Место препаратов хондроитина сульфата (Хондроксид и др.) в арсенале средств для лечения остеоартроза

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №10 от 13.05.2008 стр. 693
Рубрика: Ревматология

Для цитирования: Горячев Д.В. Место препаратов хондроитина сульфата (Хондроксид и др.) в арсенале средств для лечения остеоартроза // РМЖ. 2008. №10. С. 693

Хондроитина сульфат (ХС) является одним из основных компонентов экстрацеллюлярного матрикса соединительной ткани, включая хрящ, кости, кожу. ХС сульфат представляет собой сульфатированный гликозаминогликан, состоящий из полисахаридной цепи с повторяющейся дисахаридной последовательностью N–аце­тил­галакто­за­мина и глюкуроновой кислоты. Обычно он находится в связи с протеинами как часть про­теи­гли­ка­нов. Молекула хондроитина сульфата мо­жет насчитывать в цепи более 100 остатков сахаров, суль­фатированых в различных положениях, что придает молекуле полианионную структуру с высокой гидрофильностью. В суставном хряще высокое содержание ХС играет важную роль в создании высокого осмотического потенциала, дающего плотность и упругость хрящевому матриксу [1].

При остеоартрозе структура ХС в хрящевом матриксе меняется с появлением более длинных молекулярных цепей и появлением новых эпитопов, являющихся мишенью для антител. На клеточных культурах хондроцитов человека было показано стимулирующее действие хондроитина сульфата (в концентрации 100–1000 мкг/мл) на синтез протеогликанов, без отчетливого влияния на синтез коллагена 2 типа. В присутствии ИЛ–1b хондроитин сульфат препятствует действию цитокинов на протеогликаны, коллаген 2 типа и синтез простагландина Е, что, как было показано на моделях, приводит к снижению коллагенолитической активности и повышению продукции компонентов матрикса [2,3]. ХC обладает противовоспалительной активностью, стимулирует синтез протеогликанов и гиалуроновой кислоты, ингибирует катаболическую активность хондроцитов, ингибирует синтез протеолитических ферментов и оксида азота. Использо­ва­ние хондроитина сульфата основано на гипотезе локального дефицита этого субстрата при остеоартрозе [4].
В последние годы появились данные, подтверждающие противовоспалительную активность ХС. Один из механизмов связан с подавлением активности индуцируемого ИЛ–1? фактора каппа–В (IL–1beta–induced NF–kappaB) и торможением фосфориляции митоген активируемой протеинкиназы (р38MAPK). Кроме того, определено значимое уменьшение активируемого апоптоза хондроцитов [5]. Одновременно было показано положительное влияние ХС на структурные изменения, происходящие в субхондральной кости [6].
Остеоартроз (ОА), очевидно, является самым час­тым ревматическим заболеванием. В старших возрастных группах частота встречаемости превышает 50%. В 1995 г. среди взрослого населения России было зарегистрировано более 980000 пациентов с ОА [Фоло­ме­е­ва О.М., Амирджанова В.Н., 2006]. По данным на 2002 г. около 20,7 млн. американцев (7,3%) страдали этим за­бо­леванием. Наиболее часто клинически значимым ста­новится ОА коленных суставов, встречающийся в 2 ра­за чаще, чем ОА тазобедренных суставов. Высокая распространенность и прогрессирующее течение ОА ставят его в ряд наиболее социально значимых заболеваний. Следует сказать, что риск утраты трудоспособности вследствие ОА коленных суставов так же велик, как при сердечно–сосудистой патологии, и выше, чем при лю­бых других заболеваниях у лиц пожилого возраста. В свою очередь, вынужденное уменьшение двигательной активности пациентов с ОА приводит к нарастанию риска развития сердечно–сосудистых заболеваний и остеопороза. Таким образом, задачей терапии на сегодня стало максимальное продление функциональной активности пациента и контроль болевого синдрома с последующим эндопротезированием пораженного сустава. В 2003 году EULAR (Европейская антиревматическая лига) публикует рекомендации по лечению ОА коленных суставов [7]. Основой рекомендаций стал анализ результатов исследований эффективности терапевтических вмешательств с использованием методов доказательной медицины. Рекомен­дации состоят из 10 изложенных ниже пунк­тов:
1. Оптимальная схема терапии должна включать комбинацию нефармакологических и фармакологических методов.
2. Лечение должно учитывать:
– наличие факторов риска для коленного сустава (ожирение, нежелательные механические воздействия, повышенная физическая активность);
– наличие общих факторов риска (возраст, сопутствующие заболевания, полимедикация);
– выраженность болевого синдрома и функциональной недостаточности коленного сустава;
– наличие признаков воспаления (например, выпота в суставной полости);
– локализацию и степень структурных поражений.
3. Нефармакологическое лечение должно включать: регулярные образовательные программы, физические упражнения, поддерживающие средства (палочка, смешанные ортезы, фиксация коленного сустава), средства, направленные на уменьшение массы тела.
4. Парацетамол — пероральный анальгетик, с которого должно начинаться медикаментозное лечение; в случае эффективности — препарат применяется для длительной пероральной терапии.
5. Местные аппликации с применением нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), капсаицина.
6. НПВП показаны пациентам, не ответившим на терапию парацетамолом. У пациентов с повышенным риском желудочно–кишечных заболеваний используются неселективные НПВП в комбинации с гастропротективными агентами или ингибиторы ЦОГ–2.
7. Опиоидные анальгетики с парацетамолом или без него могут применяться у пациентов, которым противопоказаны НПВП, включая селективные ЦОГ–2–ин­ги­би­то­ры, или же в случаях неэффективности и/или плохой переносимости последних.
8. SYSADOA — симптоматические препараты замедленного действия (глюкозамина сульфат, хондроитина сульфат, неомыляемые соединения авокадо/сои, диацереин, гиалуроновая кислота), обладающие симптоматическим действием и способные модифицировать структуру хряща.
9. Внутрисуставные инъекции длительнодействующих кортикостероидов показаны при обострениях боли в коленном суставе, особенно при наличии суставного выпота.
10. Артропластика показана пациентам с рентгенологическими признаками ОА, рефрактерным болевым синдромом и выраженной функциональной недостаточностью коленного сустава.
За прошедшие 5 лет произошли значимые изменения представлений о безопасности НПВП и эффективности симптоматических препаратов замедленного действия. В руководствах по применению селективных и неселективных НПВП появились рекомендации по использованию минимальных доз этих лекарственных средств максимально коротким курсом. У большой части пожилых пациентов регламентируется осторожность в назначении НПВП в связи с наличием сердечно–сосудистых заболеваний. Таким образом, очевидно снижение терапевтических возможностей контроля симптоматики ОА.
В феврале 2008 года опубликовано первое международное руководством по лечению ОА коленных и тазобедренных суставов, созданное после широкого обсуждения в мире проблемы безопасности НПВП [8]. В создании рекомендаций приняли участие 11 ревматологов из 6 стран мира. Первым из 25 пунктов руководства была рекомендация по комбинированию фармакологических и нефармакологических методов. Раздел, касающийся лекарственных средств, принципиально не изменился в сравнении с приведенными рекомендациями EULAR 2003 года. В руководстве избран способ представления информации в виде уровня научной доказанности целесообразности терапевтических вмешательств (% высчитан по суммарному баллу мнений членов экспертной комиссии в поддержку рассматриваемой группы препаратов). В разделе лекарственной терапии приведены 8 пунктов, соответствующих группам лекарственных средств, применение которых обосновано при ОА коленных и тазобедренных суставов.
• Ацетаминофен (парацетамол) – 92%
• Неселективные и селективные НПВП – 93%
• Наружные лекарственные формы НПВП и капсаицина – 85%
• Внутрисуставное введение глюкокортикостероидов – 78%
• Внутрисуставное введение гиалуронатов – 64%
• Глюкозамин и ХС для симптоматической терапии (63%)
• Глюкозамин и ХС или капсаицин для структурно–модифицирующего эффекта (41%)
• Слабые опиоиды и наркотические анальгетики для лечения стойкого болевого синдрома (82%).
Эф­фек­тив­ность ХС была показана в двух мета–ана­лизах, опубликованных в 2000 году [9,10] и в одном 2003 года [11]. Последний анализ включал 11 рандомизированных клинических исследований с участием 755 пациентов с ОА. Результат анализа свидетельствовал об очевидном снижении интенсивности боли при использовании хондроитина сульфата: величина эффекта (effect size)1 составляла – 0,52, а показатель NNT2 был равен 5. Не было отмечено ни одного серьезного побочного эффекта.
Структурно–модифицирующие свойства ХС в дозе 800 мг в сутки были показаны в мета–анализе 5 рандомизированных плацебо–контролированных исследований. Разница в уменьшении изменений величины суставной щели за 2 года между хондроитина сульфатом и плацебо оказалась статистически значимой: 0,16 и 0,23 мм соответственно.
Результаты исследования GAIT, завершенного в 2006 году, активно обсуждаются в связи с полученными результатами, создавшими неопределенность в стратегии терапии ОА. Дизайн соответствовал современным требованиям для проведения исследований высокой степени доказательности. Основной целью Clegg с соавт. избрал доказательство эффективности и безопасности монопрепаратов хондроитина сульфата и глюкозамина и их комбинации в сравнении с плацебо и целекоксибом. Каждая из 5 групп пациентов с ОА насчитывала более 300 пациентов. Следует заметить, что хондроитина сульфат значимо уменьшал припухание суставов в сравнении с плацебо. В начале исследования этот симптом отмечался у 28,3% пациентов, к завершению 24 недель – только у 12,4%, в группе плацебо снижение было недостоверным у 28,1 и 19,9% со­от­ветственно. Современный дизайн исследования и большое число участников дают основание высоко оценить его качество и степень доверия.
При рассмотрении частот уменьшения интенсивности боли на 20% и более (по WOMAC) в группах получены следующие данные:
• 64% принимавших глюкозамин 1500 мг/сут.;
• 65% принимавших 1200 мг/сут. хондроитина сульфат;
• 67% принимавших комбинацию 1500 мг глюкозамина и 1200 мг хондроитина сульфата в сут.;
• 70% принимавших целекоксиб 200 мг/сут.
В более позднем исследовании, продолжавшемся также 24 недели, на 307 пациентов с ОА коленных суставов была показана разница между плацебо и ХС (доза 1 г/сут.) в отношении частоты ответа на терапию по критерию OMERACT–OARSI: 56 и 68% соответственно (р=0,03). Влияния на значения индекса Лейкена обнаружено не было, однако выявлено достоверное влияние хондроитина сульфата на интенсивность болевого синдрома [12].
Представленные данные позволили в международных рекомендациях 2008 года сохранить ХС прочную позицию лекарственного средства, целесообразность назначения которого при ОА соответствует таковой для внутрисуставного введения гиалуронатов [13].
В России накоплен достаточно большой опыт использования препаратов хондроитина сульфата. Одно из многоцентровых Российских исследований пероральной лекарственной формы хондроитина сульфата [Л.И. Алек­сеева и соавт.] включало более 500 больных остеоартрозом коленных и тазобедренных суставов. На фоне лечения отмечено достоверное снижение индекса Лекена (в два раза при гонартрозе и в 2,5 раза при коксартрозе, p<0,05), боли в покое (в 3,8 раз при гонартрозе и в 3 раза при коксартрозе, p<0,05), боли при ходьбе (p<0,05) и потребности в НПВП (в 5,7 раз при гонартрозе и в 4,6 раз при коксартрозе). В целом, клиническое улучшение отмечено у 90,2% пациентов. После завершения исследования лечебный эффект сохранялся в течение 4,1 месяца при коксартрозе и 4,6 месяца при гонартрозе [14].
Следует подчеркнуть высокую безопасность применения препаратов ХС, отмеченную во всех исследованиях. Ни один из 6 пунктов рекомендованной лекарственной терапии не обладает столь высокой степенью безопасности при длительном применении. Клини­ческие исследования не выявили каких–либо значимых побочных эффектов или возможности передозировки ХС при длительном сроке его применения [15]. По оценке EULAR ХС является самым безопасным лекарственным средством для лечения остеоартроза, имеющим значение токсичности, равное 6 по 100–балльной шкале [16]. Кроме того, немаловажным аспектом безопасности является отсутствие значимого лекарственного взаимодействия хондроитина сульфата с известными лекарственными средствами, а его метаболизм не задействует систему цитохрома Р450, что крайне важно в популяции пациентов с ОА, часто использующей широкий спектр препаратов для лечения сопутствующих заболеваний [17].
Приведенные данные касаются лекарственных форм ХС для приема внутрь. Однако на фармацевтическом рынке присутствует большое число препаратов ХС для внутримышечного введения и формы для наружного применения. Могут ли приведенные данные по эффективности и безопасности хондроитина сульфата быть экстраполированы на эти лекарственные формы?
Внутримышечное введение ХС активно применялось в начале 90–х годов прошлого века, и первые выводы об эффективности были сделаны именно для этого способа введения. Двойное слепое плацебо–контро­ли­ро­ванное исследование, проведенное Rovetta в 1991 году, входит в анализ всех современных систематических обзоров. В исследовании принимали участие 40 пациентов с ОА коленных суставов, получавших на протяжении 25 недель 50 внутримышечных инъекций ХС в дозе 100 мг [18]. Отчетливый клинический эффект вы­ра­жался как в уменьшении болевого синдрома, так и улучшения функционального состояния пациентов. Оте­че­ственные исследования подтверждают эф­фективность подобных лекарственных форм ХС. Не­сколько ранее широко использовались гликозаминоглика­на–пеп­тид­ный комплекс и полисульфат, в качестве одного из компонентов содержащих ХС. Смещение в сторону применения пероральных лекарственных форм ХС произошло в связи с удобством их применения, отсутствием рисков, характерных для инъекционного введения препаратов, и результатами фармакокинетических исследований. В работах, посвященных изучению биодоступности пероральных лекарственных форм, было показано, что в системный кровоток поступает около 12–15% ХС [19], что достаточно для ожидания реализации фармакологических свойств ХС. Не­которая часть ХС поступает в виде измененных деполимеризованных и десульфатированных молекул, которые также обладают хондропротекторными свойствами [20]. В эксперименте показано, что большая часть абсорбированного ХС, меченного изотопами, обнаруживается в синовиальной ткани и суставном хряще [21].
Внутримышечное введение обеспечивает более полную биодоступность ХС. Данные по сходной молекуле дерматан сульфата свидетельствуют о том, что биодоступность при внутримышечном введении составляет от 30 до 80% в зависимости от вводимой дозы [22]. То есть суточная доза в 800–1200 мг ХС в лекарственной форме для приема внутрь в идеальных условиях позволяет в определенной мере доставить большее количество препарата в системную циркуляцию, чем при однократном внутримышечном введении 100 мг. ХС из сосудистого русла в большой мере (около 50%) переходит в ткани, о чем свидетельствует большой объем распределения 22,9 л [23]. Циркулирующие в системном кровотоке олигигомолекулы и дисахариды в основном выводятся с мочой. В этой связи следует отметить, что различный путь получения субстрата для производства ХС в значительной мере отражаются на составе дисахаридов, что, видимо, может влиять и на степень эффективности использования различных коммерческих продуктов [24].
Оригинальным решением возможности применения препаратов ХС явилось создание лекарственных форм для наружного применения. Возможность проникновения полимерных молекул в подкожную клетчатку и более глубокие мягкие ткани была показана для ряда соединений, в том числе гликополисахаридов [25–28]. В присутствии проводящих молекул проникновение полимеров усиливается, однако количественная оценка этого процесса крайне затруднена. Широко используемый в клинической практике препарат Хондроксид (ОАО «Ниж­фарм) представляет собой комбинацию хондроитина суль­фата и диметилсульфоксида (ДМСО) в виде мази для наружного применения. В начале 2008 года на рынке появилась гелевая форма данного лекарственного препарата, которая обладает отличными потребительскими качествами: быстро впитывается, не оставляет следов на коже, не пачкает одежду, приятно пахнет.
ДМСО традиционно используется в качестве самостоятельного противовоспалительного лекарственного средства для симптоматического лечения ОА. Эф­фек­тивность терапии препаратами ДМСО подтверждена результатами двойного слепого контролированного исследования [29]. Включение в состав препарата ДМСО позволяет увеличить вероятность проникновения молекул хондроитина сульфата в околосуставные ткани. ДМСО изменяет свойства липидных мембран, создавая каналы для прохождения крупных молекул [30].
Клиническая эффективность подобных лекарственных форм доказана в ряде отечественных исследований. Терапевтические возможности Хондроксида в качестве компонента для проведения физиотерапевтических процедур последние годы активно изучались отечественными исследователями. Основным патогенетическим обоснованием его применения в комбинации с ультрафонофорезом и магнитофорезом стало усиление микроциркуляции в зоне нанесения препарата и увеличение проницаемости клеточных мембран под воздействием физических факторов. Терешина Л.Г. показала эффективность применения ультрафонофореза Хондроксида у пациентов с ОА, которая была не ниже таковой для геля с пироксикамом [31]. Фоно­форез осуществлялся следующим образом: 5% мазь Хондрок­сида наносилась по окружности пораженного сустава и втиралась в течение 2–3 мин. до полного впитывания, далее проводилось ультразвуковое воздействие (ин­тенсивность ультразвука – 0,40,6 Вт/см2, методика – ла­бильная, режим – непрерывный, 3–5 мин на поле) [32].
Сходные данные были получены Сороцкой В.Н. при применении комбинированного терапевтического воздействия магнитофореза и Хондроксида [33]. Ис­сле­до­вание в параллельных группах пациентов с ОА коленных суставов при применении магнитофореза с пре­паратом и без проведения физиопроцедур, свидетельствовало о значимом влиянии физиотерапии на ско­рость и частоту наступления обез­бо­­ливающего эф­фекта. Кроме того разработана методика проведения фотофореза препарата Хондроксид [34].
В ГУ Институте ревматологии РАМН проведено открытое сравнительное рандомизированное исследование эффективности и безопасности препарата Хондроксид, гель в сравнении с препаратом пироксикам, гель у пациентов с ОА коленных суставов [35]. В исследование были включены 60 амбулаторных пациентов с ОА коленных суставов (1–я группа на Хондроксид, гель – 30 человек) – основная группа, (2–я группа на пироксикам, гель 30 человек) – группа сравнения. Длительность наблюдения составила 8 недель (6 недель – лечение, 2 недели – наблюдение для оценки последействия препаратов).
В результате исследования было показано, что Хондроксид, гель обладает выраженной обезболивающей активностью и хорошей переносимостью, оказывает более быстрый анальгетический эффект и имеет более выраженный эффект последействия по сравнению с пироксикамом, гель. На фоне терапии Хондроксидом отмечается улучшение показателей функ­ционального состояния суставов и суммарного индекса WOMAC.
Таким образом, Хондроксид, гель не уступает по скорости наступления и силе обезболивающего эффекта местным НПВП, что позволяет снизить потребность в НПВП у пациентов с остеоартрозом коленных суставов.
Таким образом, препараты ХС (Хондроксид и др.) продолжают занимать прочное место среди препаратов выбора для лечения ОА, обладая эффективностью как в отношении симптомов заболевания, так, вероятно, и модифицируют течение заболевания. Большой выбор лекарственных форм, и безопасность их длительного применения позволяют использовать эти препараты практически в любых клинических ситуациях и комбинировать их с лекарственными средствами иных фармакотерапевтических групп.

Литература
1. Hardingham T.E. Chondroitin sulfate and joint disease. Osteoarthritis Cartilage 1998, 6:3–5.
2. Barnhill JG, Fye CL, Williams DW, Reda DJ, Harris CL, Clegg DO (2006). “Chondroitin product selection for the glucosamine/chondroitin arthritis intervention trial”. J Am Pharm Assoc (Wash DC) 46 (1): 14–24.
3. Bassleer C.T., Comban J.P., Bougaret S., et al.: Effects of chondroitin sulfate and interleukin–1on human articular chondrocytes cultivated in clusters. Osteoarthritis Cartilage 1998, 6:196–204.
4. Monfort J., Pelletier J–P., Garcia–Giralt N., Martel–Pelletier J. Biochemical basis of the effect of chondroitin sulfate on osteoarthritis articular tissues. Ann Rheum Dis 2007.
5. Jomphe C., Gabriac M., Hale T.M., Heroux L., Trudeau L.E., Deblois D., Montell E., Verges J., du Souich P. Chondroitin Sulfate Inhibits the Nuclear Translocation of Nuclear Factor–kappaB in Interleukin–1beta–Stimulated Chondrocytes. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2007 Nov 5.
6. Kwan Tat S., Pelletier J.P., Verges J., Lajeunesse D., Montell E., Fahmi H., Lavigne M., Martel–Pelletier J. Chondroitin and glucosamine sulfate in combination decrease the pro–resorptive properties of human osteoarthritis subchondral bone osteoblasts: a basic science study. Arthritis Res Ther. 2007 Nov 9;9(6):R117
7. Jordan K.M., Arden N.K., Doherty M. EULAR recommendations 2003: an evidence based approach to the management of knee osteoarthritis: report of a task force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT) // Ann Rheum Dis – 2003. – 62. – P 1145–1155.
8. Zhang W, Moskowitz RW, Nuki G, Abramson S, Altman RD, Arden N, Bierma–Zeinstra S, Brandt KD, Croft P, Doherty M, Dougados M, Hochberg M, Hunter DJ, Kwoh K, Lohmander LS, Tugwell P OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis, Part II: OARSI evidence–based, expert consensus guidelines. Osteoarthritis Cartilage 2008 Feb; 16(2):137–162.
9. Leeb B.F., Schweizer M., Montag K., Smolen J. A meta–analisis of chondroitin sulphate in treatment of osteoarthritis. J. Rheumatol., 2000б 27, 205–211.
10. McAlindon T.E., La Valley M.P., Gulin J.P., Felson D.T. Glucosamine and chondroitin for treatmrnt of osteoarthritis: a systematic quality assessment and meta–analysis. JAMA, 2000, 283, 1469–1475.
11. Richy F., Bruyere O., Ethgen O., et al. Structural and symptomatic efficacy of glucosamine and chondroitin in knee osteoarthritis: a comprehensive meta–analysis. Arch Intern Med., 2003, 163, 1514–1522.
12. Mazieres B, Hucher M, Zaim M, Garnero P Effect of chondroitin sulfate in symptomatic knee osteoarthritis: A multicenter, randomized, double blind, placebo–controlled study. Ann Rheum Dis 2007 Jan 4.
13. Zhang W, Moskowitz RW, Nuki G, Abramson S, Altman RD, Arden N, Bierma–Zeinstra S, Brandt KD, Croft P, Doherty M, Dougados M, Hochberg M, Hunter DJ, Kwoh K, Lohmander LS, Tugwell P OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis, Part II: OARSI evidence–based, expert consensus guidelines. Osteoarthritis Cartilage 2008 Feb; 16(2):137–162.
14. Алексеева Л.И., Архангельская Г.С., Давыдова А.Ф., Кармильцева Е.А., Коган K.M., Maзуров В.И., Ребров A.П., Рябицева O.Ф., Шемеровская T.Г., Якушин С.С. Отдалённые результаты применения Структума‚ (по материалам многоцентрового исследования) // Терапевтический архив. 2003. № 75. С. 82–86.
15. Hathcock JN, Shao a. Risk assessment for glucosamine and chondroitin sulfate. Regulatory Toxicology and Pharmacology, 2007; 47: 78–83
16. Jordan KM, Arden NK. EULAR Recommendations 2003: an evidence based approach to the management of knee osteoarthritis: Report of a Task Force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT). Ann Rheum Dis, 2003; 62:1145–1155
17. Andermann G, Dietz M. The influence of the route of administration on the bioavailability of an endogenous macromolecule: chondroitin sulfate (CSA). Eur J Drug Metab Pharmacokinet 1982;7:11–6
18. Rovetta G: Galactosaminoglycuronoglycan sulfate (Matrix) in therapy of tibiofibular osteoarthritis of the knee. Drugs Exp Clin Res 1991;17:53–57.
19. Conte A, de Bernardi M, Palmieri L, Lualdi P, Mautone G, Ronca G Metabolic fate of exogenous chondroitin sulfate in man. Arzneimittelforschung 1991 Jul; 41(7):768–72.
20. Volpi N Oral bioavailability of chondroitin sulfate (Condrosulf) and its constituents in healthy male volunteers. Osteoarthritis Cartilage 2002 Oct; 10(10):768–77.].
21. Ronca F, Palmieri L, Panicucci P, Ronca G. Anti–inflammatory activity of chondroitin sulfate. Osteoarthritis Cartilage. 1998;6 Suppl A:14–21].
22. Blardi P, Messa GL, Urso R, Di Perri T Pharmacokinetics and pharmacodynamics of dermatan sulfate after intravenous and intramuscular administration to healthy volunteers. Int J Clin Pharmacol Res 1993; 13(4):231–8
23. Conte A, de Bernardi M, Palmieri L, Lualdi P, Mautone G, Ronca G Metabolic fate of exogenous chondroitin sulfate in man. Arzneimittelforschung 1991 Jul; 41(7):768–72.
24. Malavaki CJ, Asimakopoulou AP, Lamari FN, et al. Capillary electrophoresis for the quality control of chondroitin sulfates in raw materials and formulations.Anal Biochem 2007 Nov 9.
25. Barnhill JG, Fye CL, Williams DW, Reda DJ, Harris CL, Clegg DO (2006). “Chondroitin product selection for the glucosamine/chondroitin arthritis intervention trial”. J Am Pharm Assoc (Wash DC) 46 (1): 14–24.
26. Das A. Treatment of osteoarthritis with chondroprotective agents. Orthop Special Ed 5 1999; 1–4.
27. Ronca G. Anti–inflammatory activity of chondroitin sulfate. Proc 3rd Int Cong Osteoathr Res Soc 1997; 2.
28. Claudia Valenta,, Barbara G. Auner The use of polymers for dermal and transdermal delivery European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 58, Issue 2, Sep 2004, 279–289
29. Eberhardt R, Zwingers T, Hofmann R. DMSO in patients with active gonarthrosis. A double–blind placebo controlled phase III study. Fortschr Med 1995;113:446–50
30. Rebecca Notman , Wouter den Otter , Massimo G. Noro, Wim J Briels and Jamshed .The permeability enhancing mechanism of dimethylsulfoxide (DMSO) in ceramide bilayers simulated by molecular dynamics. Biophys. J. May 18, 2007
31. Терешина Л.Г. Новые методы лекарственного фонофореза в лечении больных остеоартрозом, работающих в условиях физических перегрузок / // Медицина труда и промышленная экология. – 2007. – N 3. – С. 39–42.
32. Терешина Л.Г., Широков В.А., Кузнецова Т.Г. и др. Лечение больных остеоартрозом с применением фонофореза хондроксида – хронобиологические аспекты. Материалы VII Международной конференции. Ставрополь, 2005
33. Сороцкая В.Н., Кузнецова Е.В., Сальникова Т.С. и соавт. Опыт применения магнитофореза мази “Хондроксид” у пациентов с остеоартрозом крупных суставов. Научн.–практич. ревматол. 2007; 2.
34. Халитова Г.С., Барыбин В.Ф., Герасименко М.Ю. Лазеротерапия и фотофорез хондроксида в комплексном лечении переломов нижней челюсти. // I«Курортные ведомости» № 6 (27) 2004. (МОНИКИ им. М.Ф Владимирского, Москва) I. – С. 198–200.
35. Кашеварова Н.Г., Мач Э.С., Алексеева Л.И., Денисов Л.Н. «Отчет открытого сравнительного рандомизированного исследования эффективности и безопасности препарата «Хондроксид®», гель, в сравнении с препаратом «Финалгель» у пациентов с остеоартрозом коленного сустава». Москва, 2006.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak