Данный информационный сайт предназначен исключительно для медицинских, фармацевтических и иных работников системы здравоохранения.
Вся информация сайта www.rmj.ru (далее — Информация) может быть доступна исключительно для специалистов системы здравоохранения. В связи с этим для доступа к такой Информации от Вас требуется подтверждение Вашего статуса и факта наличия у Вас профессионального медицинского образования, а также того, что Вы являетесь действующим медицинским, фармацевтическим работником или иным соответствующим профессионалом, обладающим соответствующими знаниями и навыками в области медицины, фармацевтики, диагностики и здравоохранения РФ. Информация, содержащаяся на настоящем сайте, предназначена исключительно для ознакомления, носит научно-информационный характер и не должна расцениваться в качестве Информации рекламного характера для широкого круга лиц.
Информация не должна быть использована для замены непосредственной консультации с врачом и для принятия решения о применении продукции самостоятельно.
На основании вышесказанного, пожалуйста, подтвердите, что Вы являетесь действующим медицинским или фармацевтическим работником, либо иным работником системы здравоохранения.
28
лет
предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе
28
лет
предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе
28
лет
предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе
6844
18 апреля 2016
Представлен клинический случай гранулематоза с полиангиитом - опыт применения 2-х генно-инженерных биологических препаратов
Для цитирования. Буряк. И.С., Волков К.Ю., Юркин А.К., Жигулина А.И. Опыт применения 2-х генно-инженерных биологических препаратов в лечении гранулематоза с полиангиитом (клинический случай) // РМЖ. Ревматология. 2016. № 3. С. 204–208.
Несмотря на достижения современной ревматологии, вопросы ведения пациентов с системными васкулитами, к числу которых относится гранулематоз с полиангиитом, остаются весьма актуальными на сегодняшний день.
Гранулематоз с полиангиитом (Вегенера) (ГПА) – тяжелое заболевание, в основе которого лежат некротизирующее гранулематозное воспаление с вовлечением верхних и нижних дыхательных путей и некротизирующий васкулит преимущественно сосудов мелкого и среднего калибра (капилляров, венул, артериол, артерий и вен). Часто развивается некротизирующий гломерулонефрит [1, 2].
Распространенность заболевания – 8,5 (2–12) на 1 млн населения. Средний возраст начала заболевания – 45 (21–76) лет. Территориально более распространен в странах Северной Европы [1].
Морфологически при ГПА полиангиит сопровождается полиморфно-клеточной гранулематозной воспалительной реакцией. Такая гранулематозная ткань помимо скоплений нейтрофилов, окруженных антиген-презентирующими клетками, макрофагов, многоядерных гигантских клеток, CD4+CD28-эффекторных T-клеток памяти Th1 типа, Т-клеток, секретирующих интерлейкин (ИЛ) -17, гистиоцитов и эозинофилов, содержит фокусы аутоантиген-специфичных CD20 В-лимфоцитов и плазматических клеток, способных продуцировать антинейтрофильные цитоплазматические антитела (АНЦА). Кроме того, В-клетки являются источником цитокинов (ИЛ-6, -10, фактор некроза опухоли альфа, проявляют свойства антиген-презентирующих клеток, могут дифференцироваться в длительно живущие клетки памяти [1, 4]. Т-клетки являются источником разнообразных цитокинов, играющих ключевую роль на всех этапах реализации сложных механизмов АНЦА-ассоциированного сосудистого повреждения. Функциональный дефицит T-регуляторных клеток лежит в основе хронического аутоиммунного воспаления при ассоциированных васкулитах (АНЦА-СВ) [1, 5].
Отличительный лабораторный признак ГПА – наличие АНЦА в сыворотке крови, причем более характерно выявление антител к протеиназе-3, хотя эти антитела определяются не у всех пациентов, могут отсутствовать в фазе ремиссии, а также могут быть выявлены и при других заболеваниях.
Международным стандартом определения АНЦА является поэтапное лабораторное обследование, включающее:
– непрямую иммунофлуоресценцию (НИФ) на нейтрофилах здоровых доноров, фиксированных этанолом;
– последующее подтверждение специфичности АНЦА (наличие антител к протеиназе-3 или миелопероксидазе) при помощи иммуноферментного анализа (ИФА) [1, 6].
Цитоплазматический тип свечения при НИФ (цАНЦА) или антитела к протеиназе-3 высокочувствительны и специфичны для ГПА (>90%) [7].
Классификационные критерии ГПА (требуется не менее 2-х из 4-х признаков):
1. Воспаление носа и полости рта (гнойные, кровянистые выделения из носа, язвы в полости рта).
2. Изменения в легких при рентгенологическом исследовании (узелки, инфильтраты, полости).
3. Изменения мочи (гематурия, эритроцитарные цилиндры в осадке мочи).
4. Данные биопсии (гранулематозное воспаление в стенке артерии или пери- и экстраваскулярном пространстве) [1, 3].
Для оценки клинической активности АНЦА-СВ предложен Бирмингемский индекс активности васкулита (Birmingham Vasculitis Activity Score, BVAS). В зависимости от локализации поражения признаки заболевания разделены на 9 групп (табл. 1), при расчете индекса активности суммируются максимальные значения баллов, полученные в каждой группе (суммарный индекс не превышает 63 балла). При оценке активности принимают во внимание обусловленные васкулитом симптомы, имеющиеся на момент осмотра, а также появившиеся или прогрессировавшие в течение последнего месяца [1, 8].
Фазы клинического течения АНЦА-СВ:
1. Активная фаза – BVAS ≤63 баллов.
2. Частичная ремиссия – уменьшение в результате проводимого лечения индекса клинической активности на 50% от исходного.
3. Полная ремиссия – 0–1 балл BVAS.
4. Умеренное обострение – появление клинических признаков заболевания с увеличением общей суммы баллов BVAS до 5.
5. Тяжелое обострение – вовлечение жизненно важных органов или систем (легких, почек, ЦНС, сердечно-сосудистой системы) с индексом активности >6 баллов, требующее активного патогенетического лечения [1, 4].
Рефрактерное течение – отсутствие обратного развития клинических проявлений заболевания или увеличение клинической активности, несмотря на проводимую в течение 6 нед. стандартную патогенетическую терапию циклофосфаном и глюкокортикоидами.
Без лечения прогноз у больных ГПА неблагоприятный, особенно при наличии поражения почек и/или легких. Интенсивная иммуносупрессивная терапия позволяет достичь ремиссии у большинства больных, однако у 40–60% из них на фоне поддерживающего лечения развиваются рецидивы ГПА, требующие повторного назначения индукционной терапии. Значительно реже заболевание приобретает молниеносное фульминантное течение с быстрым развитием угрожающих жизни осложнений, таких как легочное кровотечение, быстропрогрессирующий гломерулонефрит или острое повреждение почек.
Основная цель фармакотерапии – подавление иммунопатологических реакций, лежащих в основе заболевания для достижения полной ремиссии ГПА. Лечение подразделяют на 3 этапа:
– индукция ремиссии (короткий курс агрессивной терапии);
– поддержание ремиссии (длительная терапия иммуносупрессорами);
– лечение рецидивов [1, 8].
Основными препаратами в схеме лечения ГПА считаются цитостатические препараты, такие как циклофосфамид, метотрексат, азатиоприн, микофенолата мофетил, а также глюкокортикостероиды. Хирургическое вмешательство может потребоваться при деформации носа, стенозе гортани, обструкции слезных каналов, бронхиальном стенозе, дисфункции евстахиевых труб. План лечения каждому пациенту составляется индивидуально, в соответствии с его формой заболевания, тяжестью проявлений и реакцией на терапию. Людям с вовлечением в процесс почек и тяжелым течением болезни чаще назначают циклофосфамид и преднизолон на начальном этапе. Через 3–6 мес. циклофосфан меняют на метотрексат или азатиоприн. Пациентам с мягкими формами заболевания назначают сочетание метотрексата с преднизолоном. Постепенно дозы этих препаратов уменьшают до минимальной поддерживающей в стадии ремиссии заболевания.
В последнее время хорошо себя зарекомендовали, особенно при рефрактерном течении заболевания, генно-инженерные биологические препараты (ГИБП), в частности ритуксимаб [5, 9, 10]. Появляются сообщения об успешном применении тоцилизумаба в лечении ГПА [11].
Ритуксимаб – химерное моноклональное антитело мыши/человека, которое специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20. Этот антиген расположен на пре-В-лимфоцитах и зрелых В-лимфоцитах, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-В-клетках, нормальных плазматических клетках, клетках других тканей. Экспрессированный на клетке СD20 после связывания с антителом перестает поступать с клеточной мембраны во внеклеточное пространство. CD20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигена и поэтому не конкурирует за связывание с антителом. Ритуксимаб связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах и инициирует иммунологические реакции, опосредующие лизис В-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплемент-зависимую цитотоксичность, антитело-зависимую клеточную цитотоксичность и индукцию апоптоза. Число В-клеток в периферической крови после первого введения препарата снижается ниже нормы и начинает восстанавливаться у пациентов с гематологическими злокачественными заболеваниями через 6 мес., достигая нормальных значений через 12 мес. после завершения терапии, однако в некоторых случаях продолжительность периода восстановления количества В-клеток может быть больше. У пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом снижение числа CD20-положительных B-клеток до уровня <10 клеток/мкл происходит после 2-х первых инфузий ритуксимаба и у большинства пациентов сохраняется на данном уровне в течение 6 мес.
Тоцилизумаб – рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к человеческому рецептору ИЛ-6 из подкласса иммуноглобулинов IgG1. Тоцилизумаб селективно связывается и подавляет как растворимые, так и мембранные рецепторы ИЛ-6 (sIL-6R и mIL-6R). ИЛ-6 является многофункциональным цитокином, вырабатываемым различными типами клеток, и участвует в паракринной регуляции, системных физиологических и патологических процессах, таких как стимуляция секреции Ig, активация Т-клеток, стимуляция выработки белков острой фазы в печени и стимуляция гемопоэза. ИЛ-6 вовлечен в патогенез различных заболеваний, в т. ч. воспалительных заболеваний, остеопороза и новообразований.
Приводим случай собственного наблюдения пациента с ГПА, получавшего различную иммуносупрессивную терапию, в т. ч. с применением 2-х ГИБП: ритуксимаба и тоцилизумаба.
Пациент М., 75 лет, наблюдается в клинике факультетской терапии (ФТ) Военной медицинской академии (ВМА) с 2013 г. с диагнозом: «Гранулематоз с полиангиитом (Вегенера), АНЦА-позитивный (анти-П3) с поражением легких (очаги распада в нижней доле правого легкого, пневмофиброз), почек (нефропатия), суставов (полиартралгии), анемия, лихорадка, активность 2–3 ст. Дыхательная недостаточность 1 ст. Функциональная недостаточность суставов (ФНС) 1 ст. Хроническая болезнь почек (ХБП) С4 А3».
Считает себя больным с января 2012 г., когда впервые отметил подъемы температуры тела до 37,3–37,4°С по ночам. Вышеуказанные симптомы продолжались до апреля 2012 г. Амбулаторно выполнена компьютерная томография (КТ) органов грудной клетки (ОГК), выявлены множественные участки уплотнения легочной ткани правого легкого. С целью исключения микотической природы вышеуказанных образований консультирован микологом, исключена грибковая природа очагов в легком, рекомендовано повторное КТ-исследование легких через 3 мес. В январе 2013 г. повторно стала повышаться температура тела до 37,7–37,8°С, появились боли и отек плечевых, локтевых, коленных суставов, мелких суставов кистей. Принимал самостоятельно нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) с временным положительным эффектом. В апреле 2013 г. в связи с усилением болей в суставах, сохраняющейся лихорадкой госпитализирован в клинику военно-полевой терапии (ВПТ) ВМА. При обследовании выявлены протеинурия, гематурия, высокая острофазовая активность. На фоне проводимой инфузионно-метаболической терапии НПВП уменьшилась интенсивность суставного синдрома, нормализовалась температура тела. После выписки из клиники отмечался периодический подъем температуры тела до 39°С, сохранялись боли и отек вышеперечисленных суставов, появилось обильное отделяемое из носа. В мае 2013 г. очередная госпитализация в клинику ВПТ в связи с сохраняющимися миалгиями, артралгиями, субфебрильной лихорадкой. Впервые консультирован ревматологом, по рекомендации которого выполнен ряд обследований. Выявлен высокий титр цитоплазматического типа свечения АНЦА (цАНЦА) (1:1000), диагностирован АНЦА-ассоциированный васкулит. На фоне проводимой терапии (преднизолон 60 мг/сут, азатиоприн 100 мг/сут, пульс-терапия метилпреднизолоном 500 мг № 3, циклофосфамидом 600 мг однократно) достигнута положительная динамика в виде купирования лихорадки, миалгий, уменьшения общей слабости. В июле и октябре 2013 г. дважды находился на стационарном лечении в клинике ФТ для оценки активности заболевания, коррекции проводимой терапии. Проведена гистологическая верификация диагноза (гистологическое исследование кожно-мышечного лоскута: в сосочковом и сосочково-ретикулярном слое наблюдаются разволокнение, небольшой отек и слабовыраженный фиброз, периваскулярная лимфогистиоцитарная, макрофагальная и лейкоцитарная инфильтрация, очаговая пролиферация эндотелия сосудов. Заключение: вялотекущий васкулит). Назначена поддерживающая терапия эндоксаном и преднизолоном. На фоне проводимой терапии сохранялись мочевой синдром, явления почечной недостаточности. Течение васкулита было расценено как рефрактерное. Принято решение направить пациента в антицитокиновый центр СПб МАПО с целью решения вопроса о проведении биологической анти-В-клеточной терапии. В марте 2014 г. выполнены 2 введения ритуксимаба 1000 мг. В качестве поддерживающей терапии назначены азатиоприн 100 мг/сут и преднизолон 10 мг/сут. Клинически была достигнута ремиссия. В конце 2014 г. проходил стационарное обследование и лечение в нефрологическом отделении СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. На амбулаторном этапе по рекомендации врача отменен азатиоприн, постепенно снижалась доза преднизолона до 5 мг/сут (в июле 2015 г.).
С 1.08.2015 г. – подъем температуры до фебрильных цифр, боль в подлопаточной области справа, усиливающаяся при глубоком вдохе, сухой кашель. 3.08.2015 госпитализирован в клинику ВПТ с диагнозом: «Внебольничная пневмония», начата антибактериальная терапия. При дальнейшем обследовании по данным КТ ОГК 6.08.2015: КТ-признаки абсцессов (дренированных) нижней доли правого легкого, воспалительных изменений костальной плевры на уровне нижней доли. Вентиляционные и интерстициальные изменения в нижних долях легких. Аортокоронаросклероз. В ходе обследования очаг деструкции в легочной ткани расценен как прогрессирование системного васкулита. Показания к выполнению инвазивных дренирующих операций отсутствовали. С 14 по 31.08.2015 пациент находился в клинике ВПТ с диагнозом: «АНЦА-ассоциированный васкулит с поражением легких, почек, суставов, нервной системы, анемия, лихорадка, активность 2–3 ст. ФНС 1 ст. ХБП 4 ст.». Проведена пульс-терапия солу-медролом № 3 с последующим переходом на пероральный преднизолон 40 мг/сут. Пациенту также проводился курс антибактериальной терапии: ванкомицин 1000 мг/сут, левофлоксацин 200 мг/сут. На фоне терапии достигнута положительная динамика в виде нормализации температуры тела, снижения активности воспалительного процесса (уменьшение скорости оседания эритроцитов (СОЭ), С-реактивного белка нарастания уровня гемоглобина). Однако по данным КТ ОГК от 19.08.2015 отмечалась отрицательная динамика в виде появления жидкости в правой плевральной полости и увеличения размеров абсцессов. 21.08.2015 выполнена плевральная пункция, эвакуировано 700 мл экссудата. На контрольной КТ ОГК 24.08.2015 данных за наличие жидкости не получено. В клинике ВПТ пациент консультирован нефрологом, фтизиатром, торакальным хирургом; рекомендовано исключение туберкулезного процесса. Выполнен ряд обследований крови и смывов бронхиального дерева с целью исключения туберкулезного поражения легких, данных за туберкулез не получено.
При очередном поступлении в клинику ФТ 11.11.2015 для проведения биологической терапии ритуксимабом предъявлял жалобы на общую слабость, недомогание, периодические головные боли, кровянистые корки в носу. Находился на поддерживающей терапии азатиоприном 100 мг/сут и преднизолоном 20 мг/сут. На момент поступления в клинику у пациента наблюдались умеренное отделяемое из носовых ходов, небольшое количество кровянистых корочек. На коже ногтевых фаланг 2–4 пальцев кистей умеренный отек, гиперемия, участки шелушения кожных покровов. Гипотрофия мышц верхних и нижних конечностей. Перкуторно отмечалось притупление легочного звука ниже угла лопатки справа, аускультативно – жесткое дыхание, в нижних отделах обоих легких ослабленное, единичные крепитирующие хрипы. Лабораторно в гемограмме обращала на себя внимание лейкопения (1,69х109/л), анемия легкой степени тяжести (гемоглобин – 93 г/л, полихромазия, базофильная зернистость эритроцитов), тромбоцитопения 1 степени (125х109/л), СОЭ – 46 мм/час. В биохимическом анализе крови выявлено повышение показателей азотистого обмена (креатинин – 207,2 мкмоль/л, мочевина – 16,9 ммоль/л), скорость клубочковой фильтрации – 26 мл/мин, гипопротеинемия (57,1 г/л), гипоальбуминемия (34,7 г/л). В общем анализе мочи отмечались протеинурия 0,33 г/л, минимальная лейкоцитурия, микрогематурия. С целью уточнения генеза гематологических нарушений выполнены стернальная пункция, исследование крови на антитела к тромбоцитам и лейкоцитам, данных, свидетельствующих о заболевании крови, не получено. Для оценки иммунного статуса выполнена развернутая иммунограмма: на фоне лейкопении и абсолютной лимфопении отмечается снижение абсолютного числа основных субпопуляций T- и NK-клеток. В то же время анализ процентного содержания Т-клеток свидетельствует об активации как Т-хелперов, так и Т-ЦТЛ, что проявляется ростом процента общих Т-клеток (CD3+=91,5%), цитотоксических Т-лимфоцитов (СD3+CD8+=36,8%), активированных CD25+-(CD3+CD25+=25%) и HLA-DR+-T-лимфоцитов (CD3+HLA-DR+=43%), активированных цитотоксических СD38+-T-лимфоцитов (CD3+CD8brightCD38+=22,9%). Наряду с этим наблюдается активация NK-клеток, что подтверждается увеличением процента активированных СD38+NK-клеток (CD3-CD8dimCD38+=36,5%). При оценке В-лимфоцитов выявлен выраженный вторичный В-клеточный иммунодефицит, характеризующийся резким снижением количества всех субпопуляций В-лимфоцитов. Концентрация иммуноглобулинов классов А, М, G, уровень циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови – в пределах нормы. Также выполнено определение уровня интерлейкина-6 в сыворотке крови и культуре лимфоцитов: выявлена повышенная спонтанная продукция ИЛ-6 (474 пг/мл при норме 30–280 пг/мл). На контрольной КТ ОГК: в нижней доле правого легкого в S6, S10 по ходу утолщенной костальной плевры до 4 мм сохраняются 2 полостных образования, одно из них 2-камерное, неправильной формы с неровными бугристыми контурами, в динамике с уменьшением толщины стенок до 1–2 мм, размеры образований несколько увеличились до 20 х 44 х 26 мм (ранее – 18 х 45 х 21 мм), 17 х 20 х 34 мм (ранее – 14 х 18 х 28 мм). Внутренний контур фестончатый, в полости определяется газ без формирования уровней жидкостей (дренированы), к образованиям подходят субсегментарные бронхи с выраженно утолщенными стенками. Перифокальная легочная ткань несколько уплотнена. Пневматизация легочной ткани в нижних долях легких снижена по типу «матового стекла» с утолщением междольковых перегородок. В S 1/2, 6 левого легкого сохраняются очаговые уплотнения легочной ткани диаметром до 3 мм (прежними) фиброзного генеза. В остальных сегментах легких очаговые и инфильтративные изменения не выявлены. Ход и проходимость трахеи, главных, долевых, сегментарных бронхов не нарушены, стенки бронхов диффузно утолщены. Свободной жидкости в плевральных полостях нет. Внутригрудные и подмышечные лимфатические узлы не увеличены. Заключение: КТ-признаки абсцессов (дренированных) нижней доли правого легкого, воспалительных изменений костальной плевры на уровне нижней доли. Вентиляционные и интерстициальные изменения в нижних долях легких. Очаговые изменения в верхней доле левого легкого. Аортокоронаросклероз. По сравнению с данными КТ от 7.10.2015: отрицательная динамика за счет некоторого увеличения размеров полостных образований в нижней доле правого легкого.
По рекомендации торакального хирурга выполнены повторная фибробронхоскопия (ФБС) и анализ промывных вод бронхов на микобактерии туберкулеза (МБТ) (методом РТ-ПЦР – ДНК М. tub Complex не обнаружены, микроскопия люминесцентная – МБТ не выявлены). Пациенту проводились инфузионно-метаболическая терапия, терапия иммуноглобулинами: иммуноглобулин (иммуноглобулин человека нормальный) 150 мл (7,5 г) в/в капельно № 5); р-р Вессел-Дуэ-Ф 20 мл в/в капельно №10. При достижении уровня лейкоцитов 4 х 109/л назначен методжект п/к 10 мг/нед. После консультации фтизиатра по результатам КТ, ФБС и анализа промывных вод бронхов на МБТ данных, свидетельствующих о наличии туберкулеза, у пациента не получено, противопоказаний к проведению ГИБТ, в частности тоцилизумабом, не выявлено. Пациенту выполнено введение 800 мг тоцилизумаба. Инфузию перенес удовлетворительно, осложнений, побочных эффектов не было. В последующем выполнено еще 2 введения тоцилизумаба с периодичностью 1 раз/мес. На фоне терапии у пациента достигнута положительная клиническая динамика заболевания в виде уменьшения одышки, отсутствия лихорадки, снижения интенсивности суставного и кожного синдромов. Лабораторно нормализовался уровень лейкоцитов, повысился уровень показателей красной крови и тромбоцитов (при выписке эритроциты – 3,47 х 1012/л, Нв – 100 г/л, тромбоциты – 105 х 109/л, лейкоциты – 4,83 х 109/л), повысился уровень общего белка (общий белок – 72,3 г/л, альбумин – 44,5 г/л, глобулины – 27,8 г/л), показатели азотистого обмена и уровень протеинурии сохранялись прежними. Пациент выписан для продолжения лечения амбулаторно. В настоящее время пациент получает метотрексат 15 мг/нед. и преднизолон 20 мг/нед. (с планируемым постепенным снижением дозы ГКС до минимальной поддерживающей), а также тоцилизумаб 800 мг/мес.
Особенности данного клинического случая:
– поздний дебют заболевания;
– относительно благоприятное течение болезни;
– опыт успешного применения 2-х ГИБП (анти-В-клеточная терапия ритуксимабом и антагонистом ИЛ-6 тоцилизумабом);
– выраженное подавление В-клеточного иммунитета после введения мабтеры с компенсаторной гиперактивацией Т-клеточного иммунитета и гиперпродукцией ИЛ-6;
– положительный эффект от применения ингибитора ИЛ-6 тоцилизумаба у пациента с ГПА.
Несмотря на достижения современной ревматологии, вопросы ведения пациентов с системными васкулитами, к числу которых относится гранулематоз с полиангиитом, остаются весьма актуальными на сегодняшний день.
Гранулематоз с полиангиитом (Вегенера) (ГПА) – тяжелое заболевание, в основе которого лежат некротизирующее гранулематозное воспаление с вовлечением верхних и нижних дыхательных путей и некротизирующий васкулит преимущественно сосудов мелкого и среднего калибра (капилляров, венул, артериол, артерий и вен). Часто развивается некротизирующий гломерулонефрит [1, 2].
Распространенность заболевания – 8,5 (2–12) на 1 млн населения. Средний возраст начала заболевания – 45 (21–76) лет. Территориально более распространен в странах Северной Европы [1].
Морфологически при ГПА полиангиит сопровождается полиморфно-клеточной гранулематозной воспалительной реакцией. Такая гранулематозная ткань помимо скоплений нейтрофилов, окруженных антиген-презентирующими клетками, макрофагов, многоядерных гигантских клеток, CD4+CD28-эффекторных T-клеток памяти Th1 типа, Т-клеток, секретирующих интерлейкин (ИЛ) -17, гистиоцитов и эозинофилов, содержит фокусы аутоантиген-специфичных CD20 В-лимфоцитов и плазматических клеток, способных продуцировать антинейтрофильные цитоплазматические антитела (АНЦА). Кроме того, В-клетки являются источником цитокинов (ИЛ-6, -10, фактор некроза опухоли альфа, проявляют свойства антиген-презентирующих клеток, могут дифференцироваться в длительно живущие клетки памяти [1, 4]. Т-клетки являются источником разнообразных цитокинов, играющих ключевую роль на всех этапах реализации сложных механизмов АНЦА-ассоциированного сосудистого повреждения. Функциональный дефицит T-регуляторных клеток лежит в основе хронического аутоиммунного воспаления при ассоциированных васкулитах (АНЦА-СВ) [1, 5].
Отличительный лабораторный признак ГПА – наличие АНЦА в сыворотке крови, причем более характерно выявление антител к протеиназе-3, хотя эти антитела определяются не у всех пациентов, могут отсутствовать в фазе ремиссии, а также могут быть выявлены и при других заболеваниях.
Международным стандартом определения АНЦА является поэтапное лабораторное обследование, включающее:
– непрямую иммунофлуоресценцию (НИФ) на нейтрофилах здоровых доноров, фиксированных этанолом;
– последующее подтверждение специфичности АНЦА (наличие антител к протеиназе-3 или миелопероксидазе) при помощи иммуноферментного анализа (ИФА) [1, 6].
Цитоплазматический тип свечения при НИФ (цАНЦА) или антитела к протеиназе-3 высокочувствительны и специфичны для ГПА (>90%) [7].
Классификационные критерии ГПА (требуется не менее 2-х из 4-х признаков):
1. Воспаление носа и полости рта (гнойные, кровянистые выделения из носа, язвы в полости рта).
2. Изменения в легких при рентгенологическом исследовании (узелки, инфильтраты, полости).
3. Изменения мочи (гематурия, эритроцитарные цилиндры в осадке мочи).
4. Данные биопсии (гранулематозное воспаление в стенке артерии или пери- и экстраваскулярном пространстве) [1, 3].
Для оценки клинической активности АНЦА-СВ предложен Бирмингемский индекс активности васкулита (Birmingham Vasculitis Activity Score, BVAS). В зависимости от локализации поражения признаки заболевания разделены на 9 групп (табл. 1), при расчете индекса активности суммируются максимальные значения баллов, полученные в каждой группе (суммарный индекс не превышает 63 балла). При оценке активности принимают во внимание обусловленные васкулитом симптомы, имеющиеся на момент осмотра, а также появившиеся или прогрессировавшие в течение последнего месяца [1, 8].
Фазы клинического течения АНЦА-СВ:
1. Активная фаза – BVAS ≤63 баллов.
2. Частичная ремиссия – уменьшение в результате проводимого лечения индекса клинической активности на 50% от исходного.
3. Полная ремиссия – 0–1 балл BVAS.
4. Умеренное обострение – появление клинических признаков заболевания с увеличением общей суммы баллов BVAS до 5.
5. Тяжелое обострение – вовлечение жизненно важных органов или систем (легких, почек, ЦНС, сердечно-сосудистой системы) с индексом активности >6 баллов, требующее активного патогенетического лечения [1, 4].
Рефрактерное течение – отсутствие обратного развития клинических проявлений заболевания или увеличение клинической активности, несмотря на проводимую в течение 6 нед. стандартную патогенетическую терапию циклофосфаном и глюкокортикоидами.
Без лечения прогноз у больных ГПА неблагоприятный, особенно при наличии поражения почек и/или легких. Интенсивная иммуносупрессивная терапия позволяет достичь ремиссии у большинства больных, однако у 40–60% из них на фоне поддерживающего лечения развиваются рецидивы ГПА, требующие повторного назначения индукционной терапии. Значительно реже заболевание приобретает молниеносное фульминантное течение с быстрым развитием угрожающих жизни осложнений, таких как легочное кровотечение, быстропрогрессирующий гломерулонефрит или острое повреждение почек.
Основная цель фармакотерапии – подавление иммунопатологических реакций, лежащих в основе заболевания для достижения полной ремиссии ГПА. Лечение подразделяют на 3 этапа:
– индукция ремиссии (короткий курс агрессивной терапии);
– поддержание ремиссии (длительная терапия иммуносупрессорами);
– лечение рецидивов [1, 8].
Основными препаратами в схеме лечения ГПА считаются цитостатические препараты, такие как циклофосфамид, метотрексат, азатиоприн, микофенолата мофетил, а также глюкокортикостероиды. Хирургическое вмешательство может потребоваться при деформации носа, стенозе гортани, обструкции слезных каналов, бронхиальном стенозе, дисфункции евстахиевых труб. План лечения каждому пациенту составляется индивидуально, в соответствии с его формой заболевания, тяжестью проявлений и реакцией на терапию. Людям с вовлечением в процесс почек и тяжелым течением болезни чаще назначают циклофосфамид и преднизолон на начальном этапе. Через 3–6 мес. циклофосфан меняют на метотрексат или азатиоприн. Пациентам с мягкими формами заболевания назначают сочетание метотрексата с преднизолоном. Постепенно дозы этих препаратов уменьшают до минимальной поддерживающей в стадии ремиссии заболевания.
В последнее время хорошо себя зарекомендовали, особенно при рефрактерном течении заболевания, генно-инженерные биологические препараты (ГИБП), в частности ритуксимаб [5, 9, 10]. Появляются сообщения об успешном применении тоцилизумаба в лечении ГПА [11].
Ритуксимаб – химерное моноклональное антитело мыши/человека, которое специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20. Этот антиген расположен на пре-В-лимфоцитах и зрелых В-лимфоцитах, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-В-клетках, нормальных плазматических клетках, клетках других тканей. Экспрессированный на клетке СD20 после связывания с антителом перестает поступать с клеточной мембраны во внеклеточное пространство. CD20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигена и поэтому не конкурирует за связывание с антителом. Ритуксимаб связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах и инициирует иммунологические реакции, опосредующие лизис В-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплемент-зависимую цитотоксичность, антитело-зависимую клеточную цитотоксичность и индукцию апоптоза. Число В-клеток в периферической крови после первого введения препарата снижается ниже нормы и начинает восстанавливаться у пациентов с гематологическими злокачественными заболеваниями через 6 мес., достигая нормальных значений через 12 мес. после завершения терапии, однако в некоторых случаях продолжительность периода восстановления количества В-клеток может быть больше. У пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом снижение числа CD20-положительных B-клеток до уровня <10 клеток/мкл происходит после 2-х первых инфузий ритуксимаба и у большинства пациентов сохраняется на данном уровне в течение 6 мес.
Тоцилизумаб – рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к человеческому рецептору ИЛ-6 из подкласса иммуноглобулинов IgG1. Тоцилизумаб селективно связывается и подавляет как растворимые, так и мембранные рецепторы ИЛ-6 (sIL-6R и mIL-6R). ИЛ-6 является многофункциональным цитокином, вырабатываемым различными типами клеток, и участвует в паракринной регуляции, системных физиологических и патологических процессах, таких как стимуляция секреции Ig, активация Т-клеток, стимуляция выработки белков острой фазы в печени и стимуляция гемопоэза. ИЛ-6 вовлечен в патогенез различных заболеваний, в т. ч. воспалительных заболеваний, остеопороза и новообразований.
Приводим случай собственного наблюдения пациента с ГПА, получавшего различную иммуносупрессивную терапию, в т. ч. с применением 2-х ГИБП: ритуксимаба и тоцилизумаба.
Пациент М., 75 лет, наблюдается в клинике факультетской терапии (ФТ) Военной медицинской академии (ВМА) с 2013 г. с диагнозом: «Гранулематоз с полиангиитом (Вегенера), АНЦА-позитивный (анти-П3) с поражением легких (очаги распада в нижней доле правого легкого, пневмофиброз), почек (нефропатия), суставов (полиартралгии), анемия, лихорадка, активность 2–3 ст. Дыхательная недостаточность 1 ст. Функциональная недостаточность суставов (ФНС) 1 ст. Хроническая болезнь почек (ХБП) С4 А3».
Считает себя больным с января 2012 г., когда впервые отметил подъемы температуры тела до 37,3–37,4°С по ночам. Вышеуказанные симптомы продолжались до апреля 2012 г. Амбулаторно выполнена компьютерная томография (КТ) органов грудной клетки (ОГК), выявлены множественные участки уплотнения легочной ткани правого легкого. С целью исключения микотической природы вышеуказанных образований консультирован микологом, исключена грибковая природа очагов в легком, рекомендовано повторное КТ-исследование легких через 3 мес. В январе 2013 г. повторно стала повышаться температура тела до 37,7–37,8°С, появились боли и отек плечевых, локтевых, коленных суставов, мелких суставов кистей. Принимал самостоятельно нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) с временным положительным эффектом. В апреле 2013 г. в связи с усилением болей в суставах, сохраняющейся лихорадкой госпитализирован в клинику военно-полевой терапии (ВПТ) ВМА. При обследовании выявлены протеинурия, гематурия, высокая острофазовая активность. На фоне проводимой инфузионно-метаболической терапии НПВП уменьшилась интенсивность суставного синдрома, нормализовалась температура тела. После выписки из клиники отмечался периодический подъем температуры тела до 39°С, сохранялись боли и отек вышеперечисленных суставов, появилось обильное отделяемое из носа. В мае 2013 г. очередная госпитализация в клинику ВПТ в связи с сохраняющимися миалгиями, артралгиями, субфебрильной лихорадкой. Впервые консультирован ревматологом, по рекомендации которого выполнен ряд обследований. Выявлен высокий титр цитоплазматического типа свечения АНЦА (цАНЦА) (1:1000), диагностирован АНЦА-ассоциированный васкулит. На фоне проводимой терапии (преднизолон 60 мг/сут, азатиоприн 100 мг/сут, пульс-терапия метилпреднизолоном 500 мг № 3, циклофосфамидом 600 мг однократно) достигнута положительная динамика в виде купирования лихорадки, миалгий, уменьшения общей слабости. В июле и октябре 2013 г. дважды находился на стационарном лечении в клинике ФТ для оценки активности заболевания, коррекции проводимой терапии. Проведена гистологическая верификация диагноза (гистологическое исследование кожно-мышечного лоскута: в сосочковом и сосочково-ретикулярном слое наблюдаются разволокнение, небольшой отек и слабовыраженный фиброз, периваскулярная лимфогистиоцитарная, макрофагальная и лейкоцитарная инфильтрация, очаговая пролиферация эндотелия сосудов. Заключение: вялотекущий васкулит). Назначена поддерживающая терапия эндоксаном и преднизолоном. На фоне проводимой терапии сохранялись мочевой синдром, явления почечной недостаточности. Течение васкулита было расценено как рефрактерное. Принято решение направить пациента в антицитокиновый центр СПб МАПО с целью решения вопроса о проведении биологической анти-В-клеточной терапии. В марте 2014 г. выполнены 2 введения ритуксимаба 1000 мг. В качестве поддерживающей терапии назначены азатиоприн 100 мг/сут и преднизолон 10 мг/сут. Клинически была достигнута ремиссия. В конце 2014 г. проходил стационарное обследование и лечение в нефрологическом отделении СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. На амбулаторном этапе по рекомендации врача отменен азатиоприн, постепенно снижалась доза преднизолона до 5 мг/сут (в июле 2015 г.).
С 1.08.2015 г. – подъем температуры до фебрильных цифр, боль в подлопаточной области справа, усиливающаяся при глубоком вдохе, сухой кашель. 3.08.2015 госпитализирован в клинику ВПТ с диагнозом: «Внебольничная пневмония», начата антибактериальная терапия. При дальнейшем обследовании по данным КТ ОГК 6.08.2015: КТ-признаки абсцессов (дренированных) нижней доли правого легкого, воспалительных изменений костальной плевры на уровне нижней доли. Вентиляционные и интерстициальные изменения в нижних долях легких. Аортокоронаросклероз. В ходе обследования очаг деструкции в легочной ткани расценен как прогрессирование системного васкулита. Показания к выполнению инвазивных дренирующих операций отсутствовали. С 14 по 31.08.2015 пациент находился в клинике ВПТ с диагнозом: «АНЦА-ассоциированный васкулит с поражением легких, почек, суставов, нервной системы, анемия, лихорадка, активность 2–3 ст. ФНС 1 ст. ХБП 4 ст.». Проведена пульс-терапия солу-медролом № 3 с последующим переходом на пероральный преднизолон 40 мг/сут. Пациенту также проводился курс антибактериальной терапии: ванкомицин 1000 мг/сут, левофлоксацин 200 мг/сут. На фоне терапии достигнута положительная динамика в виде нормализации температуры тела, снижения активности воспалительного процесса (уменьшение скорости оседания эритроцитов (СОЭ), С-реактивного белка нарастания уровня гемоглобина). Однако по данным КТ ОГК от 19.08.2015 отмечалась отрицательная динамика в виде появления жидкости в правой плевральной полости и увеличения размеров абсцессов. 21.08.2015 выполнена плевральная пункция, эвакуировано 700 мл экссудата. На контрольной КТ ОГК 24.08.2015 данных за наличие жидкости не получено. В клинике ВПТ пациент консультирован нефрологом, фтизиатром, торакальным хирургом; рекомендовано исключение туберкулезного процесса. Выполнен ряд обследований крови и смывов бронхиального дерева с целью исключения туберкулезного поражения легких, данных за туберкулез не получено.
При очередном поступлении в клинику ФТ 11.11.2015 для проведения биологической терапии ритуксимабом предъявлял жалобы на общую слабость, недомогание, периодические головные боли, кровянистые корки в носу. Находился на поддерживающей терапии азатиоприном 100 мг/сут и преднизолоном 20 мг/сут. На момент поступления в клинику у пациента наблюдались умеренное отделяемое из носовых ходов, небольшое количество кровянистых корочек. На коже ногтевых фаланг 2–4 пальцев кистей умеренный отек, гиперемия, участки шелушения кожных покровов. Гипотрофия мышц верхних и нижних конечностей. Перкуторно отмечалось притупление легочного звука ниже угла лопатки справа, аускультативно – жесткое дыхание, в нижних отделах обоих легких ослабленное, единичные крепитирующие хрипы. Лабораторно в гемограмме обращала на себя внимание лейкопения (1,69х109/л), анемия легкой степени тяжести (гемоглобин – 93 г/л, полихромазия, базофильная зернистость эритроцитов), тромбоцитопения 1 степени (125х109/л), СОЭ – 46 мм/час. В биохимическом анализе крови выявлено повышение показателей азотистого обмена (креатинин – 207,2 мкмоль/л, мочевина – 16,9 ммоль/л), скорость клубочковой фильтрации – 26 мл/мин, гипопротеинемия (57,1 г/л), гипоальбуминемия (34,7 г/л). В общем анализе мочи отмечались протеинурия 0,33 г/л, минимальная лейкоцитурия, микрогематурия. С целью уточнения генеза гематологических нарушений выполнены стернальная пункция, исследование крови на антитела к тромбоцитам и лейкоцитам, данных, свидетельствующих о заболевании крови, не получено. Для оценки иммунного статуса выполнена развернутая иммунограмма: на фоне лейкопении и абсолютной лимфопении отмечается снижение абсолютного числа основных субпопуляций T- и NK-клеток. В то же время анализ процентного содержания Т-клеток свидетельствует об активации как Т-хелперов, так и Т-ЦТЛ, что проявляется ростом процента общих Т-клеток (CD3+=91,5%), цитотоксических Т-лимфоцитов (СD3+CD8+=36,8%), активированных CD25+-(CD3+CD25+=25%) и HLA-DR+-T-лимфоцитов (CD3+HLA-DR+=43%), активированных цитотоксических СD38+-T-лимфоцитов (CD3+CD8brightCD38+=22,9%). Наряду с этим наблюдается активация NK-клеток, что подтверждается увеличением процента активированных СD38+NK-клеток (CD3-CD8dimCD38+=36,5%). При оценке В-лимфоцитов выявлен выраженный вторичный В-клеточный иммунодефицит, характеризующийся резким снижением количества всех субпопуляций В-лимфоцитов. Концентрация иммуноглобулинов классов А, М, G, уровень циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови – в пределах нормы. Также выполнено определение уровня интерлейкина-6 в сыворотке крови и культуре лимфоцитов: выявлена повышенная спонтанная продукция ИЛ-6 (474 пг/мл при норме 30–280 пг/мл). На контрольной КТ ОГК: в нижней доле правого легкого в S6, S10 по ходу утолщенной костальной плевры до 4 мм сохраняются 2 полостных образования, одно из них 2-камерное, неправильной формы с неровными бугристыми контурами, в динамике с уменьшением толщины стенок до 1–2 мм, размеры образований несколько увеличились до 20 х 44 х 26 мм (ранее – 18 х 45 х 21 мм), 17 х 20 х 34 мм (ранее – 14 х 18 х 28 мм). Внутренний контур фестончатый, в полости определяется газ без формирования уровней жидкостей (дренированы), к образованиям подходят субсегментарные бронхи с выраженно утолщенными стенками. Перифокальная легочная ткань несколько уплотнена. Пневматизация легочной ткани в нижних долях легких снижена по типу «матового стекла» с утолщением междольковых перегородок. В S 1/2, 6 левого легкого сохраняются очаговые уплотнения легочной ткани диаметром до 3 мм (прежними) фиброзного генеза. В остальных сегментах легких очаговые и инфильтративные изменения не выявлены. Ход и проходимость трахеи, главных, долевых, сегментарных бронхов не нарушены, стенки бронхов диффузно утолщены. Свободной жидкости в плевральных полостях нет. Внутригрудные и подмышечные лимфатические узлы не увеличены. Заключение: КТ-признаки абсцессов (дренированных) нижней доли правого легкого, воспалительных изменений костальной плевры на уровне нижней доли. Вентиляционные и интерстициальные изменения в нижних долях легких. Очаговые изменения в верхней доле левого легкого. Аортокоронаросклероз. По сравнению с данными КТ от 7.10.2015: отрицательная динамика за счет некоторого увеличения размеров полостных образований в нижней доле правого легкого.
По рекомендации торакального хирурга выполнены повторная фибробронхоскопия (ФБС) и анализ промывных вод бронхов на микобактерии туберкулеза (МБТ) (методом РТ-ПЦР – ДНК М. tub Complex не обнаружены, микроскопия люминесцентная – МБТ не выявлены). Пациенту проводились инфузионно-метаболическая терапия, терапия иммуноглобулинами: иммуноглобулин (иммуноглобулин человека нормальный) 150 мл (7,5 г) в/в капельно № 5); р-р Вессел-Дуэ-Ф 20 мл в/в капельно №10. При достижении уровня лейкоцитов 4 х 109/л назначен методжект п/к 10 мг/нед. После консультации фтизиатра по результатам КТ, ФБС и анализа промывных вод бронхов на МБТ данных, свидетельствующих о наличии туберкулеза, у пациента не получено, противопоказаний к проведению ГИБТ, в частности тоцилизумабом, не выявлено. Пациенту выполнено введение 800 мг тоцилизумаба. Инфузию перенес удовлетворительно, осложнений, побочных эффектов не было. В последующем выполнено еще 2 введения тоцилизумаба с периодичностью 1 раз/мес. На фоне терапии у пациента достигнута положительная клиническая динамика заболевания в виде уменьшения одышки, отсутствия лихорадки, снижения интенсивности суставного и кожного синдромов. Лабораторно нормализовался уровень лейкоцитов, повысился уровень показателей красной крови и тромбоцитов (при выписке эритроциты – 3,47 х 1012/л, Нв – 100 г/л, тромбоциты – 105 х 109/л, лейкоциты – 4,83 х 109/л), повысился уровень общего белка (общий белок – 72,3 г/л, альбумин – 44,5 г/л, глобулины – 27,8 г/л), показатели азотистого обмена и уровень протеинурии сохранялись прежними. Пациент выписан для продолжения лечения амбулаторно. В настоящее время пациент получает метотрексат 15 мг/нед. и преднизолон 20 мг/нед. (с планируемым постепенным снижением дозы ГКС до минимальной поддерживающей), а также тоцилизумаб 800 мг/мес.
Особенности данного клинического случая:
– поздний дебют заболевания;
– относительно благоприятное течение болезни;
– опыт успешного применения 2-х ГИБП (анти-В-клеточная терапия ритуксимабом и антагонистом ИЛ-6 тоцилизумабом);
– выраженное подавление В-клеточного иммунитета после введения мабтеры с компенсаторной гиперактивацией Т-клеточного иммунитета и гиперпродукцией ИЛ-6;
– положительный эффект от применения ингибитора ИЛ-6 тоцилизумаба у пациента с ГПА.
1. Бекетова Т.В. АНЦА-ассоциированные системные васкулиты / под ред. акад. РАН Е.Л. Насонова. М., 2014 .
2. Lima A.M., Torraca P.F.S., Rocha S.P. et al. Granulomatosis with polyangiitis, a new nomenclature for Wegener’s Granulomatosis - case report // An Bras Dermatol. 2015. Vol. 90 (3 Suppl 1). Р. 101–103. Doi: http://dx.doi.org/10.1590/abd1806-4841.20153455.
3. Антипова В.Н., Шлыкова М.А., Солодовникова Л.В., Смитиенко И.О. Системные васкулиты: наблюдения из практики // Совpeменная ревматология. 2015. № 3. С. 26–29.
4. Бекетова Т.В. Асимптомное течение поражения легких при гранулематозе с полиангиитом (Вегенера) // Научно-практическая ревматология. 2014. № 52 (1). С. 102–104.
5. Мухин Н.А., Новиков П.И., Моисеев С.В. и др. Оценка краткосрочной эффективности и безопасности биологических препаратов при различных ревматических заболеваниях – опыт многопрофильного терапевтического стационара // Научно-практическая ревматология. 2013. № 51 (2). С. 138–144.
6. Новиков П.И., Моисеев С.В., Кузнецова Е.И. и др. Изменение клинического течения и прогноза гранулематоза с полиангиитом (Вегенера): результаты 40-летнего наблюдения // Клиническая фармакология и терапия. 2014. № 23 (1). С. 32–37.
7. Бекетова Т.В. Гранулематоз с полиангиитом, патогенетически связанный с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами: особенности клинического течения // Научно-практическая ревматология. 2012. № 50 (6). С. 19–28.
8. Новиков П.И., Моисеев С.В. Рекомендации Британского ревматологического общества / Британской ассоциации ревматологов по лечению АНЦА-ассоциированных васкулитов у взрослых // Клиническая фармакология и терапия. 2014. № 23 (5). С. 97–104.
9. Ruth M.T., Charles D.P. Current and future prospects in the management of granulomatosis with polyangiitis (wegener’s granulomatosis) // Therapeutics and Clinical Risk Management. 2014. Vol. 10. Р. 279–293.
10. Бекетова Т.В., Александрова Е.Н., Новоселова Т.М. и др. Российский опыт применения моноклональных антител к В-лимфоцитам (ритуксимаб) при системных васкулитах, ассоциированных с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (предварительные результаты российского регистра НОРМА) // Научно-практическая ревматология. 2014. № 52 (2). С. 147–158.
11. Berti A., Cavalli G., Campochiaro C. et al. Interleukin-6 in ANCA-associated vasculitis: Rationale for successful treatment with tocilizumab // Semin Arthritis Rheum. 2015 Aug Vol. 45 (1). Р. 48–54. Doi: 10.1016/j.semarthrit.2015.02.002.
2. Lima A.M., Torraca P.F.S., Rocha S.P. et al. Granulomatosis with polyangiitis, a new nomenclature for Wegener’s Granulomatosis - case report // An Bras Dermatol. 2015. Vol. 90 (3 Suppl 1). Р. 101–103. Doi: http://dx.doi.org/10.1590/abd1806-4841.20153455.
3. Антипова В.Н., Шлыкова М.А., Солодовникова Л.В., Смитиенко И.О. Системные васкулиты: наблюдения из практики // Совpeменная ревматология. 2015. № 3. С. 26–29.
4. Бекетова Т.В. Асимптомное течение поражения легких при гранулематозе с полиангиитом (Вегенера) // Научно-практическая ревматология. 2014. № 52 (1). С. 102–104.
5. Мухин Н.А., Новиков П.И., Моисеев С.В. и др. Оценка краткосрочной эффективности и безопасности биологических препаратов при различных ревматических заболеваниях – опыт многопрофильного терапевтического стационара // Научно-практическая ревматология. 2013. № 51 (2). С. 138–144.
6. Новиков П.И., Моисеев С.В., Кузнецова Е.И. и др. Изменение клинического течения и прогноза гранулематоза с полиангиитом (Вегенера): результаты 40-летнего наблюдения // Клиническая фармакология и терапия. 2014. № 23 (1). С. 32–37.
7. Бекетова Т.В. Гранулематоз с полиангиитом, патогенетически связанный с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами: особенности клинического течения // Научно-практическая ревматология. 2012. № 50 (6). С. 19–28.
8. Новиков П.И., Моисеев С.В. Рекомендации Британского ревматологического общества / Британской ассоциации ревматологов по лечению АНЦА-ассоциированных васкулитов у взрослых // Клиническая фармакология и терапия. 2014. № 23 (5). С. 97–104.
9. Ruth M.T., Charles D.P. Current and future prospects in the management of granulomatosis with polyangiitis (wegener’s granulomatosis) // Therapeutics and Clinical Risk Management. 2014. Vol. 10. Р. 279–293.
10. Бекетова Т.В., Александрова Е.Н., Новоселова Т.М. и др. Российский опыт применения моноклональных антител к В-лимфоцитам (ритуксимаб) при системных васкулитах, ассоциированных с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (предварительные результаты российского регистра НОРМА) // Научно-практическая ревматология. 2014. № 52 (2). С. 147–158.
11. Berti A., Cavalli G., Campochiaro C. et al. Interleukin-6 in ANCA-associated vasculitis: Rationale for successful treatment with tocilizumab // Semin Arthritis Rheum. 2015 Aug Vol. 45 (1). Р. 48–54. Doi: 10.1016/j.semarthrit.2015.02.002.
Похожие статьи
Новости/Конференции
Все новости
Ближайшие конференции
Читать дальше