. P. 1587–1594. doi: 10.3346/jkms.2013.28.11.1587.
30. Naseem Н. et al. In the PTPN22 * C1858T functional polymorphism is associated with susceptibility to inflammatory polyarthritis, but neither this nor other variants spanning the gene associated with disease outcome // Ann. Rheum. Dis. 2008. Vol. 67. № 2. P. 251–255.
31. Ramirez М. et al. The PTPN22 C1858T variant as a risk factor for rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus, but not for systemic sclerosis in the Colombia population // Clin. Exp. Rheumatol. 2012. Vol. 30. № 4. P. 520–524.
32. Song G. et al. The PTPN22 C1858T polymorphism and rheumatoid arthritis: a meta-analysis // Rheumatol. Int. 2013. Vol. 33. № 8. P. 1991–1999. doi: 10.1007/s00296-013-2679-2.
33. Ji R., Feng Y., Zhan W. Updated analysis of studies on the cytotoxic T-lymphocytes -associated, antigen-4 gene A49G polymorphism and Hashimoto's thyroiditis risk // Genet. Mol. Res. 2013. Vol. 12. № 2. P. 1421–1430. doi: 10.4238/2013.
34. Prahalad S. et al. Lack of association of functional CTLA4 polymorphisms with juvenile idiopathic arthritis // Arthritis Rheum. 2008. Vol. 58. № 7. P. 2147–2152. doi: 10.1002/art.23602.
35. Xing L. et al. Matrix metalloproteinase-9-1562C > T polymorphism may increase the risk of lymphatic metastasis of colorectal cancer // World J. Gastroenterol. 2007. Vol. 13. № 34. P. 4626–4629.
36. Chang Н. et al. PTPN 22.6, a dominant negative isoform of PTPN22 and potential biomarkers of rheumatoid arthritis // PLoS One. 2012. Vol. 7. № 3. P. e33067. doi: 10.1371/journal.pone.0033067.
37. Shan К. et al. Polymorphisms in the promoter regions of matriks metalloproteinases-7, -9 and risk of endometriosis and adenomyosis and in China // Mol. Hum. Reprod. 2006. Vol. 12. № 1. P. 35–39.
38. Gerlag D. et al. Preclinical and clinical investigation of a CCR5 antagonist, AZD5672, in patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate // Arthritis Rheum. 2010. Vol. 62. № 11. P. 3154–3160.
39. Faragó В. et al. Protein tyrosine phosphatase gene C1858T allele confers risk of rheumatoid arthritis in Hungarian subjects // Rheumatol. Int. 2009. Vol. 29. № 7. P. 793–796. doi: 10.1007/s00296-008-0771-9.
40. Lee Y. et al. The protein tyrosine phosphatase nonreceptor 22 C1858T polymorphism and vasculitis: a meta-analysis // Mol. Biol. Rep. 2012. Vol. 39. № 8. P. 8505–8511. doi: 10.1007/s11033-012-1705-х.
41. Lee Y. et al. The association between the PTPN22 C1858T polymorphism and rheumatoid arthritis: a meta-analysis update // Mol. Biol. Rep. 2012. Vol. 39. № 4. P. 3453–3460. doi: 10.1007/s11033-011-1117-3.
42. Lee Y. et al. The association between the PTPN22 C1858T polymorphism and systemic sclerosis: a meta-analysis // Mol. Biol. Rep. 2012. Vol. 39. № 3. P. 3103–3108. doi: 10.1007/s11033-011-1074-х.
43. Sheppard Н. et al. HIV-1 infection in individuals with CCR5-Delta32/Delta32 genotype: acquisition of syncytium-inducing virus at seroconversion // J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 2002. Vol. 29. № 3. P. 307–313.
44. Song G., Kim J., Lee Y. The CTLA-4 +49 A/G, CT60 A/G and PTPN22 1858 C/T polymorphisms and susceptibility to vitiligo: a meta-analysis // Mol. Biol. Rep. 2013. Vol. 40. № 4. P. 2985-2993. doi: 10.1007/s11033-012-2370-9.
45. Spoletini М. et al. Temporal trends of HLA, CTLA-4 and PTPN22 genotype frequencies among type 1 diabetes in Continental Italy // PLoS One. 2013. Vol. 8. № 4. P. e61331. doi: 10.1371/journal.pone.0061331.
46. Chabchoub G. et al. The R620W polymorphism of protein tyrosine phosphatase 22 gene in autoimmune thyroid diseases and rheumatoid arthritis in the Tunisian population // Ann. Hum. Biol. 2009. Vol. 36. № 3. P. 342–349. doi: 10.1080/03014460902817968.
47. Bilińska М. et al. Progression of multiple sclerosis is associated with exon 1 the CTLA-4 gene polymorphism // Acta Neurol. Scand. 2004. Vol. 110. № 1. P. 67–71.
48. Lebre М. et al. Why CCR2 and CCR5 blockade failed and why CCR1 blockade might still be effective in the treatment of rheumatoid arthritis // PLoS ONE. 2011. Vol. 6. № 7. P. e21772. doi: 10.1371/journal.pone.0021772.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak