string(5) "21958"

Препараты кальция и витамина D широко используются для профилактики и лечения остеопороза. Это определяется тем, что кальций – основной элемент, наряду с фосфором, входящий в состав минерального компонента кости – гидроксиапатита, а витамин D принимает активное участие в гомеостазе кальция в организме. На протяжении всей жизни человеку постоянно требуется кальций. Следует помнить, что потребление кальция с возрастом у детей должно постоянно увеличиваться. Максимум приходится на возраст формирования пика костной массы, т.е. на 20 лет, следующим важным этапом являются периоды беременности, лактации, наступление менопаузы у женщин и старение организма, что вновь требует увеличения поступления кальция с пищей до 1200–1500 мг/сут.
Полноценное потребление кальция в детстве и подростковом возрасте является наиболее важным фактором для достижения оптимальной массы костей и их размера. Недостаток кальция в период роста приводит к снижению пика костной массы, что может стать причиной повышенного риска переломов, даже у молодых. Есть данные, подтверждающие, что минеральная плотность кости (МПК) взрослых женщин находится в прямой зависимости от потребления молока в детстве и юности, а прироста пика костной массы до 10% можно достичь за счет достаточного потребления кальция в детском возрасте. Такое повышение МПК в период формирования пика костной массы позволяет снизить риск переломов бедренной кости в последующей жизни на 25–50%.
Основной источник кальция – это молоко и молочные продукты, в которых он содержится не только в максимальных количествах, но и в форме более легкой для транспорта и всасывания в кишечнике. Считают, что биодоступность кальция пищи составляет около 30% при высокой индивидуальной вариабельности этой величины. Необходимо учитывать, что реальное потребление кальция с пищей в последние годы снижается из–за стремления населения придерживаться низкокалорийной и низкохолестериновой диеты и значительно варьирует в зависимости от страны. По нашим данным, полученным путем анкетирования в г. Москве, 450 лиц в возрасте 50 лет и старше среднее потребление пищевого кальция составляло 680 мг/сут., что является половиной рекомендованного для потребления в этом возрасте количества. Анкетирование 1109 медработников, проведенное Шилиным Д.Е. с соавт. в 27 регионах России, в возрасте 25–50 лет также продемонстрировало низкое потребление кальция среди 82% опрошенных [3]. Следовательно, прием кальция с фармакологическими добавками является актуальным для нашей страны.
Витамин D принимает непосредственное участие в регуляции процессов ремоделирования кости, всасывания кальция в кишечнике и экскреции его почками. Гиповитаминоз D ассоциируется с отрицательным кальциевым балансом, снижением минерализации костной ткани, а также мышечной слабостью, болями в спине. Дефицит витамина D обычно является результатом недостаточной инсоляции, с чем связан сезонный дефицит, или недостаточного поступления его с пищей. Из пищевых продуктов наиболее богаты витамином D жирные сорта рыбы (сельдь, скумбрия, лосось), а в молочных продуктах и яйцах его содержится небольшое количество.
Потеря МПК у пожилых людей нередко связана с вторичным гиперпаратиреозом, который частично может быть объяснен недостаточностью витамина D. Уровень 25(ОН)D в сыворотке крови, необходимый для поддержания нормального уровня паратиреоидного гормона, должен быть не менее 75 нмоль/л, так как именно эта концентрации витамина D показала влияние на снижение риска переломов у пожилых мужчин и женщин [4]. При изучении уровня витамина D у женщин в постменопаузе, проживающих в г. Москве, нами было показано, что средний уровень 25(ОН)D составил 45,5 нмоль/л, при этом около 65% женщин имели выраженный гиповитаминоз D. Нами также отмечены значимые колебания уровня витамина D в зависимости от сезона взятия крови: в декабре–марте его концентрация составила 41,4 нмоль/л и была достоверно ниже, чем в августе–октябре – 60,6 нмоль/л (p<0,0001). Таким образом, недостаточность витамина D требует компенсаторного поступления его извне, однако с пищей или путем выработки в коже при инсоляции это маловероятно в достаточном количестве, что предполагает его дополнительное назначение в виде лекарственного препарата для предотвращения костных потерь.
Положительная роль приема кальция и витамина D на снижение риска переломов была показана в ме­та–анализе, основанном на данных 53 260 пациентов, участвовавших в 9 РКИ [5]. В 6 РКИ пациенты получали витамин D в дозе 700–800 МЕ, а в 3 других – 400 МЕ, в комбинации с кальцием (500–1200 мг/сут.) или без него и продолжительностью терапии от 24 до 84 мес.
В исследованиях, в которых пациенты получали только витамин D или плацебо, не было получено снижения риска периферических переломов как при применении дозы 400 МЕ (RR 1,14 [95% ДИ 0,87–1,49]), так при использовании 700–800 МЕ (RR 1,04 [95% ДИ 0,75–1,46]), что подтверждает ранее представленные данные о том, что витамин D без добавления кальция не снижает риск переломов.
При комбинированном лечении витамином D (400 или 700–800 МЕ/сут.) и кальцием было установлено достоверное снижение риска перелома бедра на 18% [(RR 0,82 (95% ДИ 0,71–0,94), р=0,0005] и риска периферических переломов на 12% [(RR 0,88 (95% ДИ 0,78–0,99), р=0,036] в группах лечения по сравнению с группами плацебо/без лечения. В исследованиях, где применялся витамин D в дозе 700–800 МЕ/сут., эффект на риск перелома бедра был выше, чем при приеме 400 МЕ (21 и 18% соответственно).
Таким образом, исследования последних лет продемонстрировали, что кальций играет важную роль в предупреждении риска переломов, когда он применяется в сочетании с витамином D, доза которого должна быть не менее 800 МЕ/сут. Такая комбинация снижает риск переломов только в случае 75–80%–ной комплайентности пациентов. В настоящее время только Кальций-Д3 Никомед Форте в 2 таблетках содержит 800 МЕ витамина D и 1000 мг элементарного кальция. Наше исследование по длительному применению данного препарата показало, что он является эффективным способом профилактики ОП у женщин в постменопаузе: повышает МПК позвоночника и снижает костные потери в шейке бедра, уменьшает болевой синдром в позвоночнике, что ведет к увеличению физической активности пациентов. Он хорошо переносится и не ведет к повышению риска камнеобразования в почках.
В то же время кальций играет ключевую роль и в ряде других функций организма, таких как деление и дифференцировка клеток, проведение нервных импульсов, в цикле сокращение–расслабление гладкой и поперечно–полосатой мускулатуры, трансмембранных ионных реакциях, деятельности нейросекреторных органов, выработке и эффектах некоторых гормонов, ферментов и других биологически активных веществ, свертывающей системе крови и других. В последние десятилетия возрос интерес и к внескелетным эффектам витамина D в связи с открытием рецепторов витамина D (VDR) и фермента – 1–a–гидроксилазы в различных тканях организма, включая клетки поджелудочной железы, иммунной системы, макрофагов, эндотелия сосудов, желудка, эпидермиса, толстой кишки и плаценты [6]. В этих тканях локально 25–гидроксивитамин D (25(ОН)D) конвертируется в 1,25–дигидроксивитамин D (1,25(ОН)2D), не повышая при этом уровень 1,25(OH)2D в сыворотке крови. Было показано, что 1,25(OH)2D влияет на экспрессию генов в локальной ткани, определяя его паракринный эффект.
В последние годы большой интерес у врачей, занимающихся проблемой остеопороза, вызывают возможные побочные явления при назначении кальция и витамина D, и в первую очередь возможные осложнения со стороны сердечно–сосудистой системы (ССС). В то же время высказывается предположение, что высокое потребление кальция может положительно влиять на ССС, так как принятый внутрь кальций у здоровых постменопаузальных женщин изменяет соотношение липопротеидов высокой плотности к липопротеидам низкой плотности почти на 20% [7]. Однако результаты одних исследований показывают, что прием кальция снижает риск кардиоваскулярных заболеваний (КВЗ), данные других – его прием ассоциирован с увеличением риска КВЗ. Так, в работе Boston nurses health study показано, что у женщин с высоким потреблением кальция риск ишемического инсульта ниже на 30% (ОR=0,69; 95%; 0.5–0,95) по сравнению теми, кто потреблял меньше кальция [8]. Низкий риск кардиоваскулярных заболеваний отмечен в тех регионах, где население использует воду с высоким содержанием кальция [9]. Еще в одном исследовании Women’s Health Initiative (WHI) не выявлено негативного влияния приема препаратов кальция на риск КВЗ у женщин в возрасте старше 62 лет [10], однако в этом исследовании необходимо учитывать такие факторы, как низкая приверженность лечению, широкое использование сосудистых препаратов и эстрогенов.
В другом 5–летнем РКИ проводили оценку риска КВЗ у здоровых женщин, принимавших 1 г цитрата кальция (ср. возраст 74 года). Было выявлено достоверно больше случаев инфаркта миокарда (ИМ; р=0,01), но не было продемонстрировано увеличения числа инсультов (р=0,076) по сравнению с лицами, не принимавшими препараты кальция. При объединении всех событий КВЗ (включая ИМ, инсульт, внезапную смерть) риск у лиц, получавших цитрат кальция, был выше. В связи с важностью заключения о негативной роли кальция исследователи провели дополнительный поиск в национальной базе данных Новой Зеландии об обращениях этих женщин в госпитали по поводу КВЗ, о которых они могли не сообщить при посещении исследовательского центра. В результате значимость полученных результатов была на границе достоверности (р около 0,05). При сравнении пациентов с комплайентностью более 60% и группой плацебо не было получено увеличения риска внезапной смерти у лиц, получавших кальций. Неза­ви­симым фактором риска КВ–осложнения терапии препаратом кальция было наличие в анамнезе ИБС. Кроме того, это исследование имело несколько ограничений, и в первую очередь небольшое количество участников для исследования кардиоваскулярного риска, это были здоровые постменопаузальные женщины, 10% участников – старше 80 лет при включении в исследование. Аналогичные данные были получены при изучении назначения препаратов кальция при ХПН, у пациентов, находившихся на гемодиализе. Поэтому можно предположить, что у старых пациенток также возможно имелась почечная недостаточность, а назначение кальция приводило к кальцификации уже измененных сосудов. Это исследование показало, что кальций необходимо назначать по показаниям с учетом наличия сопутствующих заболеваний, включая КВЗ [11].
В то же время наблюдательные когортные исследования продемонстрировали, что кальций оказывает позитивный эффект на снижение показателей смертности. Так, в Iowa women’s health study было показано, что у постменопаузальных женщин, получавших высокие дозы кальция с пищей или с фармакологическими препаратами, смертность вследствие КВЗ была ниже на 30% по сравнению с теми, кто получал меньшие дозы кальция [12]. В другом исследовании, выполненном в Великобритании, установлена высокая обратная корреляция между принимаемым кальцием и смертностью вследствие ИБС [13].
Есть данные, что витамин D также имеет значение для снижения уровня смертности в популяции. Так, в проспективном наблюдательном исследовании Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III) у взрослых в возрасте старше 65 лет риск общей смертности был на 45% ниже у тех участников исследования, чей уровень витамина D в сыворотке крови был выше 40 нг/мл по сравнению с теми лицами, у которых его уровень не превышал 10 нг/мл (HR=0,55; 95%, 0,34–0,88) [14]. С другой стороны, результаты ме­та–ана­лиза 18 рандомизированных клинических исследований (РКИ), в которых женщины в постменопаузе принимали витамин D в дозе от 300 до 2000 МЕ/сут., продемонстрировали снижение смертности у получавших витамин D только на 7% (RR=0,93; 95%,0,87–0,99) [15]. Такая разница в снижении смертности в приведенных исследованиях может объясняться тем, что существуют определенные различия между РКИ и наблюдательными исследованиями. Во–первых, величина выборок в РКИ значительно меньше, чем в представленном наблюдательном ис­следовании. Во–вторых, первичная цель большинства РКИ иная, чем оценка смертности, поэтому большинство таких исследований не включается в мета–анализы.
Снижение смертности в наблюдательных исследованиях – это отражение, по большей части, смертности вследствие кардиоваскулярных событий. Так, в NHANES III у тех участников исследования, чей уровень витамина D в сыворотке крови был выше 40 нг/мл, смертность вследствие КВЗ была ниже на 58% по сравнению с теми, у кого уровень витамина D был менее 10 нг/мл (HR=0,42; 95%, 0,21–0,85) [16]. Анало­гич­ные результаты были получены и в другом наблюдательном 8–летнем когортном исследовании: пациенты, чьи показатели витамина D находились в высоком квартиле (средний уровень 28 нг/мл), имели более низкую смертность (HR=0,45; 95%, 0,32–0,64) по сравнению с теми, у кого уровень витамина D был в низком квартиле (средний уровень 8 нг/мл) [17].
Исследование NHANES III также показало связь между уровнем витамина D и артериальным давлением (АД). Например, у подростков с уровнем витамина D в сыворотке крови менее 15 нг/мл риск повышенного АД был в 2 раза выше по сравнению с теми, у кого уровень витамина D был больше 26 нг/мл (ОR=2,4; 95%, 1,3–4,2) [18]. Среди взрослых в этом же исследовании среднее систолическое давление было на 3 мм рт.ст., а диастолическое – на 1,6 мм рт.ст. ниже у лиц с показателями витамина D (25(OH)D) в сыворотке крови ≥ 85,7 нмоль/л по сравнению с теми, кто у кого уровень 25(OH)D был ≤ 40 нмоль/л [19]. Также в этом исследовании показана статистически достоверная ассоциация между концентрацией 25(OH)D и снижением систолического давления [20], между уровнем 25(OH)D и различными факторами риска КВЗ, включая артериальную гипертензию (АГ) у взрослых [21]. Уровень 25(OH)D был достоверно ниже у женщин в возрасте 60 лет и старше, больных ожирением, АГ и сахарным диабетом. АГ среди взрослого населения США встречалась на 30% чаще среди имевших показатели витамина D в сыворотке крови в низком квантиле по сравнению с теми, у кого эти показатели были в верхнем квантиле. Так, увеличение риска АГ, сахарного диабета, ожирения и повышения уровня триглицеридов отмечено у тех участников, чей уровень витамина D в сыворотке крови был менее 21 нг/мл [22].
В двух других проспективных когортных исследованиях Health Professionals’ Follow–Up Study (613 мужчин) и Nurses’ Health Study (1198 женщин) изучалась ассоциация между уровнем 25(OH)D и риском возникновения АГ. Было показано, что относительный риск АГ при показателях 25(OH)D в плазме <15нг/мл по сравнению с >30 нг/мл составил 6,13 для мужчин и 2,67 для женщин [23].
Интервенционные исследования по влиянию кальция и витамина D на риск КВЗ также продемонстрировали разнонаправленные результаты. Так, например, в работе Krause R. с соавт. у 145 пожилых женщин после 8 нед. приема 800 МЕ витамина D3 и 1200 мг кальция АД достоверно снизилось на 9,3%, при этом прием только препаратов кальция снизил давление лишь на 4% (p=0,02) [24]. Однако в другом проспективном исследовании ассоциации между принимаемым витамином D и риском возникновения АГ не было получено [25]. Также не было получено снижения показателей АД или риска возникновения АГ в исследовании Women’s Health Initiative (WHI) после 7 лет наблюдения в группе ежедневного приема 1000 мг кальция и 400 МЕ витамина D по сравнению с группой плацебо, что может быть связано с низкой комплайентностью лечению, так как лишь 60% лиц приняли более 80% количества назначенного препарата, и разнородностью включенных пациентов в исследование. В то же время при анализе в субгруппах было получено, что риск возникновения АГ был выше среди лиц с низким уровнем витамина D [26].
К настоящему времени многочисленные исследования продемонстрировали, что добавки кальция, не превышающие 1500 мг/сут. не приводят к повышению риска камнеобразования. Наоборот, в некоторых исследованиях продемонстрировано, что низкое потребление кальция способствует образованию конкрементов. Про­тективный эффект кальция, возможно, связан с тем, что он связывает оксалаты и фосфаты в кишечнике, предотвращая их избыточную экскрецию с мочой.
Среди положительных эффектов дополнительного приема витамина D и кальция можно отметить снижения риска развития диабета 2–го типа, что было показано в большом проспективном когортном исследовании [27].
Кроме того, имеются данные 5 наблюдательных исследований применения витамина D у детей, которые продемонстрировали, что у принимавших добавки витамина D было получено снижение риска диабета 1–го типа на 30% (ОR=0,71; 95%, 0,6–0,84) [28].
Получены данные еще об одном положительном эффекте ежедневного приема витамина D 1100 МЕ и кальция 1400–1500 мг/сут. у постменопаузальных женщин на риск возникновения рака любой локализации. Иссле­дование показало снижение риска рака любой локализации на 77% при совместном приеме кальция и витамина D, в то время как прием только витамина D снижал риск только на 35% [29].
Мета–анализ исследований по изучению влияния на развитие рака толстой кишки показал, что повышение уровня 25(ОН)D в сыворотке крови на каждые 20 нг/мл снижает шанс возникновения рака более чем на 40% (ОR=0,57; 95%, 0,43–0,76) [30]. Прием кальция также связан со снижением риска рака и аденом толстой кишки, что и было показано в других исследованиях [31]. Хотя следует заметить, что влияние приема комбинации кальция и витамина D на снижение риска рака толстой кишки не было подтверждено во всех РКИ. Например, в исследовании WHI, продолжавшемся примерно 8 лет, не удалось зафиксировать этого положительного влияния комбинированной терапии, что могло быть связано с тем, что в этом исследовании пациенты получали 400 МЕ витамина D, а этого может быть недостаточно для достижения протективного эффекта [32].
Рак молочной железы также ассоциирован с недостаточностью витамина D. Мета–анализ 7 наблюдательных исследований показал более низкий риск заболевания раком молочной железы среди женщин, имевших более высокие показатели 25(ОН)D (ОR=0,57; 95%, 0,43–0,76). Как и в случае рака толстой кишки, риск рака молочной железы уменьшался на фоне приема кальция [33].
Назначение препаратов витамина D также приводит к достоверному улучшению психологического состояния больных, уменьшению признаков депрессии [34].
Приведенные данные по использованию препаратов кальция и витамина D показывают, что их назначение оправданно у пациентов со сниженной минеральной плотностью кости с целью профилактики остеопоротических переломов. Кроме того, их назначение имеет ряд положительных сторон в связи с возможным снижением риска развития ряда коморбидных состояний (рака любой локализации, сахарного диабета). Однако следует помнить о возможных осложнениях при их приеме, а при назначении учитывать состояние здоровья пожилого пациента в целом, а также учитывать потребление кальция с продуктами питания. Сум­мар­ное потребление кальция с пищей и фармакологическими добавками не должно превышать 1800 мг/сут.

Литература
1. Cumming SR, Black DM, Rubin SM. Lifetime risk of hip, Colles`, or vertebral fracture and coronary heart disease among white postmenopausal women. Arch Intern med, 1989; 149: 2445–2448.
2. Kanis JA, Johnell O, Oden A, et al. Long–term risk of osteoporotic fracture in Malmo. Osteoporosis Int, 2000; 11:669–674.
3. Шилин Д.Е., Шилин А.Д., Адамян Л.В. Потребление кальция женщинами репродуктивного возраста: пилотное исследование в 27 субъектах Российской Федерации. III Российский конгресс по остеопорозу. Тезисы докладов. Екатеринбург, 2008; стр. 48–49.
4. Dawson–Hughes B, Heaney RP, Holick MF, et al. Estimates of optimal vitamin D status. Osteoporosis Int, 2005; 16(7):713–716.
5. Boonen S, Lips P, Bouillon R, et al. Need for additional calcium to reduce the risk of hip fracture with Vitamin D supplementation: evidence from a comparative meta–analysis of randomized controlled trials. J Clin Endocrinol Metab, 2007; 92:1415–1423.
6. Plum LA, DeLuca HF. The functional metabolism and molecular biology of vitamin D action. In: Holick MF, ed. Vitamin D: Physiology, Molecular Biology, and Clinical Applications. 2nd ed. New York, NY: Humana Press;2010:61–97.
7. Reid IR, Mason B, Horne A, Ames R, Clearwater J, Bava U, et al. Effects of calcium supplementation on serum lipid concentrations in normal older women: a randomized controlled trial. Am J Med 2002;112:343–7.
8. IsoH, Stampfer MJ, Manson JE, Rexrode K, Hennekens CH, ColditzGA, et al. Prospective study of calcium, potassium, and magnesium intake and risk of stroke in women. Stroke 1999;30:1772–9.
9. Dawson EB, Frey MJ, Moore TD, McGanity WJ. Relationship of metal metabolism to vascular disease mortality rates in Texas. Am J Clin Nutr 1978;31:1188–97.
10. Hsia J, Heiss G, Ren H, Allison M, Dolan NC, Greenland P, et al. Calcium/vitamin D supplementation and cardiovascular events. Circulation 2007;115:846–54.
11. Bolland MJ, Barber PA, Doughty RN, Mason B et al. Vascular events in healthy older women receiving calcium supplementation: randomized controlled trial. BMJ 2008; 336:262–266.
12. Bostick RM, Kushi H,WuY, Meyer KA, Sellers TA, Folsom AR. Relation of calcium, vitamin D, and dairy food intake to ischemic heart disease mortality among postmenopausal women. Am J Epidemiol1999;149:151–61.
13. Knox EG. Ischaemic–heart–disease mortality and dietary intake of calcium. Lancet 1973;ii:1465–7.
14. Ginde AA, Scragg R, Schwartz RS, Camargo CA Jr. Prospective study of serum 25–hydroxyvitamin D level, cardiovascular disease mortality, and all cause mortality in older U.S. adults. J Am Geriatr Soc. 2009; 57(9):1595–1603.
15. Autier P, Gandini S. Vitamin D supplementation and total mortality: a meta–analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med. 2007;167(16):1730–1737.
16. Ginde AA, Scragg R, Schwartz RS, Camargo CA Jr. Prospective study of serum 25–hydroxyvitamin D level, cardiovascular disease mortality, and all cause mortality in older U.S. adults. J Am Geriatr Soc. 2009;57(9):1595–1603.
17. Dobnig H, Pilz S, Scharnagl H, et al. Independent association of low serum 25–ydroxyvitamin D and 1,25–dihydroxyvitamin D levels with all–cause and cardiovascular mortality. Arch Intern Med. 2008;168(12):1340–1349.
18. Reis JP, von Muhlen D, Miller ER III, Michos ED, Appel LJ. Vitamin D status and cardiometabolic risk factors in the United States adolescent population. Pediatrics. 2009;124(3):e371–e379
19. Scragg R., Sowers M., Bell C. Serum 25–hydroxyvitamin D, ethnicity, and blood pressure in the Third National Health and Nutrition Examination Survey. American Journal of Hypertension, 2007, vol. 20, no. 7, pp. 713–719.
20. Judd S. E., Nanes M. S., Ziegler T. R., Wilson P. W. F., and Tangpricha V. Optimal vitamin D status attenuates the age–associated increase in systolic blood pressure in white Americans: results from the Third National Health and Nutrition Examination Survey. The American Journal of Clinical Nutrition, 2008; vol. 87, no. 1, pp. 136–141.
21. Martins D., Wolf M., Pan D., et al. Prevalence of cardiovascular risk factors and the serum levels of 25–hydroxyvitamin D in the United States: data from the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Archives of Internal Medicine, 2007; vol. 167, no. 11, pp. 1159–1165.
22. Martins D, Wolf M, Pan D, et al. Prevalence of cardiovascular risk factors and the serum levels of 25–hydroxyvitamin D in the United States: data from the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Arch Intern Med. 2007;167(11):1159–1165.
23. Forman J.P., Giovannucci E., Holmes M. D., et al. Plasma 25–hydroxyvitamin D levels and risk of incident hypertension. Hypertension, 2007; vol. 49, no. 5, pp. 1063–1069.
24. Krause R., Buhring M., Hopfenmuller W., Holick M. F., and Sharma A. M., Ultraviolet B and blood pressure. The Lancet, 1998; vol. 352, no. 9129, pp. 709–710.
25. Forman J. P., Bischoff–Ferrari H. A., Willett W. C., Stampfer M. J., and Curhan G. C. Vitamin D intake and risk of incident hypertension: results from three large prospective cohort studies. Hypertension, 2005;.vol. 46, no. 4, pp. 676–682.
26. Margolis K. L., Ray R. M., Van Horn L., et al. Effect of calcium and vitamin D supplementation on blood pressure: the women’s health initiative randomized trial. Hypertension, 2008; vol. 52, no. 5, pp. 847–855.
27. Pittas AG, Dawson–Hughes B, Li T, et al. Vitamin D and calcium in–take in relation to type 2 diabetes in women. Diabetes Care. 2006;29(3):650–656.
28. Zipitis CS, Akobeng AK. Vitamin D supplementation in early childhood and risk of type 1 diabetes: a systematic review and meta–analysis. Arch Dis Child. 2008;93(6):512–517.
29. (Lappe JM, Travers–Gustafson D, Davies KM, Recker RR, Heaney RP. Vitamin D and calcium supplementation reduces cancer risk: Results of a randomized trial. Am J Clin Nutr 2007; 85:1586–91.
30. Yin L, Grandi N, Raum E, Haug U, Arndt V, Brenner H. Meta–analysis: longitudinal studies of serum vitamin D and colorectal cancer risk. Aliment Pharmacol Ther. 2009;30(2):113–125.
31. Yin L, Grandi N, Raum E, Haug U, Arndt V, Brenner H. Meta–analysis:longitudinal studies of serum vitamin D and colorectal cancer risk. Aliment Pharmacol Ther. 2009;30(2):113–125.
32. Wactawski–Wende J, Kotchen JM, Anderson GL, et al. Calcium plus vitamin D supplementation and the risk of colorectal cancer. N Engl J Med. 2006;354(7):684–696.
33. Yin L, Grandi N, Raum E, Haug U, Arndt V, Brenner H. Meta–analysis:longitudinal studies of serum vitamin D and colorectal cancer risk. Aliment Pharmacol Ther. 2009;30(2):113–125.
34. Jorde R, Sneve M, Figenschau Y, Svartberg J, Waterloo K. Effects of vitamin D supplementation on symptoms of depression in overweight and obese subjects: randomized double blind trial. J Intern Med. 2008;264(6):599–609.