Новые возможности комбинированной терапии ревматоидного артрита: лефлуномид (Арава) и биологические агенты

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №29 от 25.12.2008 стр. 1932
Рубрика: Ревматология

Для цитирования: Балабанова Р.М. Новые возможности комбинированной терапии ревматоидного артрита: лефлуномид (Арава) и биологические агенты // РМЖ. 2008. №29. С. 1932

Ревматоидный артрит (РА) – наиболее распространенное хроническое воспалительное заболевание, приводящее уже на ранних стадиях к нарушению конгруэнтности суставов за счет эрозивного процесса, формирования паннуса, гиперпродукции синовиальной жидкости, воспаления связочно–мышечного аппарата, что уже в первые два года болезни приводит к нарушению, а затем и к потере функции суставов с последующей инвалидизацией пациента [1].

Отсутствие сведений об этиологических факторах, вызывающих РА, не позволяет использовать этиотропную терапию. По мере выяснения механизмов патогенеза болезни возникает необходимость совершенствовать патогенетическую терапию.
Последняя декада прошлого века и особенно начало XXI столетия охарактеризовались огромными достижениями в понимании тонких механизмов патогенеза болезни, что способствовало не только изменению тактики лечения РА, но и созданию совершенно новой группы препаратов – биологических агентов, действие которых направлено на блокирование провоспалительных цитокинов, их рецепторов, ко–стимуляторов, отдельных пулов клеток. Спектр этих препаратов уже к настоящему времени достаточно широк.
Несмотря на революционные перемены в фармакотерапии РА, наиболее часто используемым в обычной клинической практике препаратом «базисного» действия остается метотрексат (МТХ). Применение МТХ один раз в неделю в дозе 10–20 мг убедительно продемонстрировало высокую эффективность как в монотерапии, так и в комбинации с другими базисными противовоспалительными препаратами (БПВП).
Значительное улучшение состояния больных РА, снижение частоты развития системных проявлений и амилоидного осложнения РА, по–видимому связано с широким применением МТХ, которым в 80–х годах XX века лечились лишь 10% больных, а к 2000 г. – более 2/3 [2].
Однако со временем у большей части больных развиваются либо вторичная неэффективность, либо побочные неблагоприятные эффекты, что требует замены препарата или усиления терапии.
Усовершенствование тактики лечения РА явилось не менее важным достижением в лечении РА, суть которого заключается в раннем назначении БПВП.
Наиболее активные иммунологические нарушения характерны для ранних стадий болезни, и именно на этих сроках требуется активное лечение, способное затормозить деструкцию костной ткани, улучшить прогноз и качество жизни больных РА. В раннем периоде болезни больные более чувствительны к терапии БПВП. В то же время хроническое течение болезни требует выбора не только эффективных, но и более безопасных препаратов.
Альтернативой МТХ служит лефлуномид, зарегистрированный в России под торговой маркой Арава.
Лефлуномид является синтетическим дериватом изоксазола. Именно предположение о том, что дериваты изоксазола могут обладать противовоспалительным действием, способствовало синтезу лефлуномида. На модели адъювантного артрита доктором R. Schleyer­bach была подтверждена антивоспалительная активность препарата. Затем в серии работ доктора Bartlett R.R. были получены результаты, свидетельствующие об уникальных иммуномодулирующих свойствах лефлуномида [3].
Лефлуномид является пролекарством, которое быстро конвертируется в активный метаболит – А77 1726 (рис. 1).
Лечение РА лефлуномидом основано на его способности замедлять клеточный цикл путем ингибиции синтеза de novo пиримидина рибонуклеотида, подавляя активность митохондриального фермента дигидрооротат–де­гидрогеназы (ДГОДГ). Этот фермент обеспечивает выработку пиримидиновых нуклеотидов, недостаток которых приводит к нарушению синтеза ДНК и РНК в лимфоцитах и блокировке клеточного цикла в G 1/S фазе. Этим механизмом обусловлен цитостатический эффект лефлуномида не только на Т–лим­фо­циты, но и на активированные моноциты/мак­ро­фаги и В–лимфо­циты [4], поскольку в противоположность другим клеткам активированным лимфоцитам требуется в 8 раз больше уридинмонофосфата для перехода из G1 в S фазу митоза.
