Разумеется, все годы использования НПВП фармакологи предпринимали попытки улучшить эти препараты, снизив частоту побочных эффектов без ущерба для их обезболивающего и противовоспалительного потенциала: создать, образно говоря, «безопасный аспирин». Это стремление привело к нынешнему разнообразию НПВП. Так, за относительно короткий промежуток – с конца 1960-х до начала 1970-х гг. в клиническую практику вошли индометацин, ибупрофен, кетопрофен, напроксен, пироксикам и ряд других, менее известных российским врачам препаратов; наконец, появился «золотой стандарт» этого класса – диклофенак. К середине 1990-х гг. в арсенале врачей находилось уже более 20 различных НПВП. Однако ни один них не удовлетворял в полной мере ожидания практикующих врачей, и если по удобству применения новые представители этой лекарственной группы однозначно превосходили АСК, то их преимущества в плане безопасности оказались очень сомнительными. Достаточно сказать, что проблема осложнений со стороны ЖКТ, ассоциированных с использованием НПВП, приобрела свое глобальное значение именно в годы расцвета производства этих лекарств [8].
Ситуация изменилась после открытия изомеров циклооксигеназы (ЦОГ) и создания нового класса НПВП – селективных ингибиторов ЦОГ-2 (селективные НПВП) [8–10]. Вероятно, первым препаратом этого типа следует считать нимесулид, обладающий преимущественной селективностью в отношении ЦОГ-2 и появившийся на фармакологическом рынке еще в 1985 г. [11]. Тем не менее официально эру новых лекарств открыл мелоксикам, который был представлен своими создателями именно в качестве препарата, избирательно блокирующего ЦОГ-2 [5, 12]. Правда, как оказалось в дальнейшем, мелоксикам далек от совершенства: его селективность достаточно умеренна, и осложнения со стороны ЖКТ на фоне приема этого препарата могут возникать, хотя суммарно реже, чем при использовании традиционных НПВП [13, 14].
Следом за мелоксикамом на рынок вышли истинно селективные НПВП – коксибы (рофекоксиб, целекоксиб, вальдекоксиб, лумирококсиб и эторикоксиб); с их появлением, казалось, проблема безопасного применения НПВП близка к своему решению [9, 10]. К сожалению, этого не случилось: печальной памяти «кризис коксибов», разразившийся после выявления негативного действия новых препаратов на ССС [15, 16], а затем феномен эторикоксиба (который, как показали данные крупнейшего исследования MEDAL, не отличался по частоте развития ЖКТ-кровотечений от диклофенака) [17], заставили расстаться с мечтой о создании «безопасного аспирина».
Другой путь улучшения НПВП – сочетание этих препаратов со средством, способным снизить риск развития НР. Эта идея легла в основу создания целой серии препаратов, представляющих собой комбинацию НПВП и гастропротектора – препарата, снижающего вероятность повреждения слизистой оболочки (СО) верхних отделов ЖКТ. В конце 1980-х гг. в клиническую практику вошел мизопростол, представляющий собой синтетический аналог простагландина (ПГ) Е2. Мизопростол предотвращает негативное воздействие НПВП на слизистую (которое, как известно, определяется подавлением ЦОГ-1 опосредованного синтеза цитопротективных ПГ) и весьма эффективно снижает риск развития язв желудка и ЖКТ-кровотечения, связанный с приемом этих лекарств [18]. На его основе был создан комбинированный препарат, содержащий 50 мг диклофенака и 200 мкг мизопростола [19]. Клинические испытания подтвердили, что новое средство гораздо безопаснее, чем диклофенак; препарат получил широкое распространение и с середины 1990-х гг. начал использоваться и в нашей стране. К сожалению, мизопростол имеет ряд неприятных НР – прежде всего появление гастралгий и диареи. Эти побочные эффекты достались и комбинированному препарату, что существенно ограничило его популярность. Поэтому после внедрения в клиническую практику селективных НПВП и ингибиторов протонной помпы (ИПП) он потерял свое значение и в настоящее время практически не используется.
Сегодня основным средством для профилактики поражения верхних отделов ЖКТ при использовании НПВП стали ИПП [6, 7]. Они эффективны, удобны в использовании и хорошо переносятся. Использование ИПП позволило создать серию «защищенных» НПВП – как раздельную, так и фиксированную (в виде 1 таблетки) комбинацию этих препаратов. К ним относятся напроксен + лансопразол, диклофенак + омепразол + пантопразол, а также кетопрофен + омепразол [20–23]. После серии масштабных и весьма удачных клинических исследований [24, 25] на мировой фармакологический рынок (в т. ч. российский) вышла фиксированная комбинация напроксена и эзомепразола (табл. 1).
Кроме этого, в США зарегистрировано лекарство, содержащее 800 мг ибупрофена и Н2-блокатор фамотидин 26,5 мг. Идея использовать Н2-блокатор в качестве гастропротективного агента связана со стремлением избежать ряда побочных эффектов, свойственных ИПП, – прежде всего негативного взаимодействия с рядом антитромботических средств, таких как клопидогрел. Хотя гастропротективный эффект Н2-блокаторов слабее, чем у ИПП, этот недостаток должно компенсировать использование последнего в высокой дозе: так, при условии приема по 1 таблетке 3 р./сут суточная доза фамотидина будет составлять 80 мг [26].
Не вызывает сомнений, что сочетание с ИПП способно существенно повысить безопасность НПВП – это несомненное преимущество комбинированных препаратов. С другой стороны, они имеют и очевидные недостатки. Так, ИПП и Н2-блокаторы защищают лишь верхние отделы ЖКТ, но не предохраняют от повреждения нижележащие отделы; при этом хорошо известно, что НПВП могут вызывать осложнения со стороны тонкой кишки (так называемая НПВП-энтеропатия), клиническое значение которых очень существенно [27]. Кроме того, антисекреторные средства сами могут вызывать серьезные НР – например, продолжительное использование ИПП ассоциируется с повышением риска развития кишечных инфекций, в т. ч. псевдомембранозного колита (вызванного Clostridium difficile), прогрессированием остеопороза, негативным фармакологическим взаимодействием с рядом важных лекарств и др. [28].
Другой путь улучшения НПВП заключается в изменении их собственной химической структуры с формированием у новой молекулы определенных гастропротективных свойств. Эта идея была реализована при создании ликофелона. Этот оригинальный представитель группы НПВП обладает способностью блокировать не только ЦОГ-2, но и 5-липооксигеназу (ЛОГ) – фермент, отвечающий за синтез лейкотриенов, играющих важную роль в развитии воспаления и повреждения слизистой ЖКТ. Некоторые эксперты считают, что ликофелон обладает заметным преимуществом по переносимости в сравнении с традиционными НПВП – прежде всего в отношении ЖКТ [29]. Кроме того, блокада 5-ЛОГ способна влиять на развитие «цитокинового каскада», лежащего в основе прогрессирования ревматических заболеваний [30]. Так, в крупном 2-летнем (!) исследовании, в котором ликофелон сравнивался с напроксеном у 355 больных остеоартрозом (ОА), новый препарат демонстрировал отчетливое замедление разрушения суставного хряща, т. е. значимое хондропротективное действие [31]. К сожалению, этот интересный препарат пока не вышел за границы клинических испытаний, поэтому оценка его клинического потенциала остается делом будущего.
Другим направлением модификации структуры НПВП является создание молекул действующих веществ, содержащих NO-группу, – так называемые ингибирующие ЦОГ донаторы окиси азота (NO) (CINOD – cyclooxygenase-inhibiting nitric oxide donator) [10, 32, 33].
NO относится к числу наиболее важных передатчиков биологических сигналов, который принимает участие в регуляции многих физиологических процессов. С его действием связывают замедление агрегации тромбоцитов и миграции нейтрофилов через сосудистую стенку, расслабление гладкомышечных клеток интимы сосудов, неоангиогенез, неонейрогенез и др. В области воспаления и повреждения NO (как и ПГ) способен выступать в негативной роли медиатора боли, вызывающего сенситизацию и прямую стимуляцию периферических болевых рецепторов. Синтез этой маленькой молекулы происходит при помощи фермента NO-синтетазы (NOS), которая отщепляет NO от аминокислоты L-аргинина с образованием L-цитруллина. Определены несколько изоформ NOS, одни из которых являются конститутивными (эндотелиальная – e-NOS и нейрональная – n-NOS); при этом синтез NO в области патологического процесса связывается с «работой» i-NOS – индуцируемой формой данного фермента [32, 33].
Для СО желудка NO является важным фактором: усиливает кровоток, репарацию эпителиоцитов, препятствует развитию воспаления (во многом благодаря подавлению хемотаксиса нейтрофилов) и блокирует свободнорадикальные процессы. Любопытно отметить, что основное количество этого вещества образуется при участии «провоспалительной» i-NOS, экспрессируемой в ответ на повреждение эпителиальных клеток такими факторами агрессии, как Helicobacter pylori, НПВП и соляная кислота [32, 33].
Таким образом, экзогенное повышение концентрации NO в СО может быть эффективным методом гастропротекции. Этот факт подтверждают данные, полученные в ходе одного масштабного популяционного исследования. Испанские исследователи A. Lanas et al. провели анализ влияния НПВП и различных гастропротективных препаратов на риск развития ЖКТ-кровотечений; исследуемой группой стали 2777 больных, у которых возникло данное осложнение, а 5532 лица, не имевшие подобных проблем, составили соответствующий контроль. Прием НПВП сам по себе резко повышал опасность кровотечения – отношение шансов (ОШ) составило 5,6. В то же время сопутствующий прием ИПП и Н2–блокаторов снижал данный риск: ОШ 0,33 и 0,65 соответственно. Такое же уменьшение риска осложнений со стороны ЖКТ отмечалось, если больные регулярно использовали нитропрепараты для лечения заболеваний ССС – ОШ составило 0,48 [34].
Развитием идеи CINOD как нового класса «защищенных» НПВП стал напроксинод, представлявший собой модифицированный напроксен с донатором NO-группы. Его создатели надеялись добиться существенного повышения безопасности препарата, причем в отношении не только ЖКТ, но и ССС. К сожалению, эти надежды в полной мере не оправдались. В 2005 г. были представлены результаты 6-месячного рандомизированного контролируемого исследования (РКИ), в котором проводилось сравнение напроксинода 1500 мг/сут и обычного напроксена 1000 мг/сут у 970 больных ОА. Число язв верхних отделов ЖКТ, возникших на фоне приема напроксинода, было несколько меньшим, чем в контрольной группе, – 9,7 и 13,7%, однако различие это оказалось статистически незначимым [35]. Поскольку результаты клинических испытаний не подтвердили явного преимущества напроксинода, эта перспективная разработка так и не вошла в широкую клиническую практику [36].
К счастью, создание классических CINOD – не единственный подход к использованию гастропротективных свойств NO для снижения риска осложнений НПВП. Новым представителем «защищенных» НПВП, защитные свойства которого (помимо ряда других фармакологических свойств, указанных ниже) связаны со способностью индуцировать образование NO в слизистой ЖКТ, стал амтолметил гуацил (АМГ). Этот препарат представляет собой модификацию молекулы хорошо известного на Западе «традиционного» НПВП толметина. Толметин используется в клинической практике более 40 лет, это надежный анальгетик с выраженными противовоспалительными свойствами, доказавший хороший терапевтический потенциал и при купировании острой боли, и при лечении хронических ревматических заболеваний. Весьма показательно, что в США толметин зарегистрирован для использования в педиатрической практике у детей с 2-летнего возраста [37, 38].
Модификация толметина проводилась путем введения в его состав аминокислоты ванилина, что позволило существенно изменить его фармакологические свойства. АМГ в отличие от своего предшественника приобрел отчетливые гастропротективные свойства. Это в первую очередь определяется подавлением активности ингибиторов i-NOS, что обеспечивает значительное повышение концентрации NO в СО ЖКТ [39, 40]. Это подтверждает, в частности, работа G. Coruzzi et al., которые показали многократное нарастание активности i-NOS в СО лабораторных животных на фоне введения АМГ; ни плацебо, ни толметин такого эффекта не давали [39].
АМГ также стимулирует рецепторы капсаицина, усиливает синтез кальцитонин ген-связанного пептида, подавляет перекисное окисление липидов, что приводит к снижению секреции соляной кислоты и ускорению репарации эпителиоцитов [39, 40].
Гастропротективный потенциал нового средства был подтвержден серией лабораторных исследований. Так, в работе E. Tubaro et al. для этого препарата было показано дозозависимое подавление стимулированной желудочной секреции, т. е., по сути, он оказался достаточно эффективным антисекреторным средством (рис. 1). Кроме того, АМГ отчетливо усиливал секрецию бикарбоната, являющегося основой щелочного «буфера» СО желудка. Самое интересное, что АМГ, будучи НПВП, уменьшал повреждающее действие других НПВП. Так, в сравнении с плацебо или толметином на фоне введения АМГ у лабораторных животных было выявлено достоверное дозозависимое уменьшение выраженности ульцерации, вызванной приемом индометацина [40].
Важные результаты были получены G. Morini et al., изучавшими морфологическую картину СО желудка крыс, получавших АМГ, толметин и целекоксиб. Оказалось, что в группе животных, получавших АМГ, не было отмечено повреждения эндотелиальных клеток и провоспалительных изменений в стенке желудка, в отличие от животных, получавших препараты сравнения. Любопытно, что признаки воспаления возникали даже при использовании целекоксиба, который считается одним из наиболее безопасных для ЖКТ представителей группы НПВП [41].
АМГ эффективно устранял нарушения моторики верхних отделов ЖКТ у здоровых добровольцев, получивших в качестве раздражающего средства 40–80 мг чистого этилового спирта. Его эффект практически не отличался от действия мизопростола, который, как было указано выше, является мощным гастропротектором с доказанным лечебным потенциалом. При этом прием диклофенака и плацебо однозначно усиливал расстройства функции ЖКТ, вызванные приемом этилового спирта [42].
Конечно, лабораторные исследования представляют большой интерес. Тем не менее наибольшее значение для оценки перспектив применения АМГ имеет опыт клинических испытаний, проведенных с участием реальных пациентов. Таких работ было выполнено достаточно много.
В 2001 г. были представлены данные крупного 30-дневного исследования, в котором АМГ в дозе 1200–600 мг/сут назначался 388 больным с острой болью, связанной с ОА крупных суставов, или неспецифической болью в области спины. По всем параметрам оценки боли и нарушения функции использование АМГ приводило к достоверно значимому улучшению [43].
В РКИ было проведено сравнение АМГ и диклофенака у 50 больных с выраженной мышечно-скелетной болью. Выраженность боли оценивалась по 5-балльной шкале (от 0 до 4). Оказалось, что АМГ не уступал, а по ряду параметров даже превосходил препарат контроля. Так, боль в покое, при движении и выраженность нарушения функции через 4 нед. терапии составили в исследуемых группах 0,5 и 1,2, 0,7 и 0,8, 0,4 и 1,1 балла соответственно [44].
Эффективность и безопасность АМГ подтверждает метаанализ 18 РКИ (n=780) продолжительностью от 4 нед. до 6 мес., в которых сравнивались лечебное действие и частота НР при использовании АМГ и «традиционных» НПВП, таких как диклофенак, толметин, пироксикам и индометацин. Какие-либо осложнения на фоне приема нового препарата возникали гораздо реже, чем в контрольных группах: ОШ для их развития составило 0,2 (0,1–0,3); риск появления осложнений со стороны ЖКТ был меньше более чем в 3 раза: ОШ 0,3 (0,1–0,7). В 3-х РКИ (суммарно 92 больных) безопасность АМГ оценивалась по результатам оценки эндоскопической картины верхних отделов ЖКТ. Препаратами сравнения здесь были индометацин, толметин и диклофенак (рис. 2). Как видно, лишь у нескольких больных, получавших АМГ, развились небольшие изменения СО – единичные геморрагии или эрозии, в то время как прием обычных НПВП вызвал появление эрозий и язв почти у половины участников исследований [45].
Принципиальное значение для оценки потенциала АМГ имеет его сравнение с целекоксибом, который среди всех НПВП по праву считается наиболее безопасным для ЖКТ. Такое сравнение было проведено группой хорватских ученых, продолжительность терапевтического периода составила 6 мес., в исследуемой группе было 180 больных ревматоидным артритом. Пациенты получали АМГ в дозе 1200 мг или целекоксиб в дозе 400 мг, причем всем до и после курса лечения проводилось эндоскопическое исследование ЖКТ. Результаты работы показаны на рисунке 3. Как видно, у подавляющего большинства пациентов не было отмечено развития каких-либо изменений СО, и АМГ по уровню ЖКТ-переносимости нисколько не уступал целекоксибу [46].
Еще одним подтверждением достоинств АМГ стала работа A. Belisari и L. Mantovani, сравнивших финансовые затраты при лечении этим препаратом и популярными «традиционными» НПВП. Как известно, реальная стоимость лекарственной терапии определяется не только номинальной ценой препарата, но и затратами на диагностические и лечебные мероприятия, связанные с необходимостью профилактики и терапии возможных НР. Исходя из этого, суммарные экономические потери, связанные с применением определенного представителя НПВП, могут в десятки раз превышать номинальную стоимость этого препарата. Как показали проведенные расчеты, АМГ суммарно обходился значительно дешевле, чем «традиционные» НПВП, которые гораздо чаще вызывали те или иные осложнения. Применение пироксикама (на 100 человек/лет) обходилось дороже на 150–1077 евро, диклофенака – на 380–1705, толметина – на 410–2190, а индометацина – на 1046–3132 [47].
В России АМГ появился под названием Найзилат® («Др. Редди’с»). Представляется, что это лекарство расширит возможности российских врачей в борьбе с острой и хронической болью. Новый препарат, согласно имеющимся литературным данным, обладает серьезными преимуществами в сравнении со многими «традиционными» НПВП. Толметин, ставший основой для создания нового препарата, хорошо известен западным врачам как действенное анальгетическое и противовоспалительное средство. Согласно данным серии клинических испытаний, АМГ нисколько не уступает по терапевтическому потенциалу своему предшественнику. Найзилат® обладает собственным гастропротективным эффектом, повышая концентрацию NO в СО ЖКТ, увеличивая ее репаративный потенциал и снижая секрецию соляной кислоты. Имеются доказательства большей безопасности АМГ для ЖКТ в сравнении со многими неселективными НПВП, в частности, диклофенаком. Согласно результатам достаточно крупного исследования, АМГ не уступает целекоксибу по своей переносимости и низкой частоте развития язв и эрозий ЖКТ. Необходимо отметить, что объем работ, подтверждающих преимущества АМГ, относительно невелик; не все параметры его безопасности, в частности, влияние на ССС, изучены достаточно полно. Это определяет необходимость проведения российских исследований преимуществ нового лекарства. Тем не менее имеющаяся на сегодняшний день информация дает возможность рекомендовать Найзилат® в качестве хорошей альтернативы «традиционным» НПВП при лечении острой и хронической боли.