Выделяют первичный и вторичный ОА. Вторичный ОА развивается после травм, на фоне воспалительных, диспластических, метаболических, эндокринных и других заболеваний. Среди метаболических заболеваний указывается охроноз как одна из возможных причин возникновения и прогрессирования ОА.
Охроноз – редко встречающееся (распространенность – 1 случай на 100 тыс. – 1 млн человек [1, 2]) метаболическое заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, возникающее вследствие мутации гена гомогентизат-1,2-диоксигеназы, расположенного на длинном плече 3 хромосомы [3], приводящей к снижению активности этого фермента и накоплению в организме промежуточного продукта метаболизма ароматических аминокислот (фенилаланина и тирозина) – гомогентизиновой кислоты (ГТК).
Дальнейшее превращение ГТК в малеилацетоацетат становится практически невозможным, накапливающаяся ГТК под действием полифенолоксидазы (тирозиназы) превращается в охронотический меланиноподобный пигмент – алкаптон, часть которого выводится почками, придавая моче при этом темно-бурый цвет (рис. 1). Оставшаяся же часть откладывается в хряще и других соединительнотканных образованиях (кожа, склеры, связки, сухожилия, клапаны сердца и др.), также придавая им при микроскопическом исследовании своеобразную желто-коричневатую окраску, что послужило основой для формирования термина «охроноз» (ochronosis; от греч. ochros – желтый и nosos – болезнь).
Признаки ферментативной недостаточности могут наблюдаться вскоре после рождения. Выделение у ребенка мочи, быстро темнеющей при контакте с воздухом и оставляющей пятна на пеленках и одежде (так называемая алкаптонурия, гомогентизиновая ацидурия) – первый и самый ранний признак заболевания. При всей своей очевидности этому симптому, как правило, не уделяется достаточного внимания. Других проявлений охроноза в детском возрасте не описано.
Позднее, в связи с накоплением в тканях алкаптона, в возрасте 20–30 лет становятся заметными серо-голубоватое окрашивание и потеря эластичности ушных раковин, появляется темно-серая пигментация склер, изменяется цвет кожи в области носогубных складок, подмышечных впадин и ладоней [1]. Эти признаки имеют важное диагностическое значение при постановке диагноза охроноза.
Импрегнация полимеров ГТК в клапанах сердца, почках и предстательной железе неизменно сопровождается кальцификацией створок, фиброзного кольца аортального (реже – митрального) клапана и восходящего отдела аорты [4, 5], развитием мочекаменной болезни и вторичного пиелонефрита, а у мужчин – калькулезного простатита [6, 7].
Поражение позвоночника и крупных суставов у пациентов с охронозом обычно развивается к 40–50 годам [8, 9]. Первоначально отложения пигмента выявляются в фиброзном кольце и студенистом ядре межпозвонковых дисков, затем происходит прогрессирующее дегенеративное поражение поясничного отдела позвоночника с последующим вовлечением грудного отдела – так называемый охронотический спондилез [10]. Пациенты предъявляют жалобы на боли в нижней части спины, усиливающиеся после физических нагрузок, и чувство «окоченения» в позвоночнике, сопровождающееся выраженным ограничением движений в нем. Такие пациенты, как правило, годами наблюдаются с диагнозом «остеохондроз поясничного отдела позвоночника с люмбалгией или люмбоишиалгией».
При проведении рентгенографического исследования поясничного и грудного отделов позвоночника обнаруживают кальцификацию межпозвонковых дисков на всех уровнях с уменьшением их высоты на фоне относительно небольших остеофитов, а также обызвествление передней продольной и боковых связок позвоночника, сращение тел позвонков. Последний рентгенологический признак имитирует картину «бамбукового позвоночника», развивающегося в позднюю стадию анкилозирующего спондилита [11, 12]. В более ранней публикации нами были представлены основные дифференциально-диагностические признаки, позволяющие отличить охронотическую спондилопатию от анкилозирующего спондилита [13].
Обычно спустя несколько лет после поражения позвоночника в процесс вовлекаются крупные суставы – наиболее часто коленные (в 64% случаев), затем – плечевые (в 43%), реже – тазобедренные суставы (в 35%). Отложение алкаптона в хрящевой ткани приводит к потере эластичности и растрескиванию хряща, развитию и прогрессированию ОА, нередко сопровождающемуся хроническим персистирующим воспалением суставов. При этом пациенты могут предъявлять жалобы на боли в суставах, возникающие как во второй половине дня после физической нагрузки, так и в утренние часы, сопровождающиеся скованностью и тугоподвижностью (связанные с развитием синовита). Одновременное наличие болей в суставах «механического» и «воспалительного» (реже) характера может затруднить постановку правильного диагноза.
Охронотическая артропатия неминуемо приводит к развитию в них тяжелых вторичных ОА, являющихся причиной инвалидизации пациентов и неизбежности в дальнейшем эндопротезирования (ЭП) крупных суставов [12, 14–19]. Описаны случаи, когда ЭП тазобедренных суставов потребовалось спустя 5 мес. [20] и 2 года [9] после появления болей в суставах. Мелкие периферические суставы при этом заболевании, как правило, не поражаются.
Кроме поражения хрящевой ткани возможно вовлечение в процесс и костной ткани. Так, ряд авторов отмечает, что у пациентов с охронозом может развиваться выраженный системный остеопороз [21, 22], который, вероятно, является одним из проявлений осложнения данной патологии и ограничивает возможности тотального ЭП крупных суставов.
Представляем собственное клиническое наблюдение охронотической спондило- и артропатии, осложнившейся развитием вторичного ОА и остеопороза у мужчины в возрасте 53 лет.
Клинический случай № 1.
Пациент В., 1962 г. р., с ноября 2013 г. находится под наблюдением врачей травматологов-ортопедов Федерального центра травматологии, ортопедии и эндопротезирования (ФЦТОЭ) г. Чебоксары. С интервалом в 22 мес. пациенту было выполнено ЭП обоих коленных суставов вследствие развития двустороннего вторичного гонартроза III рентгенологической стадии с вальгусной деформацией голеней, выраженным нарушением функции суставов.Первый симптом заболевания – потемнение мочи при контакте с воздухом – был замечен родителями пациента еще в раннем возрасте. Изменение цвета ушных раковин и появление темно-серой пигментации склер (рис. 2) присоединились в возрасте 22 лет. В возрасте 37 лет впервые появились боли механического характера в поясничном отделе позвоночника, по поводу которых пациент за медицинской помощью не обращался, лекарственные препараты не принимал. Спустя 8 лет произошло значительное усиление болей, появились скованность и ограничение движений в поясничном отделе позвоночника, в тот же период присоединились боли и стойкая припухлость правого коленного сустава. Наблюдался у терапевта по месту жительства с диагнозами «первичный остеоартроз», «остеохондроз поясничного отдела позвоночника». Повышение артериального давления до максимальных цифр 215/110 мм рт. ст. стало поводом для исключения вторичного характера гипертонии, при ультразвуковом исследовании почек выявлены признаки мочекаменной болезни и пиелонефрита.
Через 4 года присоединились боли в левом коленном суставе, сопровождавшиеся его деформацией. Отмечалось лишь небольшое повышение острофазовых показателей крови – скорости оседания эритроцитов (СОЭ) до 22 мм/ч и С-реактивного белка до 12 мг/л.
В периоды обострения заболевания назначались нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), хондропротекторы, проводились курсы физиотерапевтического лечения с временным положительным эффектом. В возрасте 51 года был признан инвалидом третьей группы. Первая операция – тотальное цементное ЭП правого коленного сустава эндопротезом Zimmer LPS-Flex было проведено в возрасте 51 года, спустя 22 мес. в сентябре 2015 г. выполнено хирургическое вмешательство на контрлатеральном суставе – тотальное цементное ЭП левого коленного сустава (эндопротез Zimmer NexGen LPS) по поводу гонартроза III рентгенологической стадии (рис. 3а, 3б).
В обоих случаях после артротомии эвакуировано умеренное количество синовиальной жидкости, в синовиальной оболочке, связках, в толще суставного хряща, менисков, на субхондральной кости определялись отложения черного пигмента; при этом суставной хрящ был истончен, а местами отсутствовал (рис. 4а, 4б).
В послеоперационном периоде выполнен качественный тест на алкаптонурию (появление черного цвета мочи при добавлении раствора щелочи), который оказался положительным. С учетом указаний в анамнезе на боли в нижней части спины пациенту была выполнена рентгенография поясничного отдела позвоночника в боковой проекции (рис. 5), на которой выявлены сглаженность поясничного лордоза, кальцификация межпозвонковых дисков с уменьшением их высоты, обызвествление передней продольной связки позвоночника, повышение прозрачности тел позвонков.
В октябре 2014 г. при падении с высоты собственного роста получил закрытый чрезвертельный перелом правой бедренной кости, консолидация которого достигнута путем скелетного вытяжения. При проведении рентгенографии костей таза по поводу перелома также были выявлены рентгенологические признаки двустороннего коксартроза, соответствующие II стадии (сужение суставной щели, единичные остеофиты).
На этапе катамнеза через 1 год после второй операции ЭП пациент передвигается без опоры. Послеоперационные рубцы окрепшие. Объем движений в оперированных суставах составил: сгибание – 110°, разгибание – 180°. На контрольных рентгенограммах положение компонентов эндопротезов стабильное.
Выявленные клинические (указание на выделение мочи, темнеющей на воздухе, наличие пигментации кожи ушных раковин и склер, прогрессирующее поражение позвоночника и крупных суставов, стойкий персистирующий синовит коленных суставов, положительный тест на алкаптонурию), рентгенологические (кальцификация межпозвонковых дисков поясничного отдела позвоночника с уменьшением их высоты) и интраоперационные изменения хрящевой и соединительной ткани позволили диагностировать охроноз с поражением кожи, склер, суставов, позвоночника, почек и, вероятно, с развитием остеопороза.
Таким образом, охроноз был установлен спустя 30 лет после клинической манифестации заболевания в возрасте 22 лет. В 45 лет отмечено вовлечение в процесс коленных суставов с развитием в них вторичного гонартроза и персистирующего синовита, а уже спустя 6 лет наблюдалась стойкая утрата трудоспособности, и пациент нуждался в проведении ЭП коленных суставов.
Особенностью этого случая также явилось наличие клинического маркера остеопороза – низкоэнергетического перелома бедренной кости, произошедшего в возрасте 52 лет. При проведении перед вторым ЭП коленного сустава впервые двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии выявлено выраженное снижение минеральной плотности в бедренной кости (Т-критерий составил -2,8 SD) при отсутствии изменений минеральной плотности в поясничном отделе позвоночника (Т-критерий +0,6 SD). Лабораторные показатели фосфорно-кальциевого обмена были в пределах референсных значений. «Нормальное» значение минеральной плотности кости в поясничном отделе позвоночника является, вероятно, ложно завышенным, обусловленным кальцификацией межпозвонковых дисков и другими дегенеративными изменениями, в частности, формированием остеофитов и оссификацией связок позвоночника.
Было показано, что при охронозе наблюдается повышение экскреции с мочой N-концевого (аминотерминального) телопептида коллагена I типа [23, 24], являющегося чувствительным и специфичным маркером резорбции костной ткани. Авторы предположили, что отложение алкаптона в костный матрикс и клетки костной ткани могут приводить к их повреждению, нарушению метаболизма коллагена и ускоренной потере костной массы.
О.С. Авдеева и соавт. описали случай развития вторичного остеопороза у пациента 48 лет, страдающего охронозом [22]. Однако причиной остеопороза, по мнению авторов, стали гипогонадизм и злоупотребление алкоголем. В нашем случае исключены эндокринные причины для развития вторичного остеопороза, также пациент отрицал наличие вредных привычек, не было длительного ограничения активности как фактора риска иммобилизационного остеопороза.
Для охроноза не характерен сцепленный с полом тип наследования, но заболевание чаще выявляется у мужчин, описания же «женского» варианта охроноза крайне редки [4, 25-27]. Ранее мы представили собственное клиническое наблюдение охронотической спондило- и артропатии у женщины 64 лет [13]. В настоящей статье мы приводим еще один клинический случай развития охроноза у женщины, осложнившегося развитием не только вторичного коксартроза, но и асептического некроза головки бедренной кости.
Клинический случай № 2.
Пациентка М., 1955 г. р., впервые обратилась в ФЦТОЭ в 2015 г. с жалобами на боли, ограничение движений в правых тазобедренном и коленном суставах, боли в поясничном отделе позвоночника с иррадиацией по задней поверхности правого бедра вплоть до стопы, укорочение правой нижней конечности, хромоту на правую ногу и затруднения при ходьбе. Боли в суставах и позвоночнике носили механический характер.При физикальном осмотре обращали на себя внимание черно-серая пигментация склер, серый цвет ушных раковин (рис. 6). Анталгическая поза с опорой на левую нижнюю конечность, походка неуверенная, для опоры использовались две трости. Ось правой конечности изменена – варусная деформация правой голени. Выявлено ограничение активных движений в правом коленном суставе: сгибание – 85°, разгибание – 170°. Движения в тазобедренном суставе резко ограничены, укорочение правой нижней конечности на 1,5 см.
При активном расспросе удалось выяснить, что потемнение цвета мочи отмечалось еще с раннего детства, изменение цвета склер и ушных раковин присоединилось позднее – в возрасте 30 лет. Боли в поясничном отделе позвоночника беспокоят с 50-летнего возраста, боли в тазобедренных и коленных суставах стала отмечать в последние 5–6 лет с усилением их интенсивности на протяжении последних 3 лет. Пациентка находилась под наблюдением терапевта, травматолога-ортопеда, невролога с диагнозами «полиостеоартроз с преимущественным поражением суставов нижних конечностей» и «хроническая правосторонняя люмбоишиалгия с радикулопатией на фоне дегенеративных изменений поясничного отдела позвоночника с нарушением двигательного стереотипа».
За период наблюдения не отмечалось повышение острофазовых показателей крови. Лечение НПВП, хондропротекторами, миорелаксантами в первые годы заболевания приводило к длительным эпизодам ремиссии. Однако болевой синдром и ограничение функции суставов прогрессивно нарастали, возникла необходимость использования средств дополнительной опоры в виде двух тростей. Изменение характера болей в правом тазобедренном суставе и укорочение правой ноги заставили врачей заподозрить асептический некроз головки правой бедренной кости, который был подтвержден на обзорной рентгенограмме таза (рис. 7). Отмечались уплощение, деформация и смещение головки правой бедренной кости с кистозно-склерозной перестройкой костной структуры, множественными остеофитами, значительным уменьшением ширины суставной щели тазобедренного сустава, локальным остеопорозом вертлужной впадины и вертелов правой бедренной кости.
В 2015 г. (в возрасте 59 лет) пациентке была установлена третья группа инвалидности. В том же году было проведено тотальное цементное ЭП правого тазобедренного сустава эндопротезом Smith&Nephew Mueller Cup-Muller Lat Stem-CoCr head с компенсацией длины конечности.
Пациентке до проведения оперативного вмешательства на правом тазобедренном суставе была выполнена двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия центральных отделов скелета, при этом Т-критерий в проксимальном отделе правой бедренной кости составил -2,5 SD, тогда как в поясничном отделе позвоночника он, как и в первом клиническом случае, оказался существенно выше (-0,3 SD).
С учетом жалоб пациентки на потемнение мочи при стоянии ее на открытом воздухе, изменение цвета ушных раковин и склер, появление характерной пигментации кожи лица, боли и тугоподвижность в поясничном отделе позвоночника, крупных суставах была заподозрена охронотическая спондилоартропатия с развитием вторичного коксартроза III рентгенологической стадии и асептического некроза головки правой бедренной кости. Подтверждение диагноза было получено при проведении качественного теста на алкаптонурию, а также в ходе артротомии. Интраоперационно отмечались деформация вертлужной впадины, отсутствие хрящевого покрытия, склероз суставной поверхности, выраженная остеомаляция головки и шейки правой бедренной кости, множество пятнистых участков черного цвета в пределах собственной фасции, мышц, проксимального эпиметафиза бедренной кости, вертлужной впадины.
Через 19 мес., в конце ноября 2016 г., пациентке было выполнено тотальное цементное ЭП правого коленного сустава эндопротезом Zimmer NexGen LPS по поводу вторичного гонартроза III рентгенологической стадии с восстановлением оси конечности и функции сустава. Макроскопические изменения тканей пораженного коленного сустава напоминали изменения в правом тазобедренном суставе, описанные выше. Послеоперационный период протекал без осложнений. На момент выписки амплитуда движений в коленном суставе была в полном объеме.
Рентгенологические изменения, выявленные в левых тазобедренном и коленном суставах, соответствовали II стадии ОА по классификации Келлгрена и Лоуренса.
Особенностью второго клинического случая явилось развитие асептического некроза головки правой бедренной кости. В отечественной литературе нами найдено описание только одного случая развития асептического некроза головки бедренной кости у мужчины 51 года, страдающего охронозом [14]. Другими отличительными моментами нашего наблюдения были женский пол и поражение двух крупных суставов с одной стороны при относительной сохранности контрлатеральных суставов.
Механизмом развития нетравматических остеонекрозов может быть отек костного мозга и/или субхондрально расположенных отделов кости с реактивным воспалением, в исходе которого лежит замещение костного мозга жировой тканью с последующим сдавлением сосудов микроциркуляторного русла и развитием некроза. Аналогичные изменения наблюдаются и в случае микропереломов костных трабекул при субхондральном остеопорозе [28].
Диагностические критерии охроноза не разработаны, однако выделен ряд специфических симптомов [11, 14], являющихся ключевыми в постановке диагноза (пункты 1–8 в таблице 1). В таблице 1 приводятся особенности клинико-анамнестических и лабораторно-инструментальных данных курируемых нами пациентов с охронозом.
Потенциально патогенетическим препаратом для лечения охроноза может являться нитизинон, ингибирующий катаболизм аминокислоты тирозина за счет подавления активности диоксигеназы 4-гидроксифенилпировиноградной кислоты, которая в свою очередь является предшественницей ГТК. Снижение выработки ГТК ведет к уменьшению образование алкаптона и его импрегнации в соединительной и хрящевой тканях [1, 2, 10], при этом образуются менее токсичные метаболиты, чем алкаптон.
Ограничение потребления продуктов питания, содержащих в большом количестве ароматические аминокислоты – тирозин и фенилаланин, применение высоких доз аскорбиновой кислоты до 3–6 г/сут [29], фолиевой кислоты и цианокобаламина являются лишь вспомогательными средствами, направленными на уменьшение алкаптонурии.
Для уменьшения интенсивности боли в суставах и позвоночнике при развитии вторичного синовита могут использоваться НПВП с обязательным учетом основных факторов риска НПВП-ассоциированных осложнений. Применение амтолметин гуацила (Найзилат), обладающего NO–ассоциированным гастропротекторным эффектом, антиоксидантными свойствами, а также лучшей переносимостью в сравнении с другими представителями НПВП, наиболее оправдано в данной ситуации.
Внутрисуставное введение препаратов гиалуроновой кислоты, по мнению ряда авторов, является малоэффективным [11, 15, 30] либо в случае небольшой давности охронотической артропатии демонстрирует кратковременную эффективность [1].
В лечении остеопороза, развившегося на фоне охроноза, потенциально полезными могли бы стать бисфосфонаты, направленные на снижение костной резорбции и повышение минеральной плотности костной ткани. Однако отдаленные результаты применения бисфосфонатов в терапии остеопороза у пациентов с охронозом малообнадеживающие. I.C. Paniagua et al. продемонстрировали, что повышение минеральной плотности кости в поясничных позвонках на фоне терапии алендронатом 70 мг/нед. не способствует уменьшению риска низкоэнергетических вертебральных переломов [23]. Аналогичные результаты приводятся в работе и других авторов [31]. В случае развития низкоэнергетических переломов, связанных с остеопорозом, у больных охронозом препаратом выбора может рассматриваться аналог паратиреоидного гормона, стимулирующий образование новой костной ткани на трабекулярной и кортикальной поверхностях костей, – терипаратид [23].
В позднюю стадию охроноза, исходом которого является развитие и прогрессирование вторичного ОА, радикальным методом лечения становится ЭП крупных суставов. В большинстве работ продемонстрирована эффективность тотального ЭП тазобедренных и коленных суставов по поводу ОА на фоне охроноза как в ближайшем, так и отдаленном послеоперационном периоде [2, 12, 16, 17, 19, 32]. Результат последовательно проведенного ЭП суставов у наших пациентов тоже можно признать удовлетворительным, проведенное оперативное вмешательство способствовало улучшению качества жизни, восстановлению способности к самообслуживанию.