Второй фермент, который ингибируется лефлуномидом – протеин–тирозинкиназа (ПТК), отвечающий за экспрессию и передачу сигнала ИЛ–2R, уровень трансформирующего фактора роста. Для подавления активности ПТК требуются более высокие дозы лефлуномида.
Основные механизмы действия лефлуномида отражены на рисунке 2 [5].
К настоящему времени проведено достаточное число работ, в которых на основе доказательной медицины получено подтверждение высокой эффективности лефлуномида [6]. При использовании МРТ было показано, что лефлуномид (Л) в большей степени, чем МТХ, снижает воспаление в синовии. Длительное на­блюдение за больными показало, что эффект, полученный в течение 1–го года лечения, сохранялся в последующие 4–5 лет с замедлением деструкции суставов. Причем у больных с ранним РА, не имевших эрозий в начале исследования, они не были обнаружены в конце исследования, что подтверждает болезнь–модифи­ци­рующее действие лефлуномида [7,8].
Мета–анализ опубликованных исследований по Л показал равную эффективность МТХ – «золотого стандарта» БПВП для лечения РА и Л. И, если ранее препаратом «первого ряда» был признан МТХ и лишь при его неэффективности или развитии нежелательных эффектов рекомендовался переход на терапию Л [9], то сейчас Л наряду с МТХ относят к первой линии БПВП [10].
Однако при монотерапии даже наиболее активными БПВП не всегда удается достичь ремиссии РА, отсюда другая важная концепция терапии РА – комбинированное использование БПВП, предполагающее аддитивный эффект препаратов в результате воздействия на различные патогенетические механизмы аутоиммунного воспаления и возможность использования меньших дозировок препаратов.
Комбинация Л и МТХ превосходит по эффективности монотерапию МТХ и удобна для пациентов из–за одноразового приема суточной дозы Л и еще более редкого приема МТХ (1 раз в нед.).
По данным многоцентрового рандомизированного исследования, включавшего 263 больных РА, находившихся на терапии МТХ в течение полугода без существенного эффекта, при добавлении Л эффект по ACR критериям был значительно выше при более редком возникновении инфекционных осложнений (рис. 3) [11]. На­блюдение за больными в открытом режиме показало, что повышение печеночных ферментов реже встречалось у пациентов, не получавших насыщающую дозу Л (100 мг).
Более выраженный 20%–й ответ по ACR критериям был получен в работе Lee и соавт. [12], которые включили в исследование в основном больных с ранним артритом (средняя длительность болезни 0,21 лет), не получавших ранее базисную терапию. 20%–й ACR–ответ был получен у 71,6% больных через 20 нед. комбинированной терапии лефлуномидом и МТХ. Нежелательные явления возникли у трети пациентов, прекратили лечение лишь двое из них.
Отмечен хороший ответ больных и на комбинацию Л с сульфасалазином по сравнению с монотерапией Л [13]. Как показали многочисленные исследования, комбинация Л и МТХ превосходит по эффективности монотерапию МТХ, однако число пациентов с хорошим ответом по ACR (50 и 70%) недостаточно высоко, что потребовало создания новой концепции терапии РА с использованием новой группы препаратов.
Внедрение в практику ревматологов биологических агентов ставит вопрос о возможности их комбинации с БПВП. В основном эти работы представлены комбинацией МТХ с блокаторами основного провоспалительного цитокина ФНО–a, играющего важную роль как в резорбции костной ткани, так и в развитии многих внесуставных проявлений болезни.
Специальных контролируемых исследований по комбинации Л с биологическими агентами не проводилось, но ретроспективный анализ работ по эффективности инфликсимаба показал, что такая комбинация имеет превосходство по эффективности. Что касается безопасности, то среди побочных эффектов возникали лишь характерные для монотерапии этими препаратами, не выявлено случаев их синергичной токсичности [14].
В работе Godinho и соавт. [15], проведенной на небольшом клиническом материале (17 больных РА), показано, что комбинация Л и инфликсимаба позволила добиться хорошего и умеренного ответа по DAS28 у 65% больных, ранее без эффекта лечившихся БПВП (13). Побочные эффекты наблюдались у 8 пациентов, что послужило основанием для прекращения лечения.
Ретроспективный анализ открытого мультицентрового исследования, включившего 88 больных РА, провели Hansen K.E. и соавт. [16]. Причиной перевода больных на комбинированную терапию Л и инфликсимабом послужила предшествующая неэффективность МТХ (92%) и сульфасалазина (40%) и/или развитие побочных эффектов. Полугодовой эффект комбинированной терапии (581 пациент/мес.), проявившийся снижением числа припухших (ЧПС) и болезненных (ЧБС) суставов, уровня показателей воспалительной активности: СОЭ, СР–Б представлен в таблице 1. В этом исследовании число пациентов, у которых развились побочные эффекты достигло 34%, в т.ч. у 6 – тяжелые.
Кратковременное прекращение лечения Л было из–за диареи (3), кожной сыпи и зуда (по 1), опоясывающего лишая (1). Инфузионные реакции на инфликсимаб составили 0,7%. Следует отметить, что у 10 пациентов развились инфекционные осложнения (с выздоровлением – у 9 и одним смертельным исходом от бактериальной пневмонии).
Большинство авторов полагают, что комбинированную терапию следует начинать с Л и, лишь убедившись в его переносимости, подключать инфликсимаб. Этого мнения придерживаются Perdringer A. и соавт. [17], проведшие ретроспективный анализ результатов лечения 225 больных РА, основная часть которых (90,2%) ранее получала МТХ, отмененный из–за неэффективности (33,2%) и развития побочных эффектов (66,8%). Из 171 пациента, леченного Л и инфликсимаб, 144 получали вначале монотерапию Л. Комбинацию инфликсимаба и азатиоприна получили 75 больных. Длительность лечения в среднем составляла 8,8±6 мес. По критериям EULAR очень хороший и хороший эффект достигнут у 69% больных (рис. 4). Различий по эффективности в сравниваемых группах не получено. Прекращение лечения потребовалось лишь в 4% случаях из–за неэффективности, в тоже время – из–за развития побочных эффектов в 75% случаев, из которых наиболее значимыми были гепатотоксичность, диарея. Авторы отмечают большую частоту побочных эффектов в тех случаях, где терапию начинали одновременно инфликсимабом и Л либо Л назначали на фоне терапии инфликсимабом.
В сообщении Kiely P.D. и соавт. [18], где оценивается эффект комбинированной терапии Л и инфликсимабом у 20 больных РА с множественной неэффективностью БПВП в анамнезе, указывается, что инфликсимаб назначался с недельным интервалом от начала терапии Л. Всего больные получили 5 инфузий инфликсимаба по 3 мг/кг. Эффект был достаточно высок: у 46% больных достигнуто 70%–е улучшение по критериям ACR. Но очень высок был процент побочных эффектов: у половины пациентов было прекращено лечение из–за развития кожных реакций (5), инфузионных реакций (3), синдрома Стиве­на–Джон­сона (1), диареи (1), меланомы, имевшей место до включения в исследование.
На потенциальную возможность развития иммуно–опосредованных побочных реакций на комбинированной терапии Л и инфликсимабом указывает Bingham S.J. и соавт. [19]. Из 40 больных, наблюдаемых ими, почти у половины развились побочные эффекты, среди которых особое внимание обращено на васкулит (3), инфузионные реакции (2), волчаночноподобное заболевание (2), церебральный васкулит (1), синдром Стивена–Джонсона (1).
Суммируя полученные результаты по эффективности и безопасности комбинированной терапии Л и инфликсимабом, группа европейских экспертов рекомендует использовать комбинацию Л и инфликсимаба только у больных РА, не отвечающих на монотерапию Л и другими БПВП, а также при быстрой деструкции суставов с тщательным мониторированием побочных реакций. При назначении комбинации Л с инфликсимабом не рекомендуется использовать насыщающую дозу Л (100 мг 3 дня) и начинать терапию одновременно двумя препаратами. В случае присоединения Л к терапии инфликсимабом в начале лечения доза Л должна быть минимальной (10 мг/с) с последующим ее повышением до 20 мг/с [14].
Представляет интерес использование лефлуномида в комбинации с другими блокаторов ФНО для лечения РА. Как следует из публикации Furst D.E. [20], комбинация Л и адалимумаба оказалась эффективнее и безопаснее, чем комбинация МТХ с адалимумабом.
Об отсутствии серьезных побочных реакций при комбинированной терапии Л с этанерцептом сообщается в работе Fiocco U. [21]. В открытом исследовании наблюдали 24 больных РА, не ответивших на терапию МТХ (в среднем 12 мг/нед.) и преднизолоном 6 мг/сут.
Была произведена замена МТХ на Л 20 мг/с и добавлен этанерцепт по 25 мг каждые 2 нед. В конце наблюдения (10,5±8,5 мес.) по DAS28 у 9 был хороший ответ и у 13 – удовлетворительный (табл. 2). Среди побочных эффектов отмечены гриппоподобный синдром, головная боль, тошнота, астения, а инфекционные осложнения огра­ничивались поражением верхних дыхательных путей.
В одной из последних работ суммированы результаты комбинированной терапии ингибиторами ФНО–a с МТХ, Л и другими БПВП, полученные из базы данных Швейцарии, не показавшие достоверных различий как в отношении длительности лечения, клинической и рентгенологической эффективности, так и частоты возникновения побочных эффектов [22].
Создание отечественных регистров позволит сделать собственные выводы об эффективности и безопасности комбинации Л с ингибиторами ФНО–a в обычной клинической практике.
В России зарегистрирован еще один препарат для лечения РА из серии биологических агентов – ритуксимаб (моноклональные антитела к CD20 лимфоцитов), используемый в онкологии для лечения лимфом, а в ревматологии – для лечения РА (23б24).
К маю 2008 г. 23 пациента РА из 11 городов РФ получали комбинированную терапию ритуксимабом и Л. Основную часть больных составили женщины в возрасте от 30 до 78 лет (51,3±10,4 лет) с давностью болезни в среднем 9,7±5,2 лет. Все ранее находились на терапии БПВП: МТХ (16), СС (9), препараты золота (8), аминохинолиновые (7), циклоспорин (2), анти–ФНО–a (6). Активность болезни была от умеренной у 15 до высокой у 7. Пациенты получали Л по стандартной схеме и 1 курс ритуксимаба (2 инъекции). Обследование проводилось до подключения ритуксимаба (0 визит), после курса ритуксимаба (8 нед.) и через 16 нед.
Как видно из рисунка 5, получено достоверное снижение числа воспаленных и болезненных суставов после первого курса ритуксимаба, которое имело позитивную тенденцию в последующие 2 мес. наблюдения при продолжении приема Л. Аналогичная тенденция отмечена по выраженности боли, оцениваемой по ВАШ, и активности болезни (рис. 6). DAS28 на исходной позиции составлял 6,7±0,9; на 8–й неделе – 4,69±1,06, т.е. отмечено его снижение более чем на 1,2, что расценивается по EULAR, как удовлетворительный ответ на терапию (рис. 7). Эти результаты были представлены на ревматологической конференции, которая состоялась в мае 2008 г. в Нижнем Новгороде.
Таким образом, комбинация лефлуномида и биологических агентов позволяет надеяться, что комбинированная target терапия, которую можно трактовать, как «попадающую в цель», позволит изменить ход болезни с достижением желаемого врачами и их пациентами исхода – полной ремиссии РА.











Литература
1. Эрдес Ш., Фоломеева О.М. Ревматические заболевания и инвалидность взрослого населения РФ. Научно–практ. ревмат., 2007, 4, 4–9.
2. Pincus T, Sokka T, Kautiainen H. Patients seen for standard rheumatoid arthritis care have significantly better articular, radiographic, laboratory, and functional status in 2000 than in 1985. Arthritis & Rheumatism. Volume 52 Issue 4, Pages 1009 – 1019
3. Silva HT, Jr., Morris RE. Leflunomide and malononitriloamides. Expert Opin Investig Drugs 1997;6:51–64.
4. Fox RI. Mechanism of action of leflunomide in rheumatoid arthritis. J Rheumatol Suppl 1998;53:20–26.
5. Dayer JM, Cutolo M. Is there a rationale to using leflunomide in early rheumatoid arthritis? Clin Exp Rheumatol 2005.23:404–412.
6. Donahue Katrina E., Gerald Gartlehner, Daniel E. Jonas et al. Systematic Review: Comparative Effectiveness and Harms of Disease–Modifying Medications for Rheumatoid Arthritis. Ann Int Med. 15 January 2008. Volume 148, Issue 2, Pages 124–134
7. Kalden JR, Schattenkirchner M, Sorensen H et al. The efficacy and safety of leflunomide in patients with active rheumatoid arthritis: a five–year followup study. Arthritis Rheum 2003;48:1513–1520.
8. Van der Heijde, Kalden J, Scott D et al. Long term evaluation of radiographic disease progression in a subset of patients with rheumatoid arthritis treated with leflunomide beyond 2 years. Ann Rheum Dis 2004;63:737–739.
9. Maddison P., Kiely P., Kirkham B., Lawson T. Leflunomide in rheumatoid arthritis: recommendations through a process of consensus. Rheumatology 2005 44(3):280–286.
10. Ревматология. Нац. руководство. 2008, М. Гэотар–Медиа, 290–331
11. Kremer J, Genovese M, Cannon GW. et al. Combination leflunomide and methotrexate (MTX) therapy for patients with active rheumatoid arthritis failing MTX monotherapy: open–label extension of a randomized, double–blind, placebo controlled trial. J Rheumatol 2004;31:1521–1531.
12. Lee S, Park J, Kang Y. et al. Combined treatment with leflunomide and methotrexate for patients with DMARDs naive active RA. Ann Rheum Dis., 2006, v65, SII, 342.
13. Kalden JR, Smolen JS, Emery P et al. Lefunomide in combination therapy. J Rheumatol Suppl 2004;71:25–30.
14. Насонов Е.Л. Перспективы комбинированной терапии ревматоидного артрита – лефлуномид и инфликсимаб. РМЖ, 2008, 16, 10, 633–637.
15. Godinho F, Godfrin B, El Mahou S. et al. Safety of leflunomide plus infliximab combination therapy in rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 2004;22:328–330.
16. Hansen KE, Cush J, Singhal A et al. The safety and efficacy of leflunomide in combination with infliximab in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2004 Apr 15;51(2):228–32.
17. Perdringer A. Mariette X, Kunitz J–L et al. Safety of infliximab used in combination with leflunomide or azathioprine in daily clinical practice. J Rheum. 2006, 33, 865–869.
18. Kiely PD, Johnson DM. Infliximab and leflunomide combination therapy in rheumatoid arthritis: an open–label study. Rheumatology (Oxford). 2002 Jun;41(6):631–7.
19. Bingham SJ, Buch MH, Kerr MA et al. Induction of antinuclear antibodies in patients with rheumatoid arthritis treated with infliximab and leflunomide. Arthritis Rheum. 2004 Dec;50(12):4072–3.
20. Furst DE, Schiff MH, Fleischmann RM et al. Adalimumab, a fully human anti tumor necrosis factor–alpha monoclonal antibody, and concomitant standard antirheumatic therapy for the treatment of rheumatoid arthritis: results of STAR (Safety Trial of Adalimumab in Rheumatoid Arthritis). J Rheumatol. 2003;30(12):2563–71.
21. Fiocco U., Vezzu M, Sfriso et al. The safety and efficacy of the combination of leflunomide and etanercept in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2006, 65, SII, 190.
22. Finckh A, Dehler S, Gabay C. The effectiveness of leflunomide as co–therapy of TNF inhibitors in rheumatoid arthritis. A population based study. Ann Rheum Dis. 2008 Jan 29. [Epub ahead of print].

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak