Нейролюпус: клинические проявления и возможности интенсифицированной терапии

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №7 от 13.03.2012 стр. 373
Рубрика: Ревматология

Для цитирования: Соловьев С.К., Асеева Е.А., Цанян М.Э. Нейролюпус: клинические проявления и возможности интенсифицированной терапии // РМЖ. 2012. №7. С. 373

Нейропсихиатрические проявления системной красной волчанки (НПСКВ), возможно, являются наименее изученными и, в то же время, одними из самых распространенных при этом заболевании. Поражение нервной системы имеет очень сложный патогенез, включающий взаимодействие провоспалительных цитокинов, аутоантител и иммунных комплексов, приводящее к повреждению нейронов непосредственно или опосредованно (vasculopatia vasa nervorum). Разнообразные НПСКВ, по данным некоторых исследователей, наблюдаются у 14–80% взрослых пациентов и у 22–95% детей, они могут встречаться в дебюте СКВ и являться единственным проявлением заболевания, особенно часто это бывает у детей и подростков [1–3]. Коварство НПСКВ проявляется в том, что их развитие может быть внезапным и не связанным с клинической или лабораторной активностью СКВ [4,5]. В то же время поражение центральной и периферической нервной системы при СКВ нередко ассоциировано с васкулитом кожи и слизистых оболочек [6]. Наличие у больных НПСКВ приводит к значительному снижению качества жизни и ассоциируется с неблагоприятным жизненным прогнозом [7].

Клинические проявления
Разнообразие клинических проявлений поражения нервной системы при СКВ в течение длительного времени носило исключительно описательный характер. Только в 1999 г. American College of Rheumatology (ACR) предложила классификацию и дефиниции НПСКВ [8], согласно которым 19 нейропсихиатрических синдромов подразделяются на две категории: поражение центральной (ЦНС) и периферической (ПНС) нервной системы, выделяется также характер повреждений: диффузный и очаговый (табл. 1).
Поражение ЦНС встречается гораздо чаще, чем ПНС. Так, по данным одного крупного международного исследования, включавшего 890 больных СКВ, у 271 было диагностировано 407 различных проявлений НПСКВ, из них поражение ЦНС отмечалось в 93% случаях, а вовлечение ПНС – только в 7% [9]. Частота диффузных и очаговых расстройств составляла 78% и 22% соответственно. Ниже перечислены некоторые проявления НПСКВ, встречающиеся в клинической практике.
Головная боль. Головная боль, чаще мигренеподобная, практически не купирующаяся анальгетическими препаратами, сопровождающаяся тошнотой, рвотой, нарушением зрения (выпадение полей зрения, «мерцающие фигуры», «мушки»), может быть единственным НПСКВ или сочетаться с другими симптомами. Необходимо дифференцировать с инфекциями, гипертоническим кризом и др.
Психоз, расстройства настроения, тревожные состояния. Психоз – редкое (2,5–8%), но в большинстве случаев очень яркое НПСКВ. Чаще всего психоз сопровождается развитием бреда, паранойи, слуховых и зрительных галлюцинаций. Психоз может наблюдаться на любой стадии развития СКВ, однако, по данным нескольких исследований, чаще всего отмечается как первый и единственный синдром СКВ уже в первый год болезни [1,4,10]. Предикторами развития психоза могут быть высокая иммунологическая активность и васкулит кожи и слизистых оболочек [10].
При своевременной диагностике и ранней интенсивной терапии непосредственный и отдаленный прогноз благоприятны. Примерно в 30% случаев у больных может развиваться хроническое течение с умеренно выраженными нарушениями психики [10]. Депрессия, частая смена настроения, плаксивость, тревожные состояния как проявления НПСКВ встречаются достаточно часто – по разным данным, в 24–57% случаев [11–14]. Появление такой симптоматики требует привлечения психиатра, психолога, психотерапевта для уточнения генеза и терапии.
Цереброваскулит. Клиническими проявлениями цереброваскулита могут быть инсульт, очаговая ишемия, тромбоз венозного синуса. Патоморфология цереброваскулита при СКВ заключается в поражении сосудов мелкого калибра (<2 мм), с локализацией в коре и стволовых структурах головного мозга, часто сопровождается лихорадкой, васкулитом кожи, генерализованными судорогами и поражением черепно–мозговых нервов. Реже наблюдаются инфаркты и отек сетчатки, как правило, билатеральные. Поражение сосудов может быть обусловлено как воспалительными реакциями (провоспалительные цитокины), так и антителозависимыми. Цереброваскулит – достаточно редкое проявление НПСКВ, его частота, по разным данным, колеблется от 7 до 12%. Непосредственный прогноз при несвоевременной и недостаточно агрессивной терапии – неблагоприятный [15–19].
Миелопатия, поперечный миелит. Миелопатия (МП) – редкий синдром поражения нервной системы при СКВ, частота его выявления не превышает 3% [20]. Наиболее распространенный клинический синдром – острый поперечный миелит (ПМ). Диагностические критерии ПМ представлены ACR (1999):
• быстрое начало (часы или дни);
• билатеральная слабость нижних конечностей (с или без верхних конечностей), может быть ассиметричной;
• нарушение чувствительности с четкой границей, с или без нарушения функции тазовых органов.
Критерии исключения: пролапс диска, опухоль, гематома, артерио–венозная мальформация и т.д. Клиника ПМ может быть изолированной или сочетаться с невритом глазного нерва (синдром Девиса), судорогами, депрессией, психозом, офтальмоплегией, асептическим менингитом [20]. ПМ чаще наблюдается у женщин молодого возраста в первые 5 лет от начала болезни и в половине случаев может быть первым и единственным симптомом СКВ. Рецидивы могут наблюдаться через несколько месяцев после первой атаки у 21–55% больных, чаще – у нелеченных пациентов или получавших низкие дозы преднизолона [20].
Патогенез ПМ недостаточно изучен, существенную роль в демиелинизации играют воспаление, антинейральные и антифосфолипидные антитела [21]. Диагноз ПМ устанавливается на основании критериев и характерных изменений на МРТ [22].
Прогноз во многом зависит от ранней диагностики, сроков начала агрессивной терапии, протяженности поражения спинного мозга. Наиболее неблагоприятный прогноз наблюдается при развитии так называемой «фазы медуллярного шока», характеризующейся острым началом, быстрым и выраженным развитием мышечной слабости [23].
Нейропатия и миастения. Двигательная и чувствительная нейропатия – наиболее часто встречающиеся поражения ПНС у больных СКВ (28%), могут наблюдаться в течение длительного времени как единственный синдром СКВ. Реже встречаются такие поражения ПНС, как плекситы, мононевриты, поражение черепно–мозговых нервов, синдром Гельена–Барре и Myastenia gravis. Вопросы лечения и прогноз изучены недостаточно [1–3].
Когнитивные расстройства. Снижение интеллекта может наблюдаться практически у всех больных СКВ, особенно при рецидивирующем течении и длительной терапии глюкокортикоидными гормонами. В рамках поражения ЦНС обычно диагностируются делирий и деменция, развитие которых может начинаться медленно и прогрессировать после острого эпизода волчаночного поражения ЦНС.
Интенсифицированная
терапия НПСКВ
Лечение НПСКВ является сложной мультимодальной задачей – в связи не только с широким спектром поражения нервной системы, но и с известными трудностями и ограничениями их диагностики. До настоящего времени не разработаны унифицированные стандартные протоколы лечения НПСКВ. Выбор терапии, как правило, зависит от опыта врача, клинической картины, тяжести состояния, вероятного прогноза и потенциального механизма патогенеза у конкретного пациента.
Спектр фармакологических препаратов очень широк: от дезагрегантов и антикоагулянтов при тромботической микроангиопатии до сверхвысоких доз глюкокортикостероидов, цитостатиков, внутривенного иммуноглобулина (ВВИГ), генно–инженерных биологических препаратов и плазмафереза. Доказательная база эффективности любого метода лечения НПСКВ ограничена небольшими пилотными протоколами и описанием отдельных случаев.
Необходимо особо подчеркнуть, что при развитии не угрожающих жизни НПСКВ – когнитивных расстройствах, головных болях, аффективных состояниях – у больных с низкой активностью СКВ необходимо проводить симптоматическую терапию по рекомендации психоневролога. Стратегия терапии при развитии угрожающих жизни НПСКВ должна быть направлена на быстрое купирование таких состояний, как поперечный миелит, судорожный синдром, цереброваскулит, острый психоз. Больные с наличием таких синдромов должны находиться в отделении интенсивной терапии.
Глюкокортикостероиды (ГКС)
ГКС являются неотъемлемым компонентом интенсифицированной терапии НПСКВ, обычно назначаются в больших дозах – не менее 1 мг/кг внутрь. Практически всегда терапию ГКС начинают с проведения пульс–терапии 6–метилпреднизолоном (6–МП) по 1 г ежедневно в течение 3–х дней [24,25]. Особенно эффективно назначение пульс–терапии в первые часы/дни от появления первых признаков жизнеугрожающего НПСКВ, у больных с высокой лихорадкой, наличием других клинических и лабораторных признаков активности СКВ. При необходимости пульс–терапию можно повторять через несколько дней после первого курса.
Цитостатики
Среди цитостатических иммунодепрессантов, применяемых для лечения СКВ, препаратом первой линии является циклофосфамид (ЦФ). Его эффективность доказана в нескольких пилотных исследованиях [26,27]. ЦФ при развитии судорог, комы, поперечного миелита назначается внутривенно в дозе не менее 1 г, обычно в комбинации с 6–МП. Для улучшения отдаленного прогноза и профилактики рецидивов пульс–терапию ЦФ проводят ежемесячно в течение 6 мес. [28]. Ударные дозы ЦФ, вводимые внутривенно, оказываются более эффективными для лечения НПСКВ, чем монотерапия ударными дозами 6–МП.
В одном небольшом контролируемом исследовании 32 больных СКВ с поперечным миелитом, комой, судорогами, невритом зрительного нерва, нейропатией были разделены на 2 группы. Индукционная терапия – 3 г 6–МП была проведена всем больным, далее больным 1–й группы было назначено 3 г 6–МП ежемесячно – 4 мес., далее 1 раз в 2 мес. – 6 мес. и каждые 3 мес. в течение года. Больные 2–й группы получали ЦФ по 0,75 г/м2 поверхности тела, ежемесячно 1 год и далее 1 раз в 3 мес. – 1 год. С 5–го дня от начала интенсивной терапии всем больным назначался преднизолон по 1 мг/кг в течение 3 мес. с последующим снижением.
Анализ результатов лечения продемонстрировал преимущество терапии ЦФ перед 6–МП: в 1–й группе существенное улучшение наблюдалось у 7/13 больных, во 2–й – у 18/19 [29]. Таким образом, наиболее эффективным протоколом для купирования жизнеугрожающего НПСКВ можно считать индукционную терапию – инфузию 6–МП по 1 г 3 дня подряд и далее ежемесячно по 1000 мг ЦФ (можно в комбинации с 1 г 6–МП) в течение не менее 6 мес., при отсутствии клинически значимого улучшения или развитии рецидива – до 12–18 мес. При хроническом, вялотекущем НПСКВ (упорные головные боли, когнитивные нарушения, фобии, нарушение сна, нейропатия) с низкой или умеренной активностью СКВ высокоэффективным может быть режим назначения низких доз ЦФ: внутримышечно, еженедельно в течение 6–12 мес. [М.М. Иванова и соавт., 1996].
Для лечения НПСКВ с преимущественно хроническим течением можно использовать микофенолата мофетил, азатиоприн, метотрексат. Эти препараты назначаются в комбинации с низкими или средними дозами преднизолона в течение 6–12 мес.
Внутривенный иммуноглобулин
Механизм действия ВВИГ при СКВ основан на взаимодействии антиидиотипических антител, комплементзависимой цитотоксичности, индукции апоптоза, супрессии аутореактивных В–лимфоцитов и блокировании синтеза провоспалительных цитокинов [30]. ВВИГ обычно используется в лечении НПСКВ при отсутствии эффекта индукционной терапии 6–МП и ЦФ – в дозах от 1 до 2 г/кг веса в течение 3–5 дней. Прямыми показаниями к применению ВВИГ являются высокая лихорадка, кома, судорожный синдром, наличие очагов инфекции, снижение уровня IgG в сыворотке крови.
Генно–инженерные биологические
препараты (ГИБП)
Среди известных ГИБП в лечении СКВ широкое распространение получил ритуксимаб (антитела к CD20–рецепторам В–лимфоцитов), блокирующий синтез аутоантител и презентирующую функцию В–лимфоцитов. По данным пилотных исследований, ритуксимаб высокоэффективен у больных СКВ с высокой активностью волчаночного нефрита и внепочечными проявлениями болезни при отсутствии эффекта или невозможности терапии высокими дозами глюкокортикоидов и цитостатиков [31].
В одном исследовании применение ритуксимаба оказало очень быстрый и продолжительный эффект у больных с жизнеугрожающим развитием НПСКВ [32]. В исследование было включено 10 больных СКВ с развитием не менее 2–х проявлений НПСКВ (психоз, судороги, кома, каталепсия, миелопатия), в большинстве случаев наблюдались яркие внецеребральные проявления активности СКВ: нефрит, тромбоцитопения, стоматит, эритема и высокая иммунологическая активность. У всех пациентов до назначения ритуксимаба отмечалась абсолютная неэффективность комбинированной интенсивной терапии ЦФ, 6–МП, циклоспорином, метотрексатом, азатиоприном, проведения плазмафереза и иммуноадсорбции.
Ритуксимаб применялся в дозах от однократной инфузии 375 мг/м2 до 2000 мг за 4 нед. Выраженный эффект антиВ–клеточной терапии был отмечен во всех случаях, ремиссия – у 4 больных, значительное улучшение или исчезновение симптомов поражения нервной системы – у 6. Развитие эффекта наблюдалось уже на 2–3–й день от начала терапии, а длительность ремиссии составляла от 4 до 29 мес.
Таким образом, ритуксимаб в дозах от 500 до 2000 мг может быть использован для лечения больных СКВ с жизнеугрожающим НПСКВ при отсутствии эффекта индукционной терапии ГК и ЦФ или в комбинации с ними.
Плазмаферез
Плазмаферез применяется для лечения НПСКВ в случаях развития поперечного миелита, синдрома Девиса, цереброваскулита и судорожного синдрома синхронно с индукционной терапией 6–МП и ЦФ. Обычно проводится 3–4 сеанса с удалением 1500–2500 мл плазмы. Проведение плазмафереза после инфузий ВВИГ или ритуксимаба нецелесообразно, поскольку значительная часть этих препаратов будет удалена.

Таблица 1. Классификация поражений нервной системы при СКВ (ACR,1999)

Литература
1. Popescu A., Kao A.H. Neuropsychiatric Systemic Lupus Erythematosus // Curr Neuropharmacol. 2011 September. Vol. 9 (3). Р. 449–457.
2. Hanly J.G., Urowitz M.B. et al. Systemic Lupus International Collaborating Clinics. Neuropsychiatric events at the time of diagnosis of systemic lupus erythematosus: An international inception cohort study // Arthritis Rheum. 2007. Vol. 56 (1). Р. 265–273.
3. Benseler S., Silverman E. Neuropsychiatric involvement in pediatric systemic lupus erythematosus // Lupus. 2007. Vol. 16. Р. 564–571.
4. Rowshani A.T., Remans P. et al. Cerebral vasculitis as a primary manifestation of systemic lupus erythematosus // Ann Rheum Dis. 2005. Vol. 64. Р. 784–786.
5. Everett C.M., Graves T.D. et al. Aggressive CNS lupus vasculitis in the absence of systemic disease activity // Rheumatology (Oxford). 2008. Р. 107–109.
6. Callen J.P., Kingman J. Cutaneous vasculitis in systemic lupus erythematosus. A poor prognostic indicator. Cutis. 1983. Р. 433–436.
7. Bray R.L. Neuropsychiatric lupus: clinical and imaging aspects // Bull NYU Hosp Jt Dis. 2007. Vol. 65 (3). Р. 194–199.
8. The American College of Rheumatology nomenclature and case definitions for neuropsychiatric lupus syndromes // Arthritis Rheum. 1999. Vol. 42. Р. 599–608.
9. Hanly J.G., Urowitz M.B. et al. Short–term outcome of neuropsychiatric events in systemic lupus erythematosus upon enrollment into an international inception cohort study // Arthritis Rheum. 2008. Vol. 59. Р. 721–729.
10. Pego–Reigosa J.M., Isenberg D.A. Psychosis due to systemic lupus erythematosus: characteristics and long–term outcome of this rare manifestation of the disease // Rheumatology. 2008. Vol. 47. Р. 1498–1502.
11. Ainiala H., Hietaharju A. et al. Validity of the new American College of Rheumatology criteria for neuropsychiatric lupus syndromes: a population–based evaluation // Arthritis Rheum. 2001. Vol. 45. Р. 419–423.
12. Hanly J.G., McCurdy G. et al. Neuropsychiatric events in systemic lupus erythematosus: Attribution and clinical significance // J Rheumatol 2004; Vol. 31. Р. 2156–2162.
13. Sanna G., Bertolaccini M.L. et al. Neuropsychiatric manifestations in systemic lupus erythematosus: Prevalence and association with antiphospholipid antibodies // J Rheumatol. 2003. Vol. 30. Р. 985–992.
14. Sibbitt W.L.Jr., Brandt J.R. et al. The incidence and prevalence of neuropsychiatric syndromes in pediatric onset systemic lupus erythematosus // J Rheumatol. 2002. Vol. 29. Р. 1536–1542.
15. Johnson R.T., Richardson E.P. The neurological manifestations of systemic lupus erythematosus // Medicine (Baltimore). 1968. Vol. 47. Р. 337–369.
16. Ellis S.G., Verity M.A. Central nervous system involvement in systemic lupus erythematosus: A review of neuropathologic findings in 57 cases, 1955–1977 // Sem Arthritis Rheum. 1979. Vol. 8. Р. 212–221.
17. Everett C.M., Graves T.D. et al. Aggressive CNS lupus vasculitis in the absence of systemic disease activity // Rheumatology (Oxford). 2008. Vol. 47. Р. 107–109.
18. Kleinig T.J., Koszyca B. Fulminant leucocytoclastic brainstem vasculitis in a patient with otherwise indolent systemic lupus erythematosus // Lupus. 2009. Vol. 18. Р. 486–490.
19. Rizos T., Siegelin M. et al. Fulminant onset of cerebral immunocomplex vasculitis as first manifestation of neuropsychiatric systemic lupus erythematosus (NPSLE) // Lupus. 2009. Vol. 18. Р. 361–363.
20. Lukjanowcz M., Brzosko M. Myelitis in the course of systemic lupus erythematosus // Polskie Arch Med Wew. 2009. Vol. 119. (1–2). Р. 67–72.
21. Krishnan C., Kaplin A.I., Deshpande D.M. et al. Transverse Myelitis: pathogenesis, diagnosis and treatment // Front Biosci. 2004. Vol. 9. Р. 1483–1499.
22. Frohman E.M., Wingerchuk D.M. Transverse Myelitis // N Engl J Med. 2010. Vol. 363. Р. 564–572.
23. Lu X., Gu Y., Wang Y. et al. Prognostic factors of lupus myelopathy // Lupus. 2008. Vol. 17. Р. 323–328.
24. Sanna G., Bertolaccini M.L., Mathieu A. Central nervous system lupus: a clinical approach to therapy // Lupus. 2003. Vol. 12. Р 935–942.
25. Jennekens F.G.I., Kater L. The central nervous system in systemic lupus erythematosus. Part I: Clinical syndromes: a literature investigation // Rheumatology (Oxford) 2002. Vol. 41. Р. 605–618.
26. Ramos P.C., Mendez M.J., Ames P.R., Khamashta M.A., Hughes G.R. Pulse cyclophosphamide in the treatment of neuropsychiatric systemic lupus erythematosus // Clin Exp Rheumatol. 1996. Vol. 14. Р. 295–299.
27. Boumpas D.T., Yamada H., Patronas N.J., Scott D., Klippel J.H., Balow J.E. Pulse cyclophosphamide for severe neuropsychiatric lupus // Q J Med. 1991. Vol. 81. Р. 975–984.
28. Barile L., Lavalle C. Transverse myelitis in systemic lupus erythematosus—the effect of IV pulse methylprednisolone and cyclophosphamide // J Rheumatol. 1992. Vol. 19. Р. 370–372.
29. Barile–Fabris L. et al. Controlled clinical trial of IV cyclophosphamide versus IV methylprednisolone in severe neurological manifestations in systemic lupus erythematosus // Ann Rheum Dis. 2005. Vol. 64. Р. 620–625.
30. Pine D. et al. The therapeutic uses of intravenous immunoglobulins in autoimmune rheumatic diseases // Rheumatol. 2002. Vol. 41. Р. 367–374.
31. Murrae E., Perry M. Off–label use of rituximab in systemic lupus erythematosus: a systemic review // Clin Rheumatol. 2010 [Epub ahead].
32. Tokunaga M., Saito K. et al. Efficacy of rituximab (anti–CD20) for refractory systemic lupus erythematosus involving the central nervous system // Ann. Rheum. Dis. 2007. Vol. 66. Р. 470–475.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak