Новые подходы к лечению болевых состояний в клинической практике

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

РМЖ «Медицинское обозрение» №3 от 11.02.2013 стр. 134
Рубрика: Ревматология

Для цитирования: Чичасова Н.В., Звонарев В.В., Цапина Т.Н., Имаметдинова Г.Р. Новые подходы к лечению болевых состояний в клинической практике // РМЖ. 2013. №3. С. 134

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) прочно вошли в лечебную практику. Практикующим врачам различных специальностей хорошо известны основные эффекты этих лекарственных средств: жаропонижающий, анальгетический и противовоспалительный. Наиболее часто НПВП используют для облегчения боли, уменьшения явлений воспаления, лечения простудных и лихорадочных состояний. НПВП широко применяются во многих областях медицины (травматология, гинекология, хирургия, ЛОР–болезни и др.), обычно на короткий срок – дни, недели. Больные с хроническими болевыми и воспалительными симптомами нередко вынуждены принимать НПВП в течение длительного времени – месяцы и даже годы. Естественно, что вопросы безопасности такой терапии не могут не волновать врача. Тем более что поражение суставов и боль в спине являются наиболее частыми состояниями, с которыми больные обращаются к врачу и которые приводят к инвалидизации пациентов [1,2].

Понимание механизма действия НПВП и открытие двух изоформ циклооксигеназы (ЦОГ) следует отнести к важнейшим открытиям медицины конца XX в. [3]. Селективные ингибиторы ЦОГ–2 продемонстрировали большую безопасность в отношении осложнений со стороны желудочно–кишечного тракта (ЖКТ) и используются у больных с факторами риска подобных осложнений [4,5]. Пожилым больным чаще назначают именно селективные НПВП. Кроме того, известно, что большинство неселективных НПВП, появившихся в 1970–1980–е гг. (диклофенак, ибупрофен, индометацин), отрицательно влияют на течение остеоартроза (ОА), подавляя выработку протеогликанов хряща [3,6].
Не менее важным аспектом лечения заболеваний опорно–двигательного аппарата является наличие у препарата выраженной противовоспалительной и анальгетической активности, а также большого количества «ответчиков». Давно известно, что различия между НПВП в целом для популяции пролеченных больных минимальны, и большее значение имеет индивидуальная ответная реакция пациента на конкретный препарат. При развитии острой боли в суставе или позвоночнике необходим препарат с сильным анальгетическим действием, для лечения хронической боли желательно также и хорошо переносить НПВП.
В последние годы врачи активно используют в лечении болевых синдромов производные кетопрофена. Первым препаратом этого ряда, появившимся в нашей стране, был кетонал, выпускаемый в различных лекарственных формах. Кетонал стали использовать для купирования острого болевого синдрома в хирургии [7], онкологии [8], гинекологии [9]. Многими исследователями отмечен высокий процент больных, положительно отвечающих на применение кетонала (уменьшение болевого и воспалительного синдромов). По нашим данным, частота развития положительного эффекта даже у больных ревматоидным артритом (РА) составляет 93% при назначении кетонала в пероральной форме [10].
Наше внимание к производным кетопрофена было обусловлено наличием двойного механизма действия (центральный и периферический) [11], что обеспечивало высокую анальгетическую активность, выраженное противовоспалительное действие, подтвержденное морфологически, не только с подавлением воспалительных признаков синовита при РА, но и со снижением выраженности пролиферативных и ряда иммуноморфологических признаков [10].
В настоящий момент зарегистрировано новое производное кетопрофена – препарат Артрозилен, фармакологическая структура которого отличается от структуры кетонала. Артрозилен является лизиновой солью кетопрофена, что в значительной мере изменяет его фармакокинетические, фармакодинамические и химические свойства. Соединение с аминокислотой лизин приводит к значительному улучшению фармакокинетических свойств молекулы и действующего вещества (рис. 1, 2). Артрозилен имеет несколько форм выпуска: капсулы по 320 мг (прием 1 р./сут.), свечи по 160 мг (1–2 р./сут.), ампулы с раствором для внутримышечного или внутривенного введения по 160 мг (1–2 р./сут.), 5% гель (с запахом лаванды) и 15% спрей.
Артрозилен имеет центральный и периферический механизмы действия. Центральный механизм заключается в следующем:
A. Снижение афферентного сигнала от болевых рецепторов
1. Угнетение AMPA–рецепторов (каналы ионов Na+, медиаторы глутамата).
2. Угнетение нейрокининовых (NK) рецепторов при изменении уровня G–протеина постсинаптической мембраны (медиаторы субстанции P и NKA).
B. Снижение центральной активации возбуждения
3. Угнетение рецепторов NMDA (каналы ионов Ca2+, медиаторы глутамата).
Лизиновая соль кетопрофена благодаря своей химической структуре быстро проходит гематоэнцефалический барьер, чем достигается быстрое центральное действие Артрозилена (рис. 3) [12].
Центральный механизм действия Артрозилена приводит к блокаде ионных каналов болевых рецепторов через воздействие на NMDA–рецепторы глутамата, альтерацию связи G–протеинов с NK–рецепторами [12]. Показано, что после приема Артрозилена в крови повышается уровень β–эндорфинов и достоверно снижается уровень субстанции Р, чего не происходит при приеме другого НПВП (ацетилсалициловой кислоты) (рис. 4) [13].
Периферический механизм действия большинства НПВП, как известно, реализуется через подавление провоспалительных простагландинов (ПГЕ2), в этом отношении действие Артрозилена также высокоэффективно, он превосходит влияние на ПГЕ2 другого неселективного препарата – напроксена: прием 1 капсулы Артрозилена снижал уровень ПГЕ2 на 72,6%, а прием 1 таблетки напроксена – на 59,3%.
Кроме того, Артрозилен подавляет и липооксигеназный путь распада арахидоновой кислоты (АК). Как показано на рисунке 5, его подавляющее действие на продукты липооксигеназного пути распада АК в 6 раз больше, чем у другого производного пропионовой кислоты – флюрбипрофена, а выраженность ингибирования брадикинина – в 2 раза выше, чем у нимесулида. Степень подавления ЦОГ–2 у кетопрофена в 10 раз больше, чем у индометацина и в 20 раз больше, чем у напроксена [14].
Кетопрофена лизиновая соль, в отличие от кетопрофена, является быстрорастворимой молекулой с нейтральной рН и почти не раздражает ЖКТ [12]. Кроме того, в капсулы, содержащие 320 мг Артрозилена, помещены микрогранулы замедленного высвобождения. Это обеспечивает равномерное распределение препарата в желудке и минимальный контакт со слизистой, что минимизирует количество побочных эффектов, а также обеспечивает равномерную длительную концентрацию Артрозилена в крови в течение суток. Все эти отличия особой химической структуры Артрозилена приводят к высокой эффективности препарата в клинической практике.
Анальгетическая активность Артрозилена сопоставима с активностью морфина (225 мг Артрозилена per os vs 10 мг морфина парентерально) [15]: при назначении парентерально можно зарегистрировать анальгетический эффект через 5–10 мин. [16]. Артрозилен снижает потребность в опиатных производных при лечении постоперационной боли [17], предупреждает развитие острой и хронической боли через блокирование сенситизации и влияние на центральные механизмы боли [16].
Применение лизиновой соли кетопрофена (Артрозилен) показало, что в клинической практике на препарат отвечают подавляющее количество больных, независимо от характера болевого синдрома (воспаление, посттравматическая, механическая боль) (рис. 6). Эффективность лизиновой соли кетопрофена при ревматических заболеваниях показана в исследовании, включавшем 20 больных с РА и 14 – с ОА [18]. Явное улучшение отметили 67,6% больных. Зарегистрирован высокодостоверный анальгетический эффект (p<0,001) в отношении как боли в суставах, так и болезненности при пальпации суставов. Также высокодостоверно (p<0,001) уменьшались функциональные ограничения и продолжительность утренней скованности за 10 сут. приема.
Кроме того, у 10 пациентов со стойким синовитом коленного сустава выявлено выраженное снижение уровня ПГЕ2 в синовиальной жидкости (ингибиция ПГЕ2 составила 73%). Этот факт в сочетании с выраженным уменьшением продолжительности утренней скованности (клиническим эквивалентом синовита) подтверждает хорошее быстрое проникновение лизиновой соли кетопрофена в полость сустава и соответствует нашим ранее полученным данным о подавляющем влиянии кетопрофена на выраженность морфологических признаков ревматоидного синовита.
Отмечается хорошая переносимость пероральной формы Артрозилена. Международные исследования продемонстрировали, что Артрозилен также хорошо переносится как плацебо, по мнению врача и пациента (включая оценку гастротоксичности), и при длительном приеме у пожилых больных (рис. 7) [19,20]. Быстрое развитие эффекта (через 30 мин.) и длительность действия (24 ч) отличают капсулы Артрозилена от других НПВП. Кроме того, для кетопрофена не показано отрицательное влияние на метаболизм хряща, что позволяет использовать его при ОА в относительно пролонгированные сроки. По нашему опыту у больных ОА капсулы и свечи Артрозилена (т.е. 320 мг в капсуле или 160 мг 1–2 раза в свече) дают выраженный эффект при хорошей клинико–лабораторной переносимости. Напомним, что кетопрофен обладает урикозурическим действием, что определяет его эффективность при подагре (учитывая и быстрое анальгетическое действие препарата, желательное при остром приступе подагры). Следует отметить и удобство применения пероральной формы Артрозилена – 1 р./сут.
Ампулированная форма Артрозилена также демонстрирует высокую эффективность и хорошую переносимость. Препарат можно вводить внутримышечно и внутривенно, доказана совместимость Артрозилена в ампулах при внутривенном и внутримышечном введении с другими лекарствами (включая морфин, трамадол, кеторолак, глюкокортикоиды, лидокаин) в одном шприце. При острой боли быстрое развитие эффекта имеет особое значение. Для ампулированной формы Артрозилена зарегистрировано появление анальгезирующего эффекта через 15 мин. с дальнейшим нарастанием его выраженности. У 30 больных с травмой плеча [12] через 7 сут. боль в покое, при движении и давлении уменьшилась в 2–3 раза.
Отечественные авторы [21] сравнили эффективность внутримышечного введения Артрозилена (2 амп./сут.) и кетонала (2 амп./сут.) у 60 больных с различной патологией суставов (по 30 больных в каждой группе). Боль оценивалась по 5–балльной системе: 1 балл – боли нет, 2 – слабая боль, 3 – умеренная боль, 4 – выраженная боль, 5 – резко выраженная боль. Было показано, что применение инъекций Артрозилена вызывало более быстрое развитие эффекта (табл. 1): уже через 30 мин. после инъекции препарата у 1 больного боль была купирована, через 60 мин. боль отсутствовала еще у 4 пациентов, а после внутримышечного введения кетонала купирование боли отмечено через 24 ч у 2 больных. Через 3 сут. отсутствие боли зарегистрировано у 12 больных, получавших Артрозилен, и у 6 – кетонал. Выраженность анальгетического эффекта инъекций Артрозилена при люмбо–седалищной невралгии сопоставима с эффектом внутримышечного введения диклофенака [12]. При этом оптимальный рН раствора Артрозилена (табл. 2) определяет безболезненность и хорошую местную переносимость уколов у 92,7% больных. При хронической боли внутримышечное введение Артрозилена позволяет достигнуть быстрого выраженного эффекта с последующим применением пероральных или локальных форм препарата. Так, у 80 больных с гонартрозом, коксартрозом, болями в нижней части спины (рис. 8) через 1 нед. отмечено резкое уменьшение боли и затруднений движения, а через 2 нед. – полное купирование патологических симптомов.
Ампулы Артрозилена с успехом можно использовать в физиотерапии, при этом выраженность уменьшения интенсивности боли при ионофорезе достоверно нарастает (p<0,01) через 5–10 сеансов. При вертебральных синдромах мезотерапия лидокаином дает достоверно меньший эффект, чем при использовании Артрозилена [25].
Существуют 2 формы Артрозилена для местного лечения: гель с 5% содержанием действующего вещества и спрей с 15% содержанием действующего вещества [22]. Лизиновая соль кетопрофена быстро проходит через кожный барьер, что особенно актуально для лиц пожилого возраста, когда проницаемость кожи для лекарственных средств снижается, и долго задерживается в подлежащих тканях с минимальным попаданием в кровоток. Несолевая часть препарата (кетопрофен) является липофильной и быстро проникает внутрь клеток всех слоев кожи. А связь с лизиновой солью делает смесь водорастворимой, облегчая диффузию в межклеточное пространство [23]. Таким образом, локальная форма кетопрофена лизиновой соли обладает лучшей абсорбцией и биодоступностью. По сравнению с гелем диклофенака гель Артрозилена дает более выраженный эффект (рис. 9) [20]. Противовоспалительный и анальгетический эффект геля Артрозилена сильнее эффекта большинства местных форм по данным обзора 26 рандомизированных контролируемых исследований среди 2586 больных с острыми повреждениями (растяжения, ушибы) [24].
Гель Артрозилена с успехом используется в физиотерапии: боль в покое уменьшается после 15 сеансов фонофореза в 9–10 раз, отсутствие боли при движении отмечается у 30% больных, а уменьшение боли более чем на 50% – еще у 46% [25]. Низкое содержание спирта (<5%) в геле Артрозилена приводит к отсутствию местного раздражения и высыхания кожи.
Спрей Артрозилена имеет самую высокую концентрацию действующего вещества среди зарегистрированных форм НПВП локального применения – 15%. Быстрота развития эффекта этой формы Артрозилена показана на рисунке 10: видно, что уже через 20 мин. после нанесения спрея в очаге воспаления отсутствует высокая активность процесса. В спрее еще более низкое содержание спирта (0,3%), что обеспечивает отсутствие местного раздражения и высыхания кожи.
Таким образом, клиницисты получают новый НПВП, отличающийся по своей структуре и механизму действия от многих других неселективных противовоспалительных средств. Данный препарат демонстрирует хорошую переносимость, не отличающуюся от плацебо, что ранее было отмечено только для селективных ингибиторов ЦОГ–2 у больных, не имеющих язвенного анамнеза. Как показано в таблице 3, у Артрозилена имеется лучшее соотношение переносимость/эффективность по сравнению с другими неселективными НПВП. Последующие клинико–эндоскопические исследования позволят окончательно определить место этого препарата среди других НПВП. Наличие разнообразных форм Артрозилена позволяет использовать его в различных областях медицины:
– в ревматологии (РА, ОА, анкилозирующий спондилоартрит, подагра);
– в неврологии (люмбалгии, ишиалгия, брахиалгия, остеохондроз);
– в онкологии (болевые синдромы);
– в хирургии (послеоперационные боли);
– в травматологии (ушибы, растяжения и разрывы мышц, связок, вывихи, подвывихи, тендиниты, лигаментиты);
– в гинекологии (воспалительные процессы половых органов, менструальные боли);

Рис. 1. Артрозилен – оригинальная молекула, полученная за счет соединения лизина и кетопрофена
Рис. 2. Артрозилен быстрее достигает пика плазменной концентрации (через 15 минут) и оказывает выраженный клинический эффект уже через 30 минут
Рис. 3. Артрозилен (КЛС – кетопрофена лизиновая соль): двойной механизм действия
Рис. 4. Артрозилен имеет больший уровень анальгетической активности при хронических РЗ
Рис. 5. Противовоспалительное действие кетопрофена лизиновой соли – Артрозилена
Рис. 6. Процент «ответчиков» (достижение отличного и хорошего эффекта) при однократном приеме кетопрофена лизиновой соли (КЛС)
Рис. 7. Оценка переносимости Артрозилена
Таблица 1. Эффективность в/м введения Артрозилена и кетонала у больных с патологией суставов
Таблица 2. рН растворов НПВП
Рис. 8. Анальгетическая эффективность Артрозилена при хронической боли
Рис. 9. Сравнительная эффективность гелевой формы Артрозилена и диклофенака
Таблица 3. Соотношение токсичность/эффективность ряда НПВП
Рис. 10. Эффективность спрея Артрозилен

Литература
1. Emery P. Considerations for nonsteroidal anti–inflammatory drug therapy: benefits // Scand. J. Rheum. 1996. Vol. 26 (suppl. 105). Р. 5–12.
2. Насонов Е.Л. Болевой синдром при патологии опорно–двигательного аппарата // Врач. 2002. № 4. С. 15–19.
3. Blot L., Marcelis A., Devogelaer J.P., Manicourt D.H. Effects of diclofenac, aceclofenac and meloxicam on the metabolism of proteoglycans and hyaluronan in osteoarthritic human ar–ticular cartilage // Br. J. Pharmacol. 2000. Vol. 131. Р. 1413–1421.
4. Каратеев А.Е., Насонова В.А. Развитие и рецидивирование язв желудка и двенадцатиперстной кишки у больных, принимающих нестероидные противовоспалительные препараты: влияние стандартных факторов риска // Тер. архив. 2008. № 5. С. 62–66.
5. Gonzalez E., Patrignani P., Tacconelli S., Rodriguez L. Variability of risk of upper ga–strointestinal bleeding among nonsteroidal anti–inflammatory drugs // Arthr. Rheum. 2010. Vol. 62. Р. 1592–1601.
6. Haskinsson E.C., Berry H., Gishen P. et al. Effects of anti–inflammatory drugs on the progression of osteoarthritis of the knee. // J. Rheum. 1995. Vol. 22. Р. 1941–1946.
7. Ветшев П.С., Ветшева М.С. Принципы анальгезии в раннем послеоперационном периоде // Хирургия. 2002. № 12. С. 49–52.
8. Новиков Г.А., Вайсман М.А., Прохоров Б.М. и др. Кетонал в лечении болевого синдрома у пациентов с распространенными формами злокачественных новообразований // Паллиативная Медицина и реабилитация. 2002. № 3. С. 48–51.
9. Айламазян Э.К., Ниаури Д.А., Зиятдинова Г.М. Клинико–экономическое обоснование применения кетонала с целью обезболивания после эндоскопических вмешательств в гинекологии // Российский вестник акушера–гинеколога. 2002. № 6. С. 51–53.
10. Чичасова Н.В., Каневская М.З., Имаметдинова Г.Р., Иголкина Е.В. Кетопрофен в лечении хронических воспалительных заболеваний суставов // Consilium Medicum. 2007. Т. 9. № 8. С. 124–128.
11. Насонов Е.Л., Чичасова Н.В., Имаметдинова Г.Р. Применение кетопрофена (Кетонал) в медицинской практике // Фарматека. 2003. № 5 (68). С. 30–32.
12. Ligniere G.C., Cherubino P. Patologie dolorose muscolo–scheletriche // Recenti Progressi in Medicina. 1996. Suppl. 3. Р. 87.
13. Torri G., Cecchettin M. et al. Analgesic effect and beta–endorphin and substanceP levels in plasma after short–term administration of a ketoprofen–lysine salt or acetylsalicylic acid in patients with OA // Curr Ther Res. 1995. Vol. 56. Р. 62–69.
14. Veys E.M. 20 years’ experience with ketoprofen // Scand J. Reumatol. 1991. Suppl. 90. Р. 3–44.
15. Bejor M. et al. Attivita antalgica di Ketorpofene Sale di Lisina nelle cervicalgie su base osteodegenerativa valutata mediante quantificazione del traccaito elettromiografico di su–perficie // Acta gerentol. 1994. Vol. 44. Р. 34–40.
16. Ferrara P. et al. Patogenesi e terapia dell’infiammazione: recenti orientamenti // Farmaci. 1998. Vol. 22. Р. 1–11.
17. Nikanne E. et al. Perioperative ketoprofen in small children during adenoidec–tomy // British Journal of Anaesthesia. 1997. Vol. 7. Р. 24–27.
18. Chevallerad M. et al. Effectiveness and tolerability of ketoprofen lysine. A once a day, in patients with rheumatic disorders // Drug Exptl. Clin. Res. 1987. Vol. 13. Р. 293–296.
19. Panerai A. Keteprofene sale di lisina In Sintorno Dolore // Minerva Medica Ed. 1999.
20. Le Loet X. Safety of ketoprofen in the elderly elderly: a prospective study on 20,000 patients // Scand J Rheumatol. 1991. Vol. 18. Р, 21¬27.
21. Архангельская Г.С., Каретникова И.В., Костромитина Е.В., Комлева Л.В., Пименов Ю.С., Роганов В.Ф. Отчет о сравнительном испытании ампулированной формы кетонала и артрозилена у больных с ревматическими заболеваниями. Самара, 2009.
22. Berti et al. Attivita antiinflammatoria di una nuova formulazione per uso topico di ketoprofene sale di lisina // Giorn. Ital. di Ric. Clin. e Terapeutiche. 1993. Vol. 14. Р. 140–144.
23. Confalonieri N. Ketoprofene sale di lisina nella strategia della terapia antalgica // BIOS. 2002. Vol. 2. Р. 7–9.
24. Moore RA et al. Quantitative systematic review of topically applied non¬steroidal anti¬inflammatory drugs // BMJ. 1998. Vol. 316. Р. 333–338.
25. Rossi G.A. Keteprofene sale di lisina e terapia topico // Rivista Italiana di Orto–pedia e Traumatologia XXI, 1981.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak