Лефлуномид в лечении раннего ревматоидного артрита

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №10 от 05.05.2011 стр. 606
Рубрика: Ревматология

Для цитирования: Чичасова Н.В., Иголкина Е.В., Имаметдинова Г.Р., Насонов Е.Л. Лефлуномид в лечении раннего ревматоидного артрита // РМЖ. 2011. №10. С. 606

Лечение ревматоидного артрита (РА) остается трудной задачей, несмотря на явные успехи фармацевтической промышленности и внедрение в реальную клиническую практику высокоэффективных генно–инженерных биологических препаратов (ГИБП). В ряде рандомизированных клинических исследований (РКИ) показана их большая эффективность в комбинации с метотрексатом [1–4] или в виде монотерапии по сравнению с лечением только метотрексатом [5,6], в том числе и при раннем РА. Однако в соответствии с рекомендациями и Европейской антиревматической лиги (EULAR) [7], и Американского колледжа ревматологов (ACR) [8] лечение РА следует начинать с синтетического базисного противовоспалительного препарата (БПВП).

Современные требования к лечению РА включают:
1. назначение БПВП сразу при установке диагноза, идеально в течение первых 3 мес. после дебюта клинической симптоматики;
2. цель лечения: как можно более быстрое достижение ремиссии или низкой активности болезни у каждого пациента, если эта цель не достигается, необходим подбор терапии путем частого и непосредственного мониторинга (каждые 1–3 мес.);
3. тщательный контроль за динамикой показателей активности РА и своевременная коррекция терапии.
Последние рекомендации ACR (2008) [8] по лечению больных РА БПВП и ГИБП включают в себя определение основных параметров, которые следует учитывать при назначении препаратов. К ним относятся:
1. длительность РА, которая подразделяется на ранний РА (длительность болезни <6 мес.), средний (длительность болезни 6–24 мес.) и устоявшийся (длительные симптомы присутствуют более 24 мес.);
2. активность болезни, которая подразделяется при помощи различных индексов (DAS и др.);
3. наличие прогностически неблагоприятных признаков: активная болезнь (большое число болезненных и припухших суставов), наличие эрозий на ранней стадии, повышение РФ и/или АЦЦП [3,4], повышение СОЭ и/или СРБ [9,10].
Плохой прогноз при РА означает рентгенологическое прогрессирование деструкции суставов, формирование необратимого снижения функции опорно–двигательного аппарата, увеличение риска необходимости проведения хирургических операций на суставах и уменьшение продолжительности жизни больных.
Контролируемое лечение РА направлено на улучшение исходов РА и сохранение качества жизни пациентов. Объективная оценка параметров, отражающих активность и прогрессирование болезни, – необходимая со­ставная более успешного лечения больного РА. До последнего времени при проведении клинических исследований и в реальной практике использовались 2 метода оценки эффекта терапии: критерии EULAR [11] и критерии ACR [12]. Во время 11–го ежегодного рабочего совещания [13] (2009 г.), посвященного достижениям в области целенаправленной терапии (11th Annual Workshop on Advances in Targeted Therapies), при участии ревматологов ряда университетов Европы, Северной Америки, Южной Америки, Австралии и Азии были выработаны обновленные положения о применении ГИБП. Группа экспертов пришла к заключению, что критерии эффекта терапии ACR нецелесообразно использовать при проведении клинических исследований или при длительном наблюдении больных. Для проведения контролируемого лечения предложено использовать некоторые валидизированные количественные показатели, а именно:
1. индексы DAS;
2. упрощенный индекс активности болезни (Simpli­fied Disease Activity Index, SDAI);
3. индекс клинической активности болезни (Clinical Disease Activity Index, CDAI);
4. индекс нарушений дееспособности из опросника для быстрой оценки состояния здоровья (RAPID) HAQ–DI (Health Assessment Questionnaire disability index);
5. визуальные аналоговые шкалы (ВАШ) или шкалы Likert для глобальной оценки эффективности, боли пациентом или для глобальной оценки эффективности врачом, другие валидизированные показатели оценки боли для контроля индивидуального лечения;
6. счет числа болезненных и/или припухших суставов;
7. лабораторные показатели (СРБ, СОЭ, РФ, АЦЦП).
Необходимость назначения сразу после установления диагноза РА БПВП является доказанной. Во многих исследованиях было зарегистрировано, что эффективность БПВП уменьшается по мере увеличения длительности РА. Так, при анализе 14 РКИ была оценена частота развития эффекта у 1435 больных (886 получали различные БПВП и 549 – плацебо) при различной длительности РА (табл. 1), учитывались демографические факторы (пол, возраст), функциональный класс (ФК) по Stein­broc­ker, клинико–лабораторные параметры активности болезни (боль, число болезненных и воспаленных суставов, СОЭ, HAQ и др.) [14]. При любой длительности РА различия в частоте развития эффекта между активным лечением и плацебо был примерно одинаков – около 30%. Но по мере увеличения длительности РА эффективность БПВП снижалась с 52% «ответчиков» (длительность РА<1 года) до 35% «ответчиков» (длительность РА>10 лет).
Раннее назначение БПВП улучшает прогноз при РА, что было показано в 2–летнем исследовании [14]: структурные повреждения к концу исследования были меньше при более раннем назначении БПВП. Наше проспективное 15–летнее исследование [15] показало, что ранняя терапия БПВП уменьшает темп рентгенологического прогрессирования, увеличивает частоту развития длительных ремиссий (до 65% больных), позволяет избежать тяжелой функциональной недостаточности и снижает смертность больных.
В соответствии с рекомендациями EULAR лечение БПВП следует начинать с метотрексата (другие БПВП в качестве первого препарата используются при невозможности назначить метотрексат) [7], а по рекомендациям ACR [8] метотрексат и лефлуномид являются БПВП 1–й линии для монотерапии, назначаются при любой длительности и любой активности болезни.
Использование лефлуномида на ранней стадии РА представляется рациональным и с теоретической точки зрения, учитывая оригинальный механизм действия лефлуномида – ингибиция синтеза de novo пиримидиновых рибонуклеотидов [16]. В активированных лимфоцитах при РА в определенную фазу клеточного цикла (G1–S) отмечается 8–кратное повышение уровня уридинмонофосфата (УМФ) и других пиримидиновых ри­бонуклеотидов, развивается патологический путь, приводящий к пролиферации лимфоцитов, моно­ци­тов/макрофагов и др. клеток, повышение синтеза многих провоспалительных факторов (рис. 1). Активный метаболит лефлуномида (А77 1726) быстро образуется из лефлуномида в желудочно–кишечном тракте и реализует иммунорегуляторное действие [17]. Кроме того препарат оказывает и противовоспалительный эффект: ингибиция тирозин–киназы приводит к экспрессии рецепторов к интерлейкину–2 (IL–2R) и снижению продукции IL–2, повышает синтез иммуносупрессивного цитокина TGFb1 (трансформирующий фактор роста b1); ингибиция дегидрооротата дегидрогеназы приводит к ингибиции активации ядерного фактора kB (NF–kB) и блокированию воспалительных механизмов [18]. Это реализуется и в антидеструктивном действии лефлуномида. С учетом быстрого проявления эффекта лефлуномида [19] – в первые 4 нед. лечения и многогранного механизма действия применение его на ранних стадиях РА, представляется, позволит улучшить прогноз заболевания.
Специальных РКИ по эффективности лефлуномида при раннем РА не проводилось. По материалам контролируемых исследований был проведен Smolen J. и соавт. [20] ретроспективный анализ больных с РА длительностью менее 2 лет и проанализированы возможности лефлуномида в лечении больных на ранней стадии болезни в сравнении с сульфасалазином и метотрексатом.
Всего при анализе РКИ было выделено 66 больных с давностью болезни менее 2 лет и у которых лефлуномид был 1–м БПВП [21]. Как видно из рисунка 2, эффект развился у 80% больных в течение первых 6 мес. лечения лефлуномидом, при этом хороший эффект (ACR50) и очень хороший эффект (ACR70) были зарегистрированы у 68% больных. Обращает на себя внимание быстрое улучшение функции больных: через 6 мес. приема лефлуномида индекс HAQ снизился с 1,1 до 0,6, а к году терапии – до 0,5. Напомним, что минимальное клинически значимое изменение HAQ соответствует снижению его величины на 0,22, а у больных, начавших лечение с лефлуномида, это снижение составило 0,5–0,6 и к 12 мес. терапии величина HAQ соответствует уровню отсутствия утраты функции суставов.
В исследовании MN302 установлено, что эффективность лефлуномида, применяемого как 1–й базисный препарат, несколько выше, чем у больных, которым лефлуномид был назначен после приема метотрексата [22] (рис. 3).
В исследовании MN301 через 6 мес. терапии больных с длительностью РА до 2 лет эффект по критериям ACR отмечен у 47,5% больных, получавших лефлуномид, по сравнению с 38,8% больных, получавших сульфасалазин [23]. В исследовании US301 к 12 мес. лечения хороший эффект (ACR50) зарегистрирован у 34,8% пациентов, лечившихся лефлуномидом, и у 23,3% получавших метотрексат [24]. На рисунке 4 представлена эффективность лефлуномида, по данным этих 2 РКИ, при разной длительности болезни. Видно, что эффективность лефлуномида приблизительно одинакова и при раннем, и при более позднем РА.
В нашем проспективном открытом исследовании эффективности и безопасности лефлуномида [25,26] были проанализированы возможности лефлуномида в подавлении параметров активности заболевания в зависимости от длительности РА. Полученные результаты (табл. 2) свидетельствуют о том, что достоверное улучшение в отношении приведенных характеристик активности заболевания (за исключением СОЭ) происходило через 6 и 12 мес. лечения, независимо от исходной длительности РА.
Максимальное улучшение на фоне лечения достигнуто при длительности РА до 3 лет: в этой подгруппе больных уже в первые 6 мес. основные параметры суставного синдрома уменьшились на 70–94%, а к 12 мес. терапии достигнуто более чем 90% улучшение в отношении количества БС, индекса Ричи. При длительности РА от 4 до 10 лет основные изменения показателей суставного синдрома и лабораторных параметров происходят в первые 6 мес. лечения и далее сохраняются на достигнутом уровне, который все же несколько ниже, чем при длительности РА до 3 лет (в среднем 50–80%). При длительности РА более 10 лет положительная динамика исследуемых параметров в первые 6 мес. была самой низкой, нарастала в течение 2–го полугодия и была наиболее выражена в отношении числа БС, индекса Ричи, боли по ВАШ, а динамика числа припухших суставов составила 55%.
Хотя улучшение функционального статуса нашей группы больных достигнуто через 1 год приема лефлуномида при любой длительности РА, выраженность улучшения обратно коррелирует с длительностью РА: 57–, 26– и 8%–ное улучшение индекса HAQ к 12 мес. лечения при длительности РА до 3, от 4 до 10 и более 10 лет соответственно.
При сравнении эффективности лефлуномида и метотрексата у 49 больных с ранним РА (длительность заболевания <2 лет) в открытом исследовании [27] была показана одинакова эффективность обоих препаратов: через 6 мес. число больных с развитием эффекта (ACR20) было соответственно 81 и 87%, хотя частота развития хорошего эффекта (ACR50) была в 2,6 раза выше при использовании лефлуномида – 69,2 и 26,1% (p<0,01), а достижение 70% улучшения (ACR70) – в 5 раз выше при приеме лефлуномида – 23,1 и 4,3% (p<0,05). Ремиссия в эти сроки развилась у 3 из 26 больных, получавших лефлуномид, и у 1 из 23 получавших метотрексат. При этом частота нежелательных явлений была ниже, хотя и не достоверно, при лечении лефлуномидом (28 и 52%, p>0,05), а побочных реакций, приведших к отмене препарата, было достоверно ниже на фоне применения лефлуномида (3,8 и 26%, p<0,01).
В другом открытом исследовании [28] у 30 больных с ранней стадией РА (длительность болезни менее 1 года) за 18 мес. лечения лефлуномидом в качестве первого БПВП ремиссия по критериям ACR была зарегистрирована у 43,3% больных, еще у 26,7% больных было достигнуто 70%–ное улучшение (ACR70) и у 16,7% больных – 50%–ное улучшение (ACR50). То есть при назначении лефлуномида в 1–й год болезни развитие хорошего, очень хорошего эффекта и ремиссии зарегистрировано у 86,7% пациентов.
Таким образом, лефлуномид эффективен в лечении больных с любой длительностью заболевания. Однако на ранней стадии болезни отмечается более быстрое наступление эффекта, высокая частота выраженного эффекта лечения и клинической ремиссии. Хорошо известно, что уже через 4 нед. лечения можно зарегистрировать клинически значимое улучшение всех параметров, отражающих активность РА [19,23,25,26,29] (табл. 3). Но при большой длительности болезни эффект может развиваться позже, через 1–2 (иногда больше) мес. Во всяком случае, клиницист имеет альтернативное метотрексату лекарственное средство, способное вызвать эффект как минимум у 80% больных с ранней стадией РА.

Таблица 1. Частота развития эффекта БПВП по данным РКИ
Рис. 1. Реализация действия лефлуномида при РА
Рис. 2. Эффективность лефлуномида при раннем РА
Таблица 2. Степень уменьшения параметров суставного синдрома при лечении лефлуномидом больных при разной длительности РА (% улучшения)
Рис. 3. Эффективность лефлуномида у пациентов РА, получавших и не получавших метотрексат
Рис. 4. Лефлуномид одинаково эффективен при раннем и позднем РА
Таблица 3. Выраженность уменьшения параметров суставного синдрома (% улучшения) у больных РА в течение первых 18 мес. лечения лефлуномидом

Литература
1. St.Clair EW, van der Heijde DM, Smolen JS. et al, for the Active–Controlled Study of Patients Receiving Infliximab for the Treatment of Rheumatoid Arthritis of Early Onset Study Group. “Combination of in–fliximab and methotrexate therapy for early rheumatoid arthritis: a ran–domized, controlled trial” Arthr. Rheum., 2004, 50: 3432–3443.
2. Breedveld FC, Weisman MH, Kavanaugh AF. et al, for the PREMIER Investigators. “The PREMIER study: a multicenter, randomized, dou–ble–blind clinical trial of combination therapy with adalimumab plus methotrexate versus methotrexate alone or adalimumab alone in pa–tients with early, aggressive rheumatoid arthritis who had not had pre–vious methotrexate treatment” Arthr. Rheum., 2006, 54: 26–37.
3. Emery P, Breedveld FC, Hall S, et al. “Comparison of methotrexate monotherapy with a combination of methotrexate and etanercept in ac–tive, early, moderate to severe rheumatoid arthritis (COMET): a ran–domised, double–blind, parallel treatment trial” Lancet 2008;372:375–82.
4. Quinn MA, Conaghan PG, O’Connor PJ. et al. “Very early treatment with infliximab in addition to methotrexate in early, poor–prognosis rheumatoid arthritis reduces magnetic resonance imaging evidence of synovitis and damage, with sustained benefit after infliximab with–drawal: results from a twelve–month randomized, double–blind, pla–cebo–controlled trial” Arthr. Rheum., 2005, 52: 27–35.
5. Genovese MC, Bathon JM, Martin RW. et al. “Etanercept versus methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis: two–year radio–graphic and clinical outcomes” Arthr. Rheum. 2002, 46: 1443–1450.
6. Weaver AL, Lautzenheiser RL, Schiff MH, et al. “Real–world effec–tiveness of select biologic and АСМТ monotherapy and combination therapy in the treatment of rheumatoid arthritis: results from the RA–DIUS observational registry” Curr. Med. Res. Opin., 2006;22:185–198
7. Smolen J.S., Landewe R., Breedveld F.C. et.al. “EULAR recommenda–tions for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and bio–logical disease–modifying antirheumatic drugs” Ann. Rheum. Dis., 2010, 69: 964–975
8. Saag K.G., Teng G.G., Patkar N.M. et.al. “American College of Rheu–matology 2008 Recommendations for the Use of Nonbiologic and Bio–logic Disease–Modifying Antirheumatic Drugs in Rheumatoid Arthritis” Arthr. Care and Res., 2008, 59: 762–784
9. Emery P, Breedveld FC, Dougados M. et.al. “Early referral recommen–dation for newly diagnosed rheumatoid arthritis: evidence based devel–opment of a clinical guide” Ann. Rheum. Dis. 2002, 61: 290–297.
10. Gossec L, Dougados M, Goupille P. et al. “Prognostic factors for re–mission in early rheumatoid arthritis: a multiparameter prospective study” Ann. Rheum. Dis., 2004, 63: 675–680.
11. van Gestel A.M., Revoo M.L.L., van’t Hof M.A. et.al. “Development and validation of the European League Against Rheumatism response criteria for rheumatoid arthritis: comparison with preliminaria American College of Rheumatology and the World Health Organisa–tion/International League against Rheumatism criteria” Arthr. Rheum., 1996, 39: 34–40.
12. Felson D.T., Anderson J.J., Boers M. Et.al. “American College of Rheumatology. Preliminary definition of improvement in rheumatoid arthritis” Arthr. Rheum., 1995; 38: 727–735
13. Furst D.E., Keystone E.C., Fleischmann R. et.al. “Update consensus statement on biological agents for the treatment of rheumatic diseases, 2009” Ann. Rheum. Dis., 2010, 69, Suppl. I: i2–i29
14. Lard L.R., Visser H., Speyer I. et.al. “Early versus delayed treatment un patients with recent–onset rheumatoid arthritis: comparison of two co–horts who received different treatment strategies” Amer. J. Med., 2001, V. 111: 446–451
15. Н.В. Чичасова, М.З.Каневская, Г.Р. Имаметдинова и соавт. «Отдаленные исходы ревматоидного артрита в зависимости от сроков начала терапии базисными противовоспалительными препаратами» Научно–практическая ревматология, 2010, №3, 23–30
16. Cherwinsky H.M., Byars N., Ballaron S.J. et.al. “Leflunomide interferes with pyrimidine nucleotide biosynthesis” Inflam. Res., 1995, 44: 317–322
17. Breedveld F.C., Dayer J.–M. “Leflunomide: mode of action in the treatment of rheumatoid arthritis” Ann. Rheum. Dis., 2000, 59: 841–849
18. Manna S.K., Aggarwal B.B. “Immunosupressive leflunomide metabo–lite (A771726) blocs TNF–dependent nuclear factor– activation and gene expression” J. Immun., 1999,162: 2095–2102
19. Osiri M., She A.B., Robinson V. et.al. “Leflunomide for the treatment of rheumatoid arthritis: a systematic review and meta–analysis” J. Rheum., 2003, 30: 1182–1190
20. Smolen J., Breedveld F., Strand S. et.al. “Efficacy of leflunomide in DMARD–naive patients” Ann. Rheum. Dis., 2002, Abstract EULAR
21. L. Scott “Leflunomide in the treatment of early rheumatoid arthritis” 2006, 8–9, Seville, Spain
22. Emery P., Breedveld F.C, Lemmel E.M. et al. “A comparation of the effi–cacy and safety of leflunomide and methotrexate for the treatment of rheu–matoid arthritis.” Rheumatology (Oxford) 2000; 39:655–665.
23. Scott DL, Smolen JS, Kalden JR, et al. ”Treatment of active rheumatoid ar–thritis with leflunomide: two year follow up of a double–blind, placebo–controlled trial versus sulfasalasine.” Ann Rheum Dis. 2001; 60: 913–923.
24. Cohen S, Weaver A, Schiff M, Strand V. “Two–year treatment of active RA with leflunomide compared with placebo or methotrexate.” Arthritis Rheum. 2001, 44: 1984–1992
25. Н.В. Чичасова, К.А.Чижова, Е.В. Иголкина и соавт. «Новый базисный препарат для лечения ревматоидного артрита – Арава: подавление активности и прогрессирования болезни» Врач, 4, 2004, стр. 43–46
26. Н.В. Чичасова, К.А.Чижова, Е.В. Иголкина и соавт. «Новый базисный препарат для лечения ревматоидного артрита – (Арава (лефлуномид): опыт многомесячного применения» РМЖ, 2004, том 12, №2, стр. 124–128
27. Yaremenko O.V., Mikitenko A.M. “Comparative evaluation of effects of le–flunomide and methotrexate for early rheumatoid arthritis” In “Leflunomide. A selection of communications presented at the annual congress of the European League Against Rheumatism” Netherlands, Amsterdam June 21–24 2006, p.22
28. Karateev D., Luchikhina E.L., Nasonov E.L. “High frequency of clinical remission in patients with early rheumatoid arthritis treated with le–flunomide” In “Leflunomide. A selection of communications presented at the annual congress of the European League Against Rheumatism” Nether–lands, Amsterdam June 21–24 2006, p.23
29. Strand V, Cohen S, Shiff M, et al. “Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide compared with placebo and methotrexate” Arch. Inter. Med., 1999, 159: 2542–2550.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak