Место диклофенака в лечении острой боли

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №10 от 05.05.2011 стр. 646
Рубрика: Ревматология

Для цитирования: Данилов А.Б. Место диклофенака в лечении острой боли // РМЖ. 2011. №10. С. 646

С целью купирования острой боли после операций и травм, при альгодисменорее, аднексите, проктите, почечной и желчной колике и в других ситуациях широко используются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Каждый из НПВП наряду со свойствами, характерными для класса в целом, имеет индивидуальные особенности. При лечении острой боли наибольшее значение имеют эффективность препарата, фармакокинетические параметры (скорость и продолжительность действия), его безопасность и стоимость лечения. Для достижения наилучших результатов необходимо производить индивидуальный подбор НПВП исходя из фармакологического «портрета» препарата. В данной статье дан такой «портрет» для классического НПВП диклофенака – рассматриваются те особенности, которые позволяют успешно применять его при острой боли.

Фармакодинамические свойства
Противоболевой эффект диклофенака обусловлен прежде всего подавлением циклооксигеназы (ЦОГ) – фермента, регулирующего превращение арахидоновой кислоты в простагландины, которые являются медиаторами воспаления, боли и лихорадки [1].
Диклофенак ингибирует оба изофермента ЦОГ, в большей степени ЦОГ–2 (рис. 1). По сравнению с ибупрофеном и напроксеном он меньше влияет на ЦОГ–1, в связи с чем реже вызывает поражение желудоч­но–кишечного тракта (ЖКТ). В то же время ингибирование ЦОГ–1 (хотя и менее выраженное, чем у неселективных НПВП) может объяснять большую эффективность диклофенака по сравнению с селективными ингибиторами ЦОГ–2 (мелоксикам, целекоксиб) в ситуации, когда в патогенезе заболевания участвует и ЦОГ–1. Воздействие на ЦОГ–2 у диклофенака меньше, чем у эторикоксиба и рофекоксиба, что обусловливает уменьшение риска сердечно–сосудистых осложнений [2]. Таким образом, диклофенак обладает сбалансированным воздействием на ЦОГ–1 и ЦОГ–2.
По всей видимости, помимо влияния на синтез ЦОГ, анальгетический эффект диклофенака обусловлен и другими механизмами – активацией нескольких типов калиевых каналов, происходящей с участием NO и цикло–ГМФ на периферическом уровне [3,4] и воздействием на опиодные рецепторы посредством влияния на обмен триптофана на центральном уровне [5,6].
Фармакокинетические свойства
и лекарственные формы
Большой интерес для лечения острой боли представляют инъекционные формы диклофенака. При внутримышечном введении анальгетический эффект диклофенака наступает через 15–30 мин. По этой причине инъекционные формы диклофенака хорошо подходят для лечения острой боли. Как правило, назначают 1 инъекцию в сутки, однако в тяжелых случаях можно дважды вводить по 75 мг диклофенкака с интервалом в несколько часов, меняя стороны введения. Длительность парентерального применения не должна превышать 2 дней, при необходимости продолжения лечения используют таблетки либо ректальные суппозитории.
На практике значимой проблемой, ограничивающей внутримышечное использование диклофенака, является болезненность самой инъекции. В недавнем исследовании был показан простой способ сделать внутримышечное введение диклофенака менее болезненным – как оказалось, достаточно сменить иглу на новую непосредственно перед инъекцией. Боль во время инъекции, по всей видимости, во многом связана с тем, что, пока медсестра набирает диклофенак из ампулы, игла притупляется и покрывается частицами препарата [7].
Из пероральных форм диклофенака интерес для лечения острой боли представляют капсулы с ускоренным всасыванием из ЖКТ. Однако наряду с быстрым наступлением эффекта их отличает его малая продолжительность. Этого недостатка лишены капсулы двойного – быстрого и пролонгированного – действия. К ним относится генерический препарат Наклофен® Дуо (KRKA). Одна капсула Наклофена® Дуо содержит пеллеты двух видов (рис. 2):
• •кишечнорастворимые пеллеты (25 мг диклофенака);
• • ­пеллеты с модифицированным высвобождением (50 мг диклофенака).
Максимальная концентрация диклофенака в плазме достигается через 30–60 мин. после приема капсулы Наклофен Дуо. Терапевтическая концентрация поддерживается вдвое дольше, чем при использовании таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой.
В тех случаях, когда возможен пероральный прием препарата, Наклофен Дуо может стать хорошей альтернативой парентеральным анальгетикам. Если энтеральное введение лекарств противопоказано (после операций на органах ЖКТ, при рвоте), возможно ректальное введение диклофенака. Максимальная концентрация при ведении диклофенака ректальным путем достигается через 1 ч.
Важно, что фармакокинетические параметры мало изменяются при наличии почечной или печеночной недостаточности. При легких нарушениях функции почек период полувыведния остается неизменным. При снижении клиренса креатинина менее 10 мл/мин. увеличивается время выведения метаболитов, однако значимого повышения их уровня в крови не наблюдается. У больных с хроническим гепатитом или компенсированным циррозом печени фармакокинетические параметры не изменяются. Изменений фармакокинетики диклофенака на фоне многократного введения не отмечается. Таким образом, диклофенак характеризуют стабильные фармакокинетические параметры, что делает эффект препарата предсказуемым.
Безопасность
Сбалансированное воздействие диклофенака на ЦОГ–1 и ЦОГ–2 обусловливает удачный профиль безопасности: сравнительно низкий риск как ульцерогенного действия, так и сердечно–сосудистых событий. Фармако­ки­не­тические особенности делают возможным применение диклофенака при нетяжелой почечной и печеночной недостаточности. Было показано, что диклофенак не обладает побочными действиями, нетипичными для НПВП (такими как мультиформная эритема у пироксикама) [8].
Как следствие, применение диклофенака возможно в большинстве клинических ситуаций. Имеются следующие противопоказания к применению препарата:
• гиперчувствительность к диклофенаку;
• полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты и других НПВП (в т.ч. в анамнезе);
• период после проведения аорто–коронарного шунтирования;
• эрозивно–язвенные изменения слизистой желудка или двенадцатиперстной кишки, активное желудочно–кишечное кровотечение;
• воспалительные заболевания кишечника в фазе обострения;
• цереброваскулярное кровотечение или иные кровотечения и нарушения гемостаза;
• выраженная печеночная недостаточность или активное заболевание печени;
• выраженная почечная недостаточность (Cl креатинина менее 30 мл/мин.), в т.ч. подтвержденная гиперкалиемия, прогрессирующее заболевание почек;
• декомпенсированная сердечная недостаточность;
• угнетение костномозгового кроветворения;
• III триместр беременности, период грудного вскармливания [9].
Фармакоэкономические аспекты
Благодаря наличию дженериков, диклофенак – это доступный по цене препарат для лечения боли. К примеру, в аптеках г. Москвы 5 ампул Наклофена (75 мг) стоят около 50 руб., 20 капсул Наклофена® Дуо (75 мг) – 130 руб., Наклофен ректальные свечи (50 мг) – 60 руб. [10]. Как следствие, лечение диклофенаком доступно больным вне зависимости от их дохода.
Результаты исследований
Применение диклофенака
при послеоперационной боли
Диклофенак успешно применяется для лечения послеоперационной боли в различных областях хирургии: после лапароскопических операций [11], кесарева сечения [12,14], пластических операций [15], ортопедических вмешательств [16], в челюстно–лицевой хирургии и стоматологии [17,18], в урологии [19]. Результаты приведенных исследований [11–19] свидетельствуют о том, что диклофенак позволяет снизить интенсивность послеоперационной боли и снизить потребность в наркотических анальгетиках.
Особый интерес представляет использование сочетания анальгетического и выраженного противовоспалительного эффекта диклофенака. Так, M.C. Buyukkurt [17] сравнили влияние однократной инъекции преднизолона в сочетании с диклофенаком или без него на выраженность боли, отека и тризма после удаления третьих моляров. Исследователи рандомизировали 45 пациентов на 3 группы: в 1–й сразу после вмешательства вводили 25 мг преднизолона внутримышечно, во 2–й – 25 мг преднизолона и 75 диклофенака, в 3–й – плацебо (0,9% раствор хлорида натрия). В группе преднизолона и комбинации преднизолон–диклофенак интенсивность боли и отека через 6 ч после вмешательства снизилась по сравнению с плацебо. При этом в той группе, в которой использовался диклофенак, на 2–й и на 7–й день после операции ограничение движений нижней челюсти было выражено меньше, чем в группе плацебо и в группе одного преднизолона.
Диклофенак успешно используется в лечении послеоперационной боли у детей. В недавнем мета–ана­­лизе были обобщены данные по фармакокинетике диклофенака в данной возрастной группе [20]. Авторы рекомендуют использовать разовые дозы 0,3 мг/кг для парентерального, 0,5 мг/кг для ректального и 1 мг/кг для перорального введения препарата у детей в возрасте 1–12 лет. Такая дозировка по фармакокинетическому профилю (площади под кривой концентрации препарата в крови) аналогична 50 мг диклофенака у взрослого.
Применение диклофенака
при почечной и печеночной коликах
Диклофенак – наиболее широко применяемое при почечной колике НПВП. Данный препарат стал стандартом, с которым сравнивают эффективность других лекарств. Используется внутримышечная форма препарата, разовая доза составляет 50 мг или 75 мг [21]. Данные экспериментальных исследований свидетельствуют о том, что при почечной колике диклофенак не только усраняет боль, но и способствует расслаблению мочеточников: было показано, что диклофенак способствует релаксации гладкой мускулатуры мочеточников. По сравнению с папаверином диклофенак оказался в 2 раза эффективнее в плане миорелаксации [22].
При печеночной колике диклофенак в дозе 75 мг внутримышечно позволяет снизить интенсивность боли и риск развития острого холецистита [23].
Применение диклофенака при острой
гинекологической боли
Применение диклофенака при острой боли, связанной с гинекологическими причинами, обосновано в связи с комбинированным – анальгетическим и противовоспалительным действием препарата. S.J. Downing et al. показали, что диклофенак снижает чувствительность клеток фаллопиевых труб к воздействию медиатора воспаления гистамина: уменьшается выраженность электрофизиологического ответа и интенсивность мышечного сокращения. Примечательно, что другие НПВП, исследованные в данной работе (ацетилсалициловая кислота, ибупрофен, индометацин и напроксен), не оказывали столь значимого воздействия на реактивность фаллопиевых труб [24].
Диклофенак широко используется при альдодисменорее. Результаты исследований показывают, что данный препарат позволяет не только снизить интенсивность боли, но и улучшить переносимость физических нагрузок [25] и восстановить субъективное и объективное качество сна [26] во время ментруального периода.
Заключение
Диклофенак пользуется заслуженной популярностью в лечении острой боли. К положительным качествам препарата относятся сбалансированный фармакодинамический профиль, включающий наряду с анальгетической активностью противовоспалительную, возможность дос­тижения оптимальных фармакокинетических характеристик благодаря наличию различных лекарственных форм, высокая безопасность и доступная цена. Кроме того, большим преимуществом данного препарата яв­ляется длительный опыт его применения – с 1974 г. Были изу­чены как терапевтические, так и возможные побочные эффекты диклофенака. Сегодня можно с уверенностью сказать, что, в отличие от более новых препаратов, он не таит неприятных «сюрпризов». За 37 лет клинической практики, диклофенак был проверен временем, и не только не устарел, но и стал классикой. Данный факт стоит многого.

Рис. 1. Распределение НПВП по степени селективности в отношении ЦОГ–1 и ЦОГ–2 (Warner et al. FASEB J. 2004,18: 790–804 [27])

Рис. 2. Структура капсул Наклофен® Дуо

Литература
1. Харкевич Д.А. Фармакология – М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999. – 664 с
2. Grosser T, Fries S, FitzGerald GA. Biological basis for the cardiovascular consequences of COX–2 inhibition: therapeutic challenges and opportunities. J Clin Invest. 2006;116:4–15.
3. Tonussi CR, Ferreira SH. Mechanism of diclofenac analgesia: direct blockade of inflammatory sensitization. Eur J Pharmacol. 1994 Jan 14;251(2–3):173–9.
4. Liu LY, Fei XW, Li ZM, Zhang ZH, Mei YA. Diclofenac, a nonsteroidal anti–inflammatory drug, activates the transient outward K+ current in rat cerebellar granule cells. Neuropharmacology. 2005 May;48(6):918–26.
5. Bjorkman RL, Hedner T, Hallman KM, Henning M, Hedner J. Localization of the central antinociceptive effects of diclofenac in the rat. Brain Res. 1992 Sep 11;590(1–2):66–73
6. Mahdy AM, Galley HF, Abdel–Wahed MA, el–Korny KF, Sheta SA, Webster NR. Differential modulation of interleukin–6 and interleukin–10 by diclofenac in patients undergoing major surgery. Br J Anaesth. 2002 Jun;88(6):797–802.
7. Aac E, Gune UY. Effect on pain of changing the needle prior to administering medicine intramuscularly: a randomized controlled trial. J AdvNurs. 2011 Mar;67(3):563–8. doi: 10.1111/j.1365–2648.2010.05513.x. Epub 2010 Dec 28.
8. O’brien WM. Adverse reactions to nonsteroidal anti–inflammatory drugs. Diclofenac compared with other nonsteroidal anti–inflammatory drugs. Am J Med. 1986 Apr 28;80(4B):70–80.
9. Справочник РЛС. http://www.rlsnet.ru
10. http://aptekamos.ru
11. O’Hanlon JJ, Beers H, Huss BK, Milligan KR. A comparison of the effect of intramuscular diclofenac, ketorolac or piroxicam on postoperative pain following laparoscopy. Ulster Med J. 1996 May;65(1):51–4.
12. Al–Waili NS. Efficacy and safety of repeated postoperative administration of intramuscular diclofenac sodium in the treatment of post–cesarean section pain: a double–blind study. Arch Med Res. 2001 Mar–Apr;32(2):148–54.
13. Bourlert A. Diclofenac intramuscular single dose to decrease pain in post operative Caesarean section: a double blind randomized controlled trial. J Med Assoc Thai. 2005 Jan;88(1):15–9.
14. Surakarn J, Tannirandorn Y. Intramuscular diclofenac for analgesia after cesarean delivery: a randomized controlled trial. J Med Assoc Thai. 2009 Jun;92(6):733–7.
15. Saray A, Buyukkocak U, Cinel I, Tellioglu AT, Oral U. Diclofenac and metamizol in postoperative analgesia in plastic surgery. ActaChirPlast. 2001;43(3):71–6.
16. Hynes D, McCarroll M, Hiesse–Provost O. Analgesic efficacy of parenteral paracetamol (propacetamol) and diclofenac in post–operative orthopaedic pain. ActaAnaesthesiol Scand. 2006 Mar;50(3):374–81.
17. Buyukkurt MC, Gungormus M, Kaya O. The effect of a single dose prednisolone with and without diclofenac on pain, trismus, and swelling after removal of mandibular third molars. Oral Maxillofac Surg. 2006 Dec;64(12):1761–6.
18. Oncul AM, Cimen E, Kucukyavuz Z, Cambazolu M. Postoperative analgesia in orthognathic surgery patientsdiclofenac sodium or paracetamol? Br J Oral Maxillofac Surg. 2011 Mar;49(2):138–41. Epub 2010 Jul 10.
19. Kara C, Resorlu B, Cicekbilek I, Unsal A. Analgesic efficacy and safety of nonsteroidal anti–inflammatory drugs after transurethral resection of prostate. IntBraz J Urol. 2010 Jan–Feb;36(1):49–54.
20. Standing JF, Tibboel D, Korpela R, Olkkola KT. Diclofenac pharmacokinetic meta–analysis and dose recommendations for surgical pain in children aged 1–12 years. PaediatrAnaesth. 2011 Mar;21(3):316–24. doi: 10.1111/j.1460–9592.2010.03509.x. Epub 2011 Jan 30.
21. Renal colic in adults: NSAIDs and morphine are effective for pain relief. Prescrire Int. 2009 Oct;18(103):217–21.
22. Sivrikaya A, Celik OF, Sivrikaya N, Ozgur GK. The effect of diclofenac sodium and papaverine on isolated human ureteric smooth muscle. IntUrolNephrol. 2003;35(4):479–83.
23. Akriviadis EA, Hatzigavriel M, Kapnias D, Kirimlidis J, Markantas A, Garyfallos A. Treatment of biliary colic with diclofenac: a randomized, double–blind, placebo–controlled study. Gastroenterology. 1997 Jul;113(1):225–31
24. Downing SJ, Tay JI, Maguiness SD, Watson A, Leese HJ. Effect of inflammatory mediators on the physiology of the human Fallopian tube. Hum Fertil (Camb). 2002 May;5(2):54–60.
25. Chantler I, Mitchell D, Fuller A. Diclofenac potassium attenuates dysmenorrhea and restores exercise performance in women with primary dysmenorrhea. J Pain. 2009 Feb;10(2):191–200. Epub 2008 Nov 28.
26. Iacovides S, Avidon I, Bentley A, Baker FC. Diclofenac potassium restores objective and subjective measures of sleep quality in women with primary dysmenorrhea. Sleep. 2009 Aug 1;32(8):1019–26.
27. Warner et al. FASEB J. 2004,18: 790-804


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak