Согласно эпидемиологическим данным в РФ насчитывается более 14 млн. больных с ОА крупных суставов нижних конечностей. При этом риск утраты трудоспособности при ОА практически так же велик, как при сердечно–сосудистых заболеваниях, особенно у лиц старшей возрастной группы.
В патологический процесс при ОА вовлечены гиалиновый хрящ, субхондральная кость, синовия, связочный аппарат, мышцы, сухожилия. Имеются данные о том, что первичность воспаления происходит в параартикулярных тканях – области энтезов, что наводит на мысль о «реактивном» начале болезни, и лишь при ее хронизации вовлекаются внутрисуставные ткани с деструкцией хряща, субхондральной кости и последующим образованием остеофитоза, нарушением конгруэнтности суставов.
Основным клиническим проявлением ОА является боль, носящая поликомпонентный характер, обусловленный воспалением, биомеханическими и психоэмоциональными нарушениями.
По данным артроскопии признаки синовита при ОА выявляются в 58–78% случаев в различных отделах коленного сустава. МРТ выявляет воспалительные признаки в мягких тканях, хряще и костных структурах у 81% больных [2].
В патогенезе ОА, помимо биомеханических и возрастных изменений, влияющих на деградацию хряща, важная роль отводится воспалению и дисрегуляции цитокинового каскада, которая способствует нарушению баланса между анаболическими и катаболическими процессами. В исследованиях in vitro и in vivo установлена роль провоспалительных цитокинов – ИЛ–1 и ФНО– α в патологии хряща, а также оксида азота и деградирующих матрикс хряща энзимов – металлопротеиназ [3–6].
Следует принимать во внимание, что при старении происходят изменения в структуре и функционировании жизненно важных органов и тканей: уменьшается масса печени, замедляется кровообращение, снижается фильтрационная и экскреторная функции почек, повышается вес тела за счет подкожно–жировой клетчатки при снижении мышечной массы. Вышеизложенное свидетельствует о необходимости выбора препаратов не только эффективных для лечения ОА, но и совместимых с другими лекарственными средствами. Особое внимание следует уделять их безопасности.
Европейской антиревматической лигой разработаны рекомендации по лечению различных локализаций ОА – коленных, тазобедренных суставов и суставов кистей, основанные на доказательной медицине [7–9].
В последних руководствах (2008 г.) по лечению ОА коленных и тазобедренных суставов 93% членов экспертной комиссии высказались в поддержку необходимости использовать нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) в комплексной терапии этого заболевания.
НПВП – препараты первого ряда симптоматического лечения ОА. Основной механизм действия НПВП связан с их способностью ингибировать циклооксигеназу и особенно ЦОГ–2, участвующую в образовании провоспалительных альгогенов – простагландинов [10,11].
Нельзя не принимать во внимание достаточно частое развитие различных побочных эффектов у больных, принимающих НПВП, что связано с ингибированием ЦОГ–1. Эта проблема стала особенна актуальной в последние годы в связи с увеличением продолжительности жизни населения нашей планеты. Лица старших возрастных групп с диагнозом ОА, у которых риск НПВП–индуцированных побочных эффектов особенно высок, принимают эти препараты примерно в 4 раза чаще, чем молодые. Высокая токсичность НПВП у лиц пожилого возраста связана с сопутствующими заболеваниями и приемом лекарственных средств, увеличивающих риск побочных эффектов НПВП. Согласно существующим рекомендациям больным с риском развития таких явлений со стороны ЖКТ должны назначаться неселективные НПВП совместно с гастропротекторами (блокаторами протонной помпы) или селективные НПВП. Пациентам с высоким риском развития кардиоваскулярных побочных эффектов рекомендуется параллельно назначение низких доз ацетилсалициловой кислоты. Необходимо также учитывать, что пожилые больные нередко принимают и другие лекарственные средства для лечения сопутствующих заболеваний, которые далеко не всегда совместимы с приемом НПВП. Все это требует вдумчивого подхода врача к назначению больному ОА того или иного НПВП. Важно учитывать, что некоторые НПВП способны оказывать отрицательное влияние на метаболизм хряща (например, индометацин), возможно, способствуя дальнейшему прогрессированию ОА , особенно в пожилом возрасте.
Таким образом, применение классических НПВП, подавляющих выработку как провоспалительных, так и физиологических простагландинов сопряжено с повышенным риском возникновения «НПВП–гастропатий», появлением и нарастанием артериальной гипертензии и ряда других неблагоприятных реакций, что необходимо учитывать при назначении этих препаратов в пожилом возрасте [12 ].
Для большей безопасности терапии больным ОА, особенно пожилого возраста, рекомендуется использовать специфические ингибиторы ЦОГ–2. Все большую популярность завоевывает первый представитель новых селективных НПВП – мелоксикам [13]. Мелоксикам (Амелотекс) относится к группе производных эноликовой кислоты, как и пироксикам, но отличается от последнего небольшим изменением структуры. Мелоксикам преимущественно (избирательно) подавляет ЦОГ–2 и лишь в больших дозах – физиологическую ЦОГ–1, с ингибированием которой связаны НПВП–гастропатия, ухудшение почечного кровотока и др. Мелоксикам в организме не вступает во взаимодействие с другими медикаментами, включая цитостатики, сердечные гликозиды, диуретики и другие, что имеет большое значение для рациональной терапии больных с сопутствующими заболеваниями, особенно в пожилом возрасте [14 ].
Одна из первых работ по эффективности и переносимости мелоксикама в дозе 7,5 мг/сут. в сравнении с «золотым стандартом» НПВП – диклофенаком (100 мг/сут.) проведено в двойном слепом 4–недельном исследовании MELISSA (423 больных ОА), в котором приняли участие 27 стран, в том числе Россия [15 ].
Результаты исследования показали, что новый селективный в отношении ЦОГ–2 препарат по анальгетическому эффекту, улучшению состояния пациентов не уступал диклофенаку, но превосходил его по переносимости. В российской группе больных, получавших мелоксикам, побочных реакций было в 3 раза меньше, чем при приеме диклофенака (табл. 1) [16].
К настоящему времени получен большой экспериментальный и клинический материал, показавший, что мелоксикам в дозе 7,5 мг в сутки (однократно принимаемая таблетка) высокоэффективен при ОА.
Сравнительное рандомизированное исследование эффективности мелоксикама в дозе 7,5 мг и 15 мг и таких неселективных НПВП, как диклофенак натрия (100 мг) и пироксикам (20 мг) показали сопоставимый терапевтический эффект и существенно меньшую частоту побочных реакций. Отмена препарата из–за низкой эффективности во всех трех группах не превышала 1,7% [16].
Большое внимание уделяется эффективности и переносимости лечения больными ОА, поскольку именно эти пациенты страдают и различными внутренними болезнями, что отягощает прием НПВП. Сравнительное 6–месячное исследование мелоксикама (7,5 мг) и диклофенака–ретард (100 мг) проведено у 335 больных ОА с болями и припухлостью коленных суставов и болями в тазобедренных суставах. Сравнимое клиническое улучшение наблюдалось в обеих группах, а побочные – у 11,6 и 14% соответственно [17].
Важные исследования переносимости мелоксикама были проведены у больных с ревматическими заболеваниями старших возрастных групп с сопутствующим поражением почек. Так, 4–недельное исследование больными с ревматическими заболеваниями (средний возраст 70 лет) и умеренными почечными нарушениями (клиренс креатинин 25–60 мл/мин.) показало, что прием мелоксикама в дозе 15 мг не сопровождается значительными изменениями клиренса креатинина и повышением креатинина, мочевины и калия в сыворотке крови. При этом побочные эффекты в виде ЖКТ-нарушений отмечены у 5% больных. В этой группе больных также не отмечено аккумулирования мелоксикама [18].
Обращают на себя внимание данные длительного (18 мес.) лечения мелоксикамом в дозе 15 мг 357 больных РА. Положительный эффект в виде уменьшения болей в суставах при движении, ночных суставных болей, утренней скованности отмечен у подавляющего числа больных. Отменить препарат из–за отсутствия эффекта пришлось у 10,9% больных и у 13,2% из–за побочных ЖКТ–реакций, однако пептическая язва развилась только у 1% больных [19]. Аналогичные результаты были получены при сравнительной оценке пироксикама и мелоксикама [20].
Представленные данные, а также результаты других многочисленных исследований свидетельствуют о том, что мелоксикам является препаратом первого ряда у пациентов ОА, особенно старшей возрастной группы, благодаря особенностям его фармакокинетики, удобству применения (однократный прием), хорошей переносимости и совместимости с другими лекарственными средствами.
Эффективность НПВП в симптоматическом лечении ОА доказана многочисленными исследованиями. Что же касается их влияния на развитие ОА, то их роль недостаточно изучена и данные по влиянию на хрящ нередко указывают на отрицательное воздействие, что в частности, касается индометацина [21].
Особый интерес вызывает вопрос о влиянии мелоксикама на прогрессирование ОА.
Эффект НПВП, в том числе целекоксиба, мелоксикама и диклофенака на функцию простагландина Е2, ЦОГ–2 экспрессию, уровень нитритов, наличие ММП–1 и ММП–13, активацию ядерного фактора каппа В изучали на стимулированных синовиоцитах и хондроцитах больных ОА. Исследование показало, что НПВП значительно снижают уровень ММП–1 в обоих типах клеток, а ММП–13 в хондроцитах, что свидетельствует об отсутствии отрицательного влияния на течение ОА. Эти препараты влияли позитивно на уровень простагландина Е2 и снижали экспрессию ЦОГ–2 [22]. Сходные результаты в отношении ПГЕ2 отмечены [10] в культуре человеческих хондроцитов, что предотвращало хондролизис и нарушения синтеза протеогликанов и коллагена II типа.
Позитивный эффект мелоксикама в отношении супрессии деструктивных энзимов ММП–2 и ММП–9 на ранних стадиях ОА отметили и другие исследователи [23]. Они изучали культуру ткани суставного хряща, мениска и синовии, взятых при артроскопии. Оказалось, что мелоксикам, как и метилпреднизолон, способен подавлять секрецию ММП–2 во всех тканевых культурах и ММП–9 в синовии, а также снижать секрецию урокиназного типа ПА.
Мелоксикам повышает синтез матричных компонентов хряща, предупреждает апоптоз хондроцитов [24].
В процессах деградации хряща при ОА ведущая роль отводится ИЛ–1, который способен снижать активность тканевого ингибитора металлопротеиназ (ТИМП). Мелоксикам ингибировал активность коллагеназы, индуцированной ИЛ–1, но не влиял на активность ТИМП и его биосинтез [25].
Мелоксикам в терапевтических дозах не увеличивает синтез ИЛ–1 в культуре хондроцитов и не оказывает ингибирующего действия на образование протеогликанов [26–29].
Хондропротективное действие мелоксикама подтверждено и в клинических исследованиях [30]. Авторы изучали с помощью инструментальных методов (артроскопии, сонографии, МРТ) состояние хряща у 80 больных гонартрозом, леченных мелоксикамом, хондроитин сульфатом и глюкозамин сульфатом в течение 18 мес. К концу исследования сужение суставной щели ≥0,5 мм с медиальном отделе исследуемого сустава оказалось у 5% больных, получавших глюкозамин сульфат, и у 20% леченных мелоксикамом или хондроитин сульфатом. У 80% больных, получавших мелоксикам, не отмечено сужения суставной щели. У них же не получено достоверных различий в толщине суставного хряща. На начальной стадии ОА мелоксикам обладал способностью тормозить выраженность хондропатии (по данным МРТ). Авторы делают заключение, что мелоксикам, как и глюкозамин– и хондроитин сульфат, обладает не только симптоматическим действием, но и способен замедлять прогрессирование ОА коленного сустава.
Представленные литературные данные свидетельствуют о том, что мелоксикам можно считать препаратом выбора для лечения ОА среди НПВП.
Литература
1. Фоломеева О.М., Галушко Е.А., Эрдес Ш.Ф. Распространенность ревматических заболеваний в популяциях взрослого населения России и США. Научно–прак. Ревматология, 2008,4,4–13
2. Song I.H., Burmester G.R.,Backhause M. et al. Knee osteoarthritis. Efficacy of a new method of contrast –enhanced musculoskeletal ultrasonography in detection of synovitis in patients with knee osteoarthritis in comparison with magnetic resonance imaging. Ann.rheum.dis.,2008,1(67),19–25
3. Goldring M.B., Berenbaum F. The regulation of chondrocyte function by proinflamatory mediators: prostaglandins and nitric oxide.Clin.Orthop.,2004,37–46
4. Goldring M.B., Otero M., Tsuchimochi K. et al. Defining the roles of inflammatory and anabolic cytokines in cartilage metabolism.Ann.rheum.Dis., 2008,67,suppl.III,75–82
5. Kobayashi M.,Sjurei G.R.,Mousa A. et al. Role of interleukin –1 and tumor necrosis factor alpha in matrix degradation of humor osteoarthritis cartilage.Arth.Rheum.,2005,52,128–35
6. Bondeson J.,Wainwright S.D.,Lauder S. et al. The role of synovial macrophages and macrophage produced cytokines in driving aggrecanases matrix metalloproteinase’s and other destructive and in– flamatory responses in osteoarthritis. Arthritis.Res.Ther.,2006,8,187
7. Jordan K.M.,Arden N.K.,Doherty M. et al. EULAR recommendation 2003: an evidence based approach to the management of knee osteoarthritis : report of a fast force of ESCISIT. Ann.Rheum.Dis.,2003,62,1145–55
8. Zhand W., Doherty M., Arden N. et al. EULAR evidence based recommendations for the management of hip osteoarthritis: report of a fask force of the ESCISIT. Ann.Rheum.Dis.,2005,64,669–81
9. Zhand W., Doherty M., Leeb B.F. et al. EULAR evidence – based recommendations of hand osteoarthritis: a report a task force of the ESCISIT. Ann.Rheum.Dis.,2009,8 ,8–17
10. Biaco F.,Guitian R.,Moreno I. et al. NSaiDs effect on COX–1 and COX–2 activity in human articular chonolrocytes.Arthr.Rheum.,1997,40,88
11. Reginster J.Y.,Pelletier J.P.,Martel–Pellecher J.,Henrotin Y. Osteoarthritis .Clinical and experimental aspects.1999,370–387
12. Wolfe M.,Lichtenstein D.R.,Sinhg G. Gastrointestinal toxicity on non–steroidal anti–inflammatory drugs.N.Engl.J.Med.,1999,24,1888–1899
13. Boutsen Y, Esselinckx W. Novel nonsteroidal anti–inflammatory drugs. Acta Gastroenterol. Belg. ,1999,62(4):421–424
14. Насонов Е.Л. Современное учение о селективных ингибиторах ЦОГ–2: новые аспекты применения мелоксикама (мовалиса).Научн.–практич.ревматол.,2001,1,58–62
15. Hawkey C.,Kahan A.,Steinbruck K.et al. Gastrointestinal tolerability of meloxicam compared to diclofenac in osteoarthritis patients. International MELISSA Study Group. Meloxicam Large Scale International Study Safety Assessment. Br.J.Rheumatol.,1988,37,937–945
16. Цветкова Е.С. Мовалис в терапии остаоартроза. Научно–практич. Ревматологи,2001,1,67–71
17. Hosie J, Distel M, Bluhmki E.Meloxicam in osteoarthritis: a 6–month, double–blind comparison with diclofenac sodium.Br. J. Rheumatol., 1996;35 (1):39–43
18. Bevis PJ, Bird HA, Lapham G.An open study to assess the safety and tolerability of meloxicam 15 mg in subjects with rheumatic disease and mild renal impairment.Br. J. Rheumatol., 1996 ;35 (1):56–60
19. Girawan D., Abdurachman S.A., Djumhana A. et al. Comparison of endoscopic gastric mucosa features after administration of piroxicam to meloxicam and their correlation with dyspepsia symptoms in elderly patient with knee osteoarthritis. Acta. Med. Indones., 2004,36(4):202–206
20. Singh G.,Gagnier P.,Hwang E et.al. Osteoarthritis patients treated with meloxicam have a higher treatment satisfaction compared with other NSAIDs: results from the IMPROVE trial, a multi–center, randomized parallel–group, open label study of 1309 patients in a managed care setting.Ann.Rheum.Dis.,2002,61,suppl 1,421
21. Books P.M. Potter S.R.,Buchaman W. NSAID and osteoarthritis – help or hindrance? J.Rheumatol.,1982,9,3–5
22. Alvarez–Soria MA, Herrero–Beaumont G, Sanchez–Pernaute O et al. Diacerein has a weak effect on the catabolic pathway of human osteoarthritis synovial fibroblast—comparison to its effects on osteoarthritic chondrocytes. Rheumatology (Oxford), 2008 ,47(5),627–33
23. Chu SC, Yang SF, Lue KH. et al Naproxen, meloxicam and methylprednisolone inhibit urokinase plasminogen activator and inhibitor and gelatinases expression during the early stage of osteoarthritis. Clin Chim Acta., 2008,387(1–2),90–6
24. Ding C. Do NSAIDs affect the progression of osteoarthritis? Inflammation. 2002 Jun;26(3):139–42
25. Sadowski T, Steinmeyer J. Effects of non–steroidal antiinflammatory drugs and dexamethasone on the activity and expression of matrix metalloproteinase–1, matrix metalloproteinase–3 and tissue inhibitor of metalloproteinases–1 by bovine articular chondrocytes. Osteoarthritis Cartilage. 2001 Jul;9(5):407–15
26. Rainsford KD. Profile and mechanisms of gastrointestinal and other side effects of nonsteroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs). Am J Med. 1999 Dec 13;107(6A):27S–35S;
27. Rainsford K.D.,Jing C.,Smith F,C.Effects of meloxicam,conepared with other NSAIDs,on cartilage proteoglican metatolism,synovial prostaglanolin E2,and production of interleukin 1,6,8 in human and pocine explants in organ culture.J.Rharm.Pharmacol.,1997,49,991–8
28. Rainsford K.D.,Skerry T.M.,Chindemi P. et al. Effects of the NSAIDs meloxicam and indometacin on cartilage proteoglican syathesis and joint responses to calcium pyrophosphate crystals in dogs. Veterin.Research Comm.,1999,23,101–13
29. Blot L, Marcelis A, Devogelaer JP, Manicourt DH. Effects of diclofenac, aceclofenac and meloxicam on the metabolism of proteoglycans and hyaluronan in osteoarthritic human cartilage. Br J Pharmacol. 2000 Dec;131(7):1413–21
30. Иониченок Н.Г.Цветкова Е.С., Карусинов П.С. и соавт.Влияние современной терапии на прогрессирование остеоартроза коленных суставов.Научно–практич. Ревматология,2005,3,31
