Миорелаксанты центрального действия в лечении миофасциальной боли

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №32 от 12.12.2013 стр. 1643
Рубрика: Ревматология

Для цитирования: Горячев Д.В. Миорелаксанты центрального действия в лечении миофасциальной боли // РМЖ. 2013. №32. С. 1643

Миофасциальная боль представляет собой весьма частое событие в клинической практике, достигая, по некоторым оценкам, 30% от общего числа обращений [1]. Миофасциальная боль является одной из основных причин болей в спине [2], распространенность которых превышает 50% в популяции и резко возрастает в пожилом возрасте. По данным Л.А. Богачевой (1996, 1998), при исследовании 4 тыс. пациентов с болевым синдромом в мышцах спины лишь у 5% выявлялись радикулопатии и туннельные невропатии, в то время как мышечно-скелетная дисфункция наблюдалась у 95% обследованных больных [3].

Патофизиология мышечной боли довольно сложна, а отдельные механизмы имеют противоречивую трактовку исследователями. Однако неоспоримой остается значимость мышечного спазма в развитии болевого синдрома. Локальные мышечные боли возникают при активации тонких миелиновых Aδ и немиелинизированных С-волокон. Эта активация может быть индуцирована тепловым или механическим раздражителем, местным воспалением или ишемией. Предлагаются различные теоретические модели развития миогенной боли [4]. Первая модель связана с изменениями в дорсальном роге, ведущими к формированию патологических межнейрональных синапсов. Результатом этого является появление первичных неболевых стимулов, которые интерпретируются как болевые в связи с патологической сенситизацией ноцицептивных нейронов и вовлечением вторичных нейронов. Вторая модель развития боли связывает возникновение миогенной боли с нарушением активации нисходящих ингибиторных путей, которые в норме подавляют афферентную стимуляцию. Третья связывает постоянную периферическую сенситизацию ноцицептивных периферических волокон с повторными микротравмами или хронической локальной ишемией. Локальная ишемия возникает в результате как вазоконстрикции, так и нейрогенного отека, нарушающего микроциркуляцию. Влияние центральных механизмов при депрессивных нарушениях на модулирование болевой афферентации также активно обсуждается [5].
Признано, что основной клинический элемент миофасциального синдрома – триггерная точка, с которой связано появление плотного пальпируемого мышечного тяжа [6]. Именно она создает почву для развития и поддержания болевых ощущений. Считается, что постоянное мышечное напряжение индуцируется усиленным высвобождением ацетилхолина и приводит к развитию локальной ишемии и последующей сенситизации ноцицептивных нервных волокон [7]. Согласованность между различными специалистами при постановке диагноза миофасциального синдрома на основе наличия триггерных точек считается достаточной для придания этому состоянию статуса отдельной нозологической формы [8].
Клиническая картина миофасциальных болей довольно сильно варьирует, часто сложно провести границу между миофасциальным синдромом и фибромиалгией. Вместе с тем, не касаясь подробнo вопроса постановки диагноза, следует указать, что для выявления триггерных точек, являющихся основным признаком миофасциального синдрома, существуют критерии, разработанные D. Simmons, J. Travell [6]. При этом локализация болевого синдрома может быть весьма разнообразна и не огра­ни­чиваться мышцами спины и лицевого черепа.
Для лечения миофасциальных болей широко используют методы мануальной терапии, физиотерапию, лечебную физкультуру, инъекции анестетика в триггерные точки. Очевидно, что немедикаментозная терапия занимает ведущее место в терапии подобных синдромов, однако современные лекарственные средства также обладают высоким терапевтическим потенциалом в отношении купирования боли при миофасциальном синдроме при относительно невысоких рисках развития нежелательных явлений. При этом основной класс препаратов, обоснованно используемых для лечения миофасциальной боли, – миорелаксанты центрального действия.
Важно, что эффективность препаратов, обладающих центральным миорелаксантным действием при болевом синдроме, обусловленном воспалительным процессом, в частности ревматоидным артритом, не доказана [9]. В Кохрановском обзоре 2012 г. не получено данных, подтверждающих превосходство миорелаксантов, как принадлежащих к группе бензодиазепинов, так и не принадлежащих к ней, над плацебо. При этом обращает на себя внимание достаточно высокая частота развития нежелательных явлений: NNTH1 при сравнении с плацебо достигает значения 3 [95%, ДИ 2–7].
Перечень лекарственных средств, относящихся к классу миорелаксантов, достаточно широк. Остановимся на отличительных особенностях некоторых из них. Следует сказать, что большая часть собственно миорелаксантов центрального действия не представлена на рынке РФ. В таблице 1 указаны препараты по анатомо-терапевтическо-химической классификации (АТХ)2, относящиеся к миорелаксантам центрального действия.
Клинически значимое миорелаксирующее действие свойственно препаратам из группы бензодиазепинов (диазепам, лоразепам, клоназепам) в связи с тем, что эти препараты с клинической точки зрения также рассматривают, как миорелаксанты центрального действия, несмотря на выраженный седативный эффект. Они широко представлены на рынке РФ. Таким образом, имеет смысл коротко остановиться на наиболее важных представителях класса центральных миорелаксантов, таких как баклофен, тизанидин, толперизон и бензодиазепины.
Важно, что миофасциальный синдром или его терминологические эквиваленты, подчеркивающие важность функциональных нарушений в развитии этого синдрома, а не органической патологии, присутствуют в разделе «показания» инструкций по применению только для тизанидина, толперизона и бензодиазепинов. Для препаратов баклофена показанием являются состояния, связанные с повышением мышечного тонуса, точнее спазма, только при органических повреждениях спинного и головного мозга. Данные научных исследований подтверждают эффективность баклофена при миофасциальном синдроме [4], однако его применение в этом случае происходит в определенном смысле «off-label». Структурно баклофен относится к агонистам GABA-В рецепторов, в результате стимуляции которых происходит уменьшение выделения возбуждающих нейротрансмиттеров (субстанция Р) и аминокислот (глутамата и аспартата) из терминалей. Баклофен принимается внутрь или вводится интратекально, однако для обеих лекарственных форм этого препарата миофасциальный синдром не является показанием для назначения.
Для бензодиазепинов (диазепам, лоразепам, клоназепам и др.) применение при болевом синдроме, обусловленном функциональными нарушениями мышечного тонуса с появлением мышечного спазма, достаточно обоснованно, и это показание регламентируется в инструкциях для препаратов этой группы. Однако их выраженный седативный эффект требует постоянной оценки степени его реализации в сравнении с миорелаксирующей и обезболивающей активностью. В этой связи довольно продолжительный период полувыведения у бензодиазепинов, превышающий 10 ч, отрицательно влияет на возможность широкого применения этой группы препаратов при миофасциальном синдроме. То есть после приема бензодиазепинов терапевтические концентрации, существенно влияющие на концентрационные способности, сохраняются продолжительное время. Таким образом, остается 2 лекарственных средства, наиболее часто применяемых в России для лечения миофасциального синдрома и близких к нему состояний.
Толперизон применяется в медицинской практике с 1960-х гг. в странах Восточной Европы. В 2011 г. по инициативе Немецкой контрольно-разрешительной системы комитет Европейского агентства по лекарственным препаратам (ЕМА), применяемым в медицине (CHMP – Committee for Medicinal Products for Human Use), начал пересмотр оценки отношения ожидаемой пользы к риску применения препаратов толперизона по различным показаниям. Результат работы был представлен в виде документа ЕМА, датированного 21.01.2013 г. [10]. В документе представлена следующая информация. Большинство исследований применения пероральных форм толперизона выполнены в 1960–1970-х гг. и не соответствуют современным представлениям о проведении клинических испытаний. Имеющиеся данные, обосновывающие применение препарата при заболеваниях опорно-двигательного аппарата, сосудистых поражениях, реабилитации после хирургических вмешательств и детском церебральном параличе, крайне ограниченны и неубедительны. Только применение толперизона у больных со спастическим синдромом после инсульта позволяет констатировать эффективность этого лекарственного средства. Эффективность толперизона в сравнении с плацебо составила 32% против 14% соответственно. В то же время большое число спонтанных сообщений о частоте побочных реакций (половина из которых – реакции повышенной чувствительности) не соответствует результатам клинических исследований. На основании этих данных CHMP делает заключение о том, что для толперизона благоприятным отношение ожидаемой пользы к возможным рискам применения может считаться только при использовании его для лечения спастического синдрома у больных после перенесенного инсульта [10].
Надо заметить, что опубликованные исследования эффективности толперизона при лечении миофасциальной боли, не связанной с постинсультными изменениями, обосновывают его применение. В частности, это касается работы H.G. Pratzel, проведенной в 1996 г. в Мюнхенском институте бальнеологии и климатологии (Германия) [11]. В исследовании, имевшем дизайн параллельного двойного слепого плацебо-контролированного, показано превосходство толперизона над плацебо. Терапия продолжалась на протяжении 21 дня у 138 больных. Очевидно, что регуляторным органом ЕС (ЕМА) могла быть получена более подробная информация, которая позволила прийти к обозначенному выше решению.
Последний из этой группы лекарственных средств – тизанидин с 1992 г. присутствует на рынке РФ в виде оригинального препарата Сирдалуд («Новартис Фарма»). Тизанидин реализует свой эффект на спинальном и супраспинальном уровнях. Стимулируя пресинаптические α2-рецепторы, он подавляет высвобождение возбуждающих аминокислот, которые стимулируют NMDA-рецепторы. Это приводит к угнетению полисинаптических рефлексов спинного мозга, ответственных за гипертонус мышц, и подавлению передачи возбуждения через них, что вызывает снижение повышенного тонуса сгибательной и разгибательной мускулатуры и уменьшение болезненных мышечных спазмов. В дополнение к миорелаксирующим свойствам тизанидин оказывает также центральный умеренно выраженный анальгезирующий эффект (за счет снижения высвобождения возбуждающих нейромедиаторов в головном мозге на уровне locus cоeruleus). В исследованиях на животных было показано, что тизанидин может реализовывать свой эффект через снижение центральной сенситизации. Период полувыведения препарата из системного кровотока составляет 2–4 ч.
Исследования эффективности препарата при мышечной боли проводились в основном в 1990-х гг. В исследовании J. Mojica была изучена эффективность тизанидина при миофасциальном синдроме в области шеи и плечевого пояса [12]. Отмечалось достоверное снижение интенсивности боли к 3-му дню лечения при приеме 2 мг 3 р./сут. В международном клиническом исследовании эффективности тизанидина для лечения мышечного болевого синдрома у больных в поликлинической практике участвовало более 2 тыс. больных, эффективность терапии достигала 89% [13]. Исследование, в котором участвовали 29 женщин с миофасциальным синдромом хронического, торпидного течения, было проведено в США. Пациентки получали терапию различными препаратами, включая НПВП, однако их эффективность не достигала желаемого уровня. Продолжительность болевого синдрома колебалась от 9 до 52 нед. Суточная доза тизанидина у части больных повышалась до 12 мг на протяжении 3-х нед. и сохранялась стабильной на протяжении 2-х нед. Интенсивность боли с клинической точки зрения существенно снижалась к 3 нед. терапии. Достоверно улучшались и функциональные показатели, и порог болевых ощущений, определяемый альгометром [14].
Вопрос безопасности миорелаксантов при использовании для лечения миофасциального синдрома достаточно важен, учитывая, что существенного различия в их эффективности по результатам крупных метаанализов найти не удается [15]. Вопрос безопасности терапии тизанидином достаточно хорошо изучен. Определенно можно сказать, что препарат обладает одним из лучших профилей безопасности, принципиального отличия спектра нежелательных явлений препарата от нежелательных явлений при применении иных миорелаксантов не отмечено. Вместе с тем пострегистрационное применение препарата позволило выявить возможное нежелательное явление, связанное с возможным удлинением интервала QT. Особое внимание к этому вопросу привело к тому, что в 2013 г. был начат набор больных в новое исследование безопасности тизанидина, связанное с оценкой влияния этого лекарственного средства на характеристику реполяризации миокарда [16]. В исследовании планируется участие 116 здоровых добровольцев, которые на протяжении 14 дней будут получать 24 мг тизанидина ежедневно. К окончанию терапии будет оцениваться ЭКГ, в частности интервал QT. Это исследование даст принципиально важную информацию относительно группы состояний, при которых не следует использовать тизанидин или необходимо соблюдать осторожность при его приеме. Завершение исследования планируется к середине 2014 г.
Таким образом, выбор миорелаксантов для лечения миофасциальной боли является довольно ограниченным. Решающим в данном случае будет вопрос безопасности и переносимости препаратов. Этим требованиям полностью соответствует Сирдалуд.
Оптимальный выбор препарата из этой группы лекарственных средств врач должен делать с учетом индивидуальных особенностей больного, т.к. отношение ожидаемой пользы к возможным рискам нежелательных явлений очень варьирует для каждого пациента с миофасциальной болью.

1 NNTH – Number Needed to Treat, Harm: число больных, которых нужно лечить определенным методом в течение определенного времени для выявления дополнительного неблагоприятного исхода
2 Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (англ. Anatomical Therapeutic Chemical Classification System) – международная система классификации лекарственных средств. Наиболее распространенная и употребляемая в документах Минздрава России аббревиатура АТХ.

Таблица 1. Лекарственные средства группы центральных миорелаксантов

Литература
1. Skootsky S.A. et al. Prevalence of myofascial pain in general medicine practice // West J Med. 1989. Vol. 151. Р. 157–160.
2. Карлов В.А. Неврология: Руководство для врачей. М.: Мед. информ. агентство, 1999. 624 c.
3. Богачева Л.А., Снеткова Е.П. Дорзалгии: классификация, механизмы патогенеза, принципы ведения // Неврол. журн. 1996. № 2. С. 8–12.
4. Meleger, Muscle Relaxants and Antispasticity Agents // Phys Med Rehabil Clin N Am. 2006. Vol. 17. Р. 401–413.
5. Bruckle W., Suckfull M., Fleckenstein W. et al. Gewebe-pO2-Messung in der verspannten Ruckenmuskulatur (m. erector spinae) // Z Rheumatol. 1990. Vol. 49. Р. 208–216.
6. Simmons D., Travell J. Trigger point manual. 2nd edition. Williams and Wilkins, 1999. Vol. 1. P. 132.
7. Рачин А.П., Якунин К.А., Демешко А.В. Миофасциальный болевой синдром. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. 120 с.
8. Gerwin R.D. et al. Interratter reliability in myofascial point examination // Pain. 1997. Vol. 69. Р. 65–73.
9. Richards B.L. Muscle relaxants for pain management in rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst. Rev. 2012, Jan, 18.
10. EMA/673365/2012 rev.1.
11. Pratzel H.G. et al. Effecacy and tolerance of repeated doses of tolperisone hydrochloride in treatment of painful muscle spasm: results of a prospective placebo-controlled double-blind trial. // Pain. 1996. Vol. 67. Р. 417–425.
12. Mojica J.A.P., Mancao B.D., Perez M.L.P. et al. A dosefinding therapeutic trial on tizanidine in Filipinos with acute muscle spasm // Philipp J Intern Med. 1994.
13. Hutchinson D.R., Daniels F. A multinational study in general practice to evaluate the effectiveness and tolerability of tizanidine in the treatment of painful muscle spasms // Br J Clin Res. 1990. Vol. 1. Р. 39–48.
14. Malanga G.A., Gwynn M.W., Smith R., Miller D. Tizanidine is effective in the treatment of myofascial pain syndrome // Pain Physician. 2002 Oct. Vol. 5 (4). Р. 422–432.
15. Chou R., Peterson K., Helfand M. Comparative efficacy and safety of skeletal muscle relaxants for spasticity and musculoskeletal conditions: a systematic review // J Pain Symptom Manage. 2004 Aug. Vol. 28 (2). Р. 140–175.
16. NCT01839279 A Study to Define the ECG Effects of Tizanidine Compared to Placebo and the Positive Control, Moxifloxacin, in Healthy Men and Women Using a Blinded ECG Evaluator: A Thorough ECG Trial (TQT). Http://www.clinicaltrials.gov.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak