Nonsteroidal antiinflammatory drugs (NSAID) are the agents which are most commonly used in the treatment of pain syndromes of various etiology, mainly due to rheumatic diseases. In addition to their nonspecific analgesic and inflammatory effects, these drugs inhibit prostaglandin synthesis, which may have both a therapeutical effect and side (adverse) reactions of the upper gastrointestinal mucosa (hemorrhages, erosions, ulcers), namely NSAID-induced gastropathies that are frequently complicated by life-threatening bleedings and perforations. To be aware of risk factors for NSAID-induced gastropathies, its diagnostic methods and appropriate therapy substantially reduces the incidence of severe complications or prevents them.

А.В.Гринько, Ю.В.Муравьев
Институт ревматологии РАМН, Москва

A.V.Grinko, Yu.V.Muravyev
Institute of Rheumatology, Russian Academy of Medical Sciences

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются основой терапии воспалительных и невоспалительных (дегенеративных) заболеваний суставов. После открытия в 1898 г. первого НПВП аспирина эти препараты улучшили качество жизни миллионов больных, страдающих артритами. В настоящее время в мире ежегодно выписывается более 480 млн рецептов на НПВП. В действительности НПВП применяются значительно шире, поскольку эти лекарства отпускаются без рецепта и используются для лечения разных болевых синдромов. Считается, что ежедневно около 30 млн людей принимают НПВП [1]. На сегодняшний день НПВП представляют собой обширный класс, насчитывающий более 25 наименований. Ниже приведена классификация основных НПВП.   

Нестероидные противовоспалительные препараты

Производные салициловой кислоты (салицилаты): ацетилсалициловая кислота, неацетилированные салицилаты (салицилат натрия, салициламид, дольоид).
Производные арилуксусной кислоты (фенаматы): мефенамовая кислота, меклофенамовая кислота, толфенамовая кислота.
Производные арилуксусной кислоты: диклофенак натрия и калия, фентиазак, лоназалак кальция.
Производные пропионовой кислоты: ибупрофен, напроксен и натриевая соль напроксена, кетопрофен, флурбипрофен, фенопрофен, фенбуфен, тиапрофеновая кислота.
Производные индолуксусной кислоты: индометацин, сулиндак, этодолак.

Производные гетероарилуксусной кислоты: толметин.
Пиразолоновые производные (пиразолидиндионы): азапропазон, клофезон.
Оксикамы: пироксикам, теноксикам, мелоксикам.

Производные других химических соединений: набуметон, проквуазон.
   Эти препараты хорошо переносятся большинством больных, однако они могут вызывать побочные реакции, наиболее часто – со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).
   Полученные в разных странах данные позволяют говорить о достоверной связи между применением НПВП и развитием патологии верхних отделов ЖКТ (геморрагий, эрозий, язв), в связи с чем можно считать оправданным предложение называть такие осложнения гастропатиями, связанными с приемом НПВП (НПВП-гастропатии или НПВП-индуцированные гастропатии). Хотя более правильным, по-видимому, наряду с НПВП-гастропатиями следует выделять НПВП-эзофагопатии и НПВП-дуоденопатии.
   Субъективно гастропатии могут проявляться болями или чувством тяжести в эпигастральной области, тошнотой, иногда рвотой, изжогой и другими диспепсическими расстройствами [2]. Однако чаще всего НПВП-гастропатии протекают бессимптомно, в связи с чем возникает риск развития таких серьезных осложнений, как кровотечение и перфорация, нередко ведущих к летальному исходу.

Патогенез НПВП-гастропатий

   Как известно, гастродуоденальные пептические язвы развиваются при дисбалансе факторов агрессии, к которым относятся соляная кислота и пепсин, и факторов защиты. Более чем в 70% случаев таким язвам сопутствует хроническая инфекция Helicobacter pylori или применение НПВП, которые разрушают факторы защиты слизистой оболочки, в связи с чем факторы агрессии начинают доминировать.
   Основной механизм лечебного действия НПВП связан с прерыванием циклооксигеназного (ЦОГ) пути метаболизма арахидоновой кислоты, в результате чего подавляется синтез простагландинов - важнейших продуктов воспаления. В настоящее время открыты и изучены две формы ЦОГ: структурная (ЦОГ-1) и индуцированная (ЦОГ-2). ЦОГ-1 отвечает за защитные свойства слизистой ЖКТ, а ЦОГ-2 участвует в образовании простагландинов в очаге воспаления [1, 3]. Причем НПВП подавляют продукцию простагландинов не только в очагах воспаления, но и на системном уровне, поэтому развитие гастропатий является запрограммированным фармакологическим эффектом этих препаратов [4].
   Как известно, подавление синтеза простагландинов слизистой ЖКТ вызывает уменьшение секреции слизистого геля, снижение секреции бикарбонатов, ухудшение кровотока слизистой желудка, в результате чего происходит нарушение защитных и репарационных функций ее клеток, а это ведет к образованию эрозий и язв.
   В результате экскреции желчью кислотных печеночных метаболитов НПВП с последующим дуоденогастральным рефлюксом развивается местное повреждение [5]. Однако в повреждении слизистой играет роль не только местное действие НПВП, что подтверждается образованием гастродуоденальных язв при применении парентеральных и ректальных форм НПВП.

Виды повреждений слизистой ЖКТ

   НПВП могут вызывать разные повреждения верхних отделов ЖКТ: подслизистые кровоизлияния, эрозии и язвы. Истинное различие между эрозиями и язвами основывается на гистологических данных о глубине поражения. По данным эндоскопии, эрозии обычно бывают маленькими, линейными и поверхностными, затрагивают только пределы слизистой оболочки, в то время как язвы больше по размерам, глубже и затрагивают мышечный слой [5].
   При кратковременном применении НПВП развиваются изменения слизистой, которые носят дозозависимый характер [6] и характеризуются ультраструктурным повреждением поверхностного эпителия через несколько минут и эндоскопически видимыми подслизистыми кровоизлияниями и эрозиями спустя несколько часов после их применения (острая НПВП-гастропатия) [7]. После однократного приема 650 – 1300 мг ацетилсалициловой кислоты практически в 100% случаев возникает нарушение слизистой, но при дальнейшем его применении у большинства людей наблюдается адаптация, которая выражается в уменьшении повреждений ЖКТ, несмотря на продолжающийся прием препарата [8, 9].
    Все отделы ЖКТ подвержены риску развития эрозивно-язвенных изменений в результате применения НПВП, но преимущественно страдает антральный отдел желудка [7].
   Клиническое значение "острой" НПВП-гастропатии до конца не ясно, так как нет четкой связи между острым повреждением, развивающимся при кратковременном приеме НПВП, и последующим развитием язвенных дефектов или серьезных осложнений при длительной терапии НПВП. Большинство исследований показало, что наличие поверхностного повреждения слизистой ЖКТ не является ни предпосылкой, ни гарантией развития серьезного повреждения ЖКТ при продолжающемся приеме препарата. Это лучше всего видно на примере сулиндака, который вызывает минимальные повреждения слизистой при кратковременном приеме [10], но, согласно результатам недавно проведенных исследований, относительный риск развития кровотечения из верхних отделов ЖКТ выше, чем при приеме любого другого НПВП.
   В отличие от кратковременного применения НПВП длительная терапия этими препаратами может привести к хроническому повреждению ЖКТ с образованием гастродуоденальных язв и последующими серьезными осложнениями (кровотечением и перфорацией), в некоторых случаях приводящими к смерти [10]. Нередко могут возникнуть бессимптомные повреждения слизистой, угрожающие жизни. Тяжелые поражения при наличии язвы встречаются с одинаковой частотой и в желудке, и в двенадцатиперстной кишке [11]. По данным ряда авторов, геморрагии, эрозии, язвы слизистой ЖКТ встречаются у 50-75% пациентов, длительно принимающих НПВП.

Факторы риска

   У любого пациента, принимающего НПВП, могут развиться гастродуоденальные осложнения. Наличие жалоб со стороны ЖКТ не всегда позволяет говорить о развитии эрозивно-язвенных изменений слизистой. Примерно у 30 – 40% больных, получающих длительную (более 6 нед) терапию НПВП, отмечаются симптомы диспепсии, которые не коррелируют с данными, полученными при эндоскопическом обследовании: до 40% больных с эрозивно-язвенными изменениями слизистой верхних отделов ЖКТ не предъявляют жалоб и, наоборот, до 50% пациентов с диспепсией имеют нормальную слизистую оболочку.
   Существует несколько факторов, которые увеличивают риск развития желудочных язв и их осложнений при назначении НПВП. К ним относятся: возраст старше 65 лет; язвенная болезнь в анамнезе; большие дозы и/или одновременный прием нескольких НПВП; сопутствующая терапия глюкокортикостероидами (ГКС); продолжительность терапии; наличие заболевания, требующего длительного приема НПВП; женский пол; курение; прием алкоголя; наличие H. pylori.
   Женский пол является одним из факторов риска, так как была обнаружена повышенная чувствительность женщин к НПВП. Высокий риск развития осложнений у женщин может быть также связан с увеличенным, но не всегда оправданным употреблением НПВП (головные боли, предменструальный синдром и т.д.).
   При сочетанном приеме НПВП и ГКС риск развития эрозивно-язвенных поражений ЖКТ возрастает в 10 раз. Увеличение риска развития осложнений можно объяснить системным действием ГКС: блокируя фермент фосфолипазу А₂, они тормозят высвобождение арахидоновой кислоты из фосфолипидов клеточных мембран, что ведет к уменьшению образования простагландинов.
   Доза и продолжительность приема НПВП являются одними из определяющих факторов риска развития гастродуоденальных язв и их осложнений. Высокий риск возникновения язвы отмечается при продолжительной терапии, но максимален в первый месяц приема препарата. Снижение риска в дальнейшем объясняется, по-видимому, адаптационными механизмами, благодаря которым гастродуоденальная слизистая приобретает способность противостоять повреждающему действию НПВП. К сожалению, механизмы адаптации до конца не изучены, возможно, они связаны с увеличением скорости выработки слизи и появлением популяции молодых эпителиальных клеток [12].
   Любой НПВП может вызвать повреждение слизистой, однако относительный риск развития осложнений в разных группах препаратов варьирует. По данным некоторых авторов [10], наиболее высок риск осложнений при приеме пироксикама и последовательно снижается для индометацина, напроксена, ибупрофена. При сочетанном применении различных групп НПВП их побочные эффекты суммируются.
   Доза принимаемого препарата также играет не последнюю роль в развитии НПВП-индуцированных гастропатий. Так, при превышении обычной суточной дозы риск развития осложнений возрастает в 4 раза.

Диагностика

   Диагностика НПВП-гастропатий основана прежде всего на данных эндоскопического исследования верхних отделов ЖКТ. Эзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС) необходимо проводить всем больным, принимающим НПВП, имеющим повышенный риск развития осложнений, независимо от наличия жалоб со стороны ЖКТ. ЭГДС следует делать не реже одного раза в 6 мес. К эндоскопическим признакам относят наличие гиперемии, отека, подслизистых кровоизлияний, эрозий и изъязвлений без характерного для язвенной болезни периульцерозного воспаления. Характерных гистологических признаков НПВП-гастропатий не обнаружено.
   Помимо гастро- и дуоденопатий, наблюдаются (значительно реже) НПВП-эзофагопатии, проявляющиеся изжогой, дисфагией и повреждением слизистой обычно в местах анатомических сужений.
   Кроме того, длительный прием НПВП вызывает бессимптомные энтеропатии с последующим развитием железодефицитной анемии и гипоальбуминемии и еще реже – колонопатии. Ректальное применение НПВП может привести к возникновению проктита.
   В то же время длительный прием НПВП значительно снижает частоту заболевания раком толстой кишки и прямой кишки.

Профилактика и лечение

   В настоящее время для предотвращения и лечения НПВП-индуцированных гастропатий применяются три группы препаратов: блокаторы Н₂-рецепторов второго (ранитидин) и третьего (фамотидин) поколений (1-я группа); блокаторы Н+, К+-АТФазы (омепразол и др.; 2-я группа); синтетический аналог простагландинов Е₁ мизопростол.
   Обоснованием для назначения препаратов, блокирующих выработку соляной кислоты (1 и 2-я группы), является, во-первых, снижение обратной диффузии Н+ и их повреждающего действия на слизистую оболочку, во-вторых, снижение активности пепсина или его инактивация при повышении интрагастрального рН до 4,0 и выше, что приводит к снижению агрессивного действия желудочного сока. В-третьих, при высоком внутрижелудочном рН резко уменьшается диффузия НПВП в слизистую оболочку, а следовательно, и их повреждающее действие.
   Таким образом, длительная супрессия кислотной продукции желудка с поддержанием интрагастрального рН выше 4,0 и особенно на уровне 6,0 является одной из главных задач при лечении НПВП-индуцированных гастропатий. Установлено, что подавление кислотной продукции приводит к рубцеванию язв и эпителизации эрозий даже при продолжающемся приеме НПВП, что особенно важно для больных с ревматическими заболеваниями, которые вынуждены принимать их годами.
   Эффективность мизопростола в лечении гастропатий ниже, чем блокаторов Н₂-рецепторов и протонной помпы. Однако основным препаратом для профилактики НПВП-индуцированных гастро- и дуоденопатий считается мизопоростол – синтетический аналог простагландина Е1. Кроме того, мизопростол уменьшает риск развития тяжелых осложнений у больных, принимающих НПВП и входящих в группу риска.
   При обнаружении у больных с НПВП-индуцированными гастро- и дуоденопатиями в слизистой антрального отдела инфекции H. pylori целесообразно дополнительное назначение антибактериальных препаратов.   

Литература:

   1. Paulus HE. FDA Arthritis Advisory Committee meeting: postmarketing surveillance of nonsteroidal antiinflammatory drugs. Arthritis Rheum 1985;28: 1168–9.
   2. Григорьев П.Я., Яковенко Э.П. // Клиническая медицина. 1997. – №3.
   3. Earnest DL. Sem Arth Rheum 1990;19(suppl 2): 6–10.
   4. Насонова В.А. Гастропатии, связанные с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов. // Российский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. 1994. – Т. 3. – № 1. – С. 7–10.
   5. Lanza FL. Endoscopic studies of gastric and duodenal injury after the use of ibuprofen, aspirin, and other nonsteroidal anti-inflammatory agents. Am J Med 1984; 77: 19–24.
   6. Konturec SJ, Kwiecien N, Obtubowicz W, Kopp B, Oleksy J. Double blind controlled study on the effect of sucralfate on gastric prostaglandin formation and microbleeding in normal and aspirin treated men. Gut 1986; 27: 1450–6.
   7. Gracham DY, Smith JL, Holmes GI, Davies RO. Nonsteroidal anti-inflammatory effect of sulindac sulfoxide and sulfide on gastric mucosa. Clin Pharmacol Ther 1985;38:65–70.
   8. Berkowitz JM, Rogenes pr, Sharp JT, Warner CW. Ranitidine protects against gastroduodenal mucosal damage associated with chronic aspirin therapy. Arch Intern Med 1987;147:2137–9.
   9. Griffin MR, Ray WA et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drug use and death from peptic ulcer in elderly persons. Ann Intern Med 1988;109:359–63.
   10. Gracham DY, Agrawal NM, Roth S. Lancet 1988;2:1318–23.
   11. Gracham DY, Smith JL. Aspirin and the stomach. Ann Intern Med 1986;104:390–8.
   12. Eastwood GL, Quimby GE. Effect of chronic aspirin ingestion on epitelial proliferation in rat fundus, antrum, and duodenum. Gastroenterology 1982;82:852–6.