ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ОСТЕОПОРОЗА: СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №18 от 17.09.1998 стр. 3
Рубрика: Ревматология

Для цитирования: Насонов Е.Л. ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ОСТЕОПОРОЗА: СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ // РМЖ. 1998. №18. С. 3

Статья представляет собой обзор одного из самых распространенных в популяции заболеваний — остеопороза. Акцент делается на лечении и профилактике остеопороза I-ого и II-го типов.

The paper considers the present-day approaches to treatment and prevention osteoporosis. The paper gives detailed information on drug therapy and prevention for osteoporosis type I and type II.

Е.Л. Насонов — Кафедра ревматологии ММА им.И.М. Сеченова
Ye.L. Nasonov — Department of Rheumatology, I.M. Sechenov Moscow Medical Academy

Остеопороз – мультифакториальное системное заболевание, характеризующееся прогрессирующим снижением массы и нарушением структуры костной ткани, приводящими к увеличению риска переломов костей скелета. Чрезвычайно высокая распространенность остеопоретических переломов (позвоночник и шейка бедра) в популяции, приводящих не только к снижению качества жизни пациентов, но и к увеличению смертности, ставит остеопороз в число приоритетных проблем современной медицины.
   Причины и механизмы, лежащие в основе остеопороза, весьма многообразны. Постменопаузальный остеопороз (тип I) связан в первую очередь с недостаточной продукцией эстрогенов, которая в свою очередь приводит к нарушению синтеза локальных медиаторов ремоделирования костной ткани (цитокины, факторы роста и др.). С возрастом в развитии и прогрессировании остеопороза (сенильный остеопороз – тип II) более важное значение приобретают другие факторы, из которых основными являются снижение образования витамина D и/или развитие устойчивости к его действию, сочетающееся с гиперпродукцией паратиреоидного гормона (ПТГ).
   В проблеме ведения больных с остеопорозом можно условно выделить два взаимосвязанных направления
(табл. 1): 1. Предотвращение остеопороза у лиц, имеющих факторы риска этой патологии (неблагоприятный семейный анамнез по остеопоретическим переломам, ранняя менопауза, аменорея, лечение глюкокортикоидами, хронические воспалительные заболевания и др.) и особенно у лиц с “преклиническим остеопорозом” (остеопения), проявляющимся умеренным снижением минеральной плотности костной ткани (МПК) по данным остеоденситометрии (менее 2 – 2,5 стандартных отклонений от пиковой костной массы); 2. Лечение больных с остеопорозом (снижение МПК более 2,5 стандартных отклонений от пиковой костной массы) и с остеопоретическими переломами.
  
Таблица 1. Рекомендации и методы по профилактике и лечению остеопороза

Рекомендации Методы
Профилактика
1. Физическая активность Гимнастика, изометрические упражнения
2. Питание Пища с высоким содержанием кальция (особенно молочные продукты) и относительно низким содержанием фосфатов и растительных волокон
3. Устранение таких факторов риска, как курение, прием алкоголя, тяжелые физические нагрузки
4. Пищевые добавки Фториды в питьевой воде ? Витамин D в молоке?
5. Лекарственные средства(см. табл. 2 и 3) ГЗТ, препараты кальция, кальцитонин, бисфосфонаты, тиазиды
Лечение
1. Анальгезия Физиотерапия,
Анальгетики
НПВП
Кальцитонин
2. Положительный кальциевый баланс и нормализация костного метаболизма (табл. 2 и 3) Препараты кальция и витамина D
Ингибиция костной резорбции
Стимуляция формирования костной ткани
3. Общие рекомендации Устранение факторов риска, особенно случайных падений
4. Ортопедическая и хирургическая помощь Ортезирование
Хирургические операции

   В настоящее время в целях профилактики и лечения остеопороза используют разнообразные лекарственные средства, которые условно подразделяют на несколько групп: 1) препараты, обеспечивающие положительный кальциевый баланс (кальций, витамин D, активные метаболиты витамина D, тиазиды); 2) препараты, преимущественно подавляющие резорбцию костной ткани (эстрогены, кальцитонин, бисфосфонаты; 3) препараты, преимущественно стимулирующие образование костной ткани (производные фтора, анаболические стероиды, паратиреоидный гормон); 4) препараты, улучшающие “качество” костной ткани (бисфосфонаты, метаболиты витамина D); 5) другие (иприфлавон, оссеин-гидроксиапатит). Общая характеристика зарегистрированных в России антиостеопоретических препаратов представлена в табл. 2.
Таблица 2. Общая характеристика антиостеопоретических препаратов, зарегистрированных в России

Состав

Форма выпуска

Суточная доза

Побочные проявления

Кальций лактат, глюконат, арбонат Таблетки по500 мг Са++ По 1 – 2 таблетки в сутки Метеоризм, диарея
Холекальциферол, кальция карбонат Таблетки по 200 МЕ холекальциферола и 500 мг Са++ По 1 – 2 таблетки в сутки Запор, метеоризм
Конъюнгированные эстрогены Таблетки по 625, 1,25 мкг По 1 табл/сут. Гиперплазия, эндометрия,тошнота,рвота,увеличение массы тела, головная боль, крапивница, зуд, отеки
Синтетический кальцитонин лосося Аэрозоль для интраназального при менения 1 доза– 50, 100, 200 МЕ По 100 – 200 МЕ/сут  
Алендронат Таблетки по 10 мг По 5 – 10 мг/сут Боли в животе, язвы желудка, дисфагия, запор, вздутие живота, метеоризм, сыпь, эритема
Альфакальцидол Капсулы по 0,25 мкг По 0,5 – 1,0 мкг/сут Гиперкальциемия, гиперфосфатемия, аллергия
Фторид натрия Драже по 40 мг По 40 мг 1 – 2 раза/сут Тошнота, боли в нижних конечностях
Осcеин гидроксиапатит Таблетки (0,83 г) По 2 – 4 таблетки 2 раза/сут Не выявлено
Иприфлавон Таблетки по 200 мг По 200 мг 3 раза в сутки Потеря аппетита,тошнота, рвота, метеоризм, диарея, головокружение, головные боли, анемия, лейкопения (редко)

   Важнейший элемент всех профилактических и лечебных программ при остеопорозе – обеспечение достаточного потребления кальция, который в детском и юношеском возрасте необходим для достижения оптимальной пиковой костной массы, а во взрослом возрасте у женщин – для предотвращения возможности развития остеопении во время беременности и в послеродовом периоде. Кроме того, поскольку зависимое от витамина D снижение абсорбции кальция в кишечнике относится к числу универсальных факторов патогенеза практически всех форм остеопороза, особенно сенильного и глюкокортикоидного (ГК), препараты кальция обычно рекомендуют сочетать с приемом витамина D. Фактически прием кальция (1000 – 2000 мг/сут) и витамина D (400 – 800 МЕ/сут) показан подавляющему большинству женщин после менопаузы, а также всем женщинам и мужчинам пожилого и старческого возраста независимо от наличия факторов риска остеопороза и значения МПК, по данным остеоденситометрии. Препараты кальция являются обязательным компонентом лечения остеопороза специфическими антиостеопоретическими средствами (эстрогены, кальцитонин, бисфосфонаты, фториды и др). Необходимо также иметь в виду, что прием кальция после прекращения терапии антиостеопоретическими препаратами в определенной степени позволяет затормозить реактивное усиление костной резорбции (феномен “рикошета”). Определенной профилактической активностью, вероятно, обладают и тиазидные диуретики, уменьшающие потерю кальция с мочой.
Таблица 3. Сравнительная характеристика антиостеопоретических препаратов

Действие Кальций& вит. D ГЗТ Алендронат СКЛ Альфа- Кальцидиол Фториды Иприфлавон Оссеингидроксиапатит
МПК позвоночника

­

­­

­­­

­

­

­

­

­

Перелом позвоночника

?

Ї

Ї

Ї

Ї

Ї

Ї

Ї

МПК шейки бедра

­

­

­

­

­

­

?

?

Перелом шейки бедра

Ї

Ї

Ї

Ї

?

?

?

?

Стероидный остеопороз

Ы

+

?

++

+

?

?

+

Другие положительные эффекты

?

+++

+/-

++

++

-

?

?

Побочные проявления

+/-

+++

++

+/-

+

+++

++

-

   Однако назначение только препаратов кальция и витамина D не всегда позволяет предотвратить потерю костной массы, что диктует необходимость назначения специфической антиостеопоретической терапии, которая должна проводиться в течение всей жизни пациентов.
   По мнению большинства исследователей, основным методом лечения постменопаузального остеопороза является так называемая гормональная заместительная терапия (ГЗТ), основанная на применении эстрогенов или их комбинации с прогестагенами. ГЗТ предотвращает потерю костной массы в любых участках скелета, она эффективна у женщин в ранний период хирургической или естественной менопаузы и у женщин с выраженным остеопорозом. Для получения максимального эффекта ГЗТ должна начинаться в ранний период менопаузы и продолжаться в течение всей жизни пациенток. Важное значение имеет тот факт, что ГЗТ позволяет снизить частоту сопутствующих заболеваний сердечно-сосудистой системы (ИБС, инсульт) и болезни Альцгеймера. Это связывают со способностью эстрогенов положительно влиять на биохимические нарушения, возникающие у женщин в период менопаузы, а именно нормализовывать концентрацию сывороточных липопротеидов, подавлять окислительную модификацию липопротеидов низкой плотности, увеличивать артериальный кровоток, фибринолитическую активность. Кроме того, эстрогены способствуют росту холинергических нейронов, предохраняют нейроны от воздействия токсических факторов и амилоида-b, что и определяет их профилактическое действие в отношении болезни Альцгеймера. Основной проблемой, возникающей в процессе ГЗТ, является увеличение риска злокачественных образований эндометрия и молочной железы. Риск развития рака эндометрия (но не рака молочной железы) можно снизить при сочетанном применении эстрогенов и прогестагенов. При планировании длительного проведения ГЗТ необходимо иметь в виду, что риск развития рака молочной железы повышается у женщин старше 60 лет, особенно при наличии семейного анамнеза. Предполагается, что ГЗТ особенно показана женщинам, у которых имеется сочетание факторов риска остеопороза и ИБС. Женщинам с удаленной маткой можно проводить монотерапию эстрогенами, а женщинам с сохраненной маткой – комбинированную терапию эстрогенами/прогестагенами. Недавно для лечения остеопороза начали применять препарат тиболон – синтетический аналог половых гормонов, по структуре напоминающий норэтинодрил, обладающий эстрогенными, прогестагенными и андрогенными свойствами, лечение которых более безопасно в отношении риска развития рака эндометрия. Перспективное направление в лечении остеопороза связано с применением агонистов/антагонистов эстрогеновых рецепторов (тамоксифен и особенно ралоксифен).
Таблица 4. Практические рекомендации по применению антиостеопоретических препаратов

МПК

Снижение МПК(в год)

Профилактика/лечение

100% нет Диета с нормальным содержанием Са (1 – 2 г) или препараты кальция (старше 65 лет)
  < 3,5% Кальций-Сандоз Форте, кальций-D3, оссеин-гидроксиапатит, альфакальцидиол
  > 3,5% Эстрогены, СКЛ или алендронат, или альфакальцидиол?
60% = 0стеопороз нет Кальций-D3
  < 3,5% Кальций-D3 или оссеин-гидроксиапатит, или альфакальцидиол
  > 3,5% Кальций-D3? или эстрогены, или СКЛ, или алендронат (или альфакальцидиол)

   Высокой антиостеопоретической активностью обладают препараты кальцитонина. Основным фармакологическим эффектом кальцитонина является ингибиция ОК-опосредованной костной резорбции, что и определяет его действенность при всех основных формах остеопороза (после овариэктомии, постменопаузальном, сенильном и глюкокортикоидном). Наиболее эффективным и безопасным препаратом этой группы является синтетический кальцитонин лосося (СКЛ), который ранее выпускался в лекарственной форме для парентерального введения, а в настоящее время – в виде аэрозоля для интраназального применения. Лечение интраназальным препаратом очень хорошо переносится больными, даже теми из них, у которых отмечены побочные проявления при парентеральном введении препарата. Важно иметь в виду, что СКЛ проявляет разнообразные благоприятные системные эффекты, не связанные с влиянием на кальциевый гомеостаз, включая анальгетический, противовоспалительный, антигистаминный, антистрессорный и гастроинтестинальный, которые могут иметь очень важное значение в плане коррекции сопутствующей патологии и влиять на выбор антиостеопоретической терапии у конкретного больного. Например, имеются данные о том, что назначение СКЛ больным ревматоидным артритом ассоциируется с уменьшением клинических и лабораторных (СОЭ, СРБ) признаков активности заболевания.
   Прогресс в лечении и профилактике остеопороза несомненно связан с внедрением в клиническую практику бисфосфонатов. Бисфосфонаты (ранее ошибочно их называли дифосфонатами) являются синтетическими аналогами неорганического пирофосфата (Рi-О-Рi), обладающего, по крайней мере in vitro, свойствами эндогенного регулятора костного обмена. Бисфосфонаты отличаются от пирофосфата тем, что атом кислорода у них заменен на атом углерода (Р-С-Р), благодаря чему они приобретают устойчивость к ферментному гидролизу сывороточными пирофосфатазами. Кроме того, наличие молекулы углерода позволяет, проводя разнообразные замены боковых цепей, синтезировать препараты с различными биологическими характеристиками. По данным экспериментальных исследований, бисфосфонаты ингибируют костную резорбцию и предотвращают остеолиз, индуцированный многими факторами (ПТГ, ретионоиды, кальцитриол, цитокины, иммобилизация, введение гепарина, ГК, тироксина, недостаточность гонад, злокачественные новообразования), имеющими патогенетическое значение в развитии различных форм остеопороза у человека. Одним из наиболее эффективных и хорошо охарактеризованных препаратов этой группы является аминобисфосфонат алендронат. У женщин в постменопаузе, леченных алендронатом, наблюдается достоверное снижение частоты переломов позвоночника, а также непозвоночных переломов, включая перелом шейки бедра. Эти данные позволяют рассматривать алендронат в качестве одного из наиболее эффективных из существующих в настоящее время антиостеопоретических препаратов. Основными побочными проявлениями бисфосфонатов являются желудочно-кишечные нарушения: дискомфорт и боли в животе, а также диарея, эрозивный эзофагит. Недавно было показано, что алендронат несколько замедляет заживление желудочных эрозий, индуцированных нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП). Эти данные, хотя и являются предварительными, необходимо учитывать при сочетанном применении бисфосфонатов и НПВП.
   Поскольку витамин D в физиологических концентрациях позволяет в определенной степени компенсировать только гиповитаминоз D, но не влияет на другие витамин D-зависимые механизмы остеопороза, для лечения остеопороза все шире используют активные (или гормональные) формы витамина D (кальцитриол и альфакальцидол), механизмы действия которых оказывают влияние не только на обмен кальция, но и на функциональную активность ОБ, а также мышечную ткань, ЦНС и систему иммунитета. Кальцитриол идентичен наиболее активному метаболиту витамина D, 1,25-дигидроксихолекальциферол [1,25-(ОН)2D3], который образуется в почках и является конечным продуктом метаболизма витамина D. Альфакальцидол – химический предшественник кальцитриола, который в организме человека быстро трансформируется в печени и костях в 1,25-(ОН)2D3. Альфакальцидол может иметь определенные преимущества перед кальцитриолом, в первую очередь в плане снижения частоты побочных явлений (гиперкальциемии и гиперкальциурии). Это связывают с особенностями метаболизма альфакальцидола, который в отличие от кальцитриола является “пролекарством”. Предполагают, что кальцитриол, связываясь напрямую с рецепторами для витамина D в кишечнике, более сильно увеличивает абсорбцию кальция в кишечнике, чем подавляет синтез ПТГ. Напротив, альфакальцидол не оказывает непосредственного эффекта на абсорбцию кальция в кишечнике, поскольку вначале должен подвергнуться трансформации в 1,25(ОН)2D в печени. Поэтому альфакальцидол обладает более физиологическим действием, примерно в одинаковой степени усиливая абсорбцию кальция и ингибируя синтез ПТГ. Отмечено, что кальцитриол и альфакальцидол примерно в равной степени тормозят потерю костной массы в кортикальных и трабекулярных костях, улучшают общее состояние больных и снижают интенсивность боли в костях скелета. Доза альфакальцидола (1 мкг/сут) по антиостеопоретической активности эквивалентна таковой кальцитриола (0,5 мкг/сут). Установлено, что альфакальцидол весьма эффективно предотвращает потерю костной массы (по крайней мере в поясничном отделе позвоночника) у больных различными формами остеопороза. Особенно показано использование альфакальцидола у больных с низкой концентрацией или нарушением синтеза витамина D, например, при почечной недостаточности и, вероятно, при ревматоидном артрите (РА), что определяется иммуномодулирующими эффектами этих препаратов. Однако, поскольку лечение альфакальцидолом потенциально может приводить к гиперкальциурии и гиперкальциемии, необходимо тщательно мониторировать уровень кальциемии и кальциурии.
   Основными представителями лекарственных средств, стимулирующих образование костной ткани, являются фторид натрия и двухнатриевый монофлюорофосфат, представляющие собой “пролекарства” иона фтора. В фармакологических концентрациях фториды способствуют образованию стабильных апатитов в костной ткани, что делает костную ткань более устойчивой к остеоклас (ОК)-опосредованной костной резорбции. В опытах in vitro показано, что фториды оказывают митогенное действие на предшественников остеобластов (ОБ) и таким образом проявляют анаболическое действие на костную ткань. Общим недостатком фторидов являются довольно узкое “терапевтическое окно” и большие колебания биодоступности препаратов у отдельных пациентов. Для того, чтобы избежать потенциального остеогенного эффекта и развития остеомаляции на фоне лечения фторидами, их необходимо сочетать с препаратами кальция. Однако прием препаратов кальция (или пищи с высоким содержанием кальция) приводит к снижению всасывания фторида натрия. У больных, леченных фторидом натрия, описано развитие дефицита кальция, связанного с возникновением вторичного гипопаратиреоза, который не поддается коррекции даже на фоне приема адекватного количества кальция. В то же время имеются данные о том, что сочетанное применение витамина D (и особенно метаболитов витамина D) на фоне лечения фторидами, с одной стороны, усиливает стимулирующее влияние последних на ОБ, с другой стороны, позволяет снизить риск дефекта минерализации.
   Определенной антиостеопоретической активностью обладает иприфлавон. По данным экспериментальных исследований, этот препарат in vivo предотвращает развитие остеопороза, индуцированного ГК, стрептозоцином, овариэктомией, а in vitro подавляет резорбцию костной ткани, стимулирует синтез коллагена в органной культуре трубчатых костей, оказывает анаболическое действие на ОБ путем усиления дифференцировки костномозговых стромальных клеток-предшественников; ингибирует рекрутирование и дифференцировку ОК. Имеются данные о том, что лечение иприфлавоном ассоциируется с достоверным увеличением МПК в поясничном отделе позвоночника, в лучевой кости и нормализацией уровня биохимических маркеров костной резорбции. Некоторые предварительные результаты свидетельствуют о том, что комбинированная терапия очень низкими дозами конъюнгированных эстрогенов в сочетании с иприфлавоном приводит к достоверному увеличению МПК лучевой кости по сравнению с плацебо и монотерапией эстрогенами.
   Определенное место в лечении и профилактике остеопороза занимает препарат оссеин-гидроксиапатит. В состав оссеина входят коллаген и неколлагеновые пептиды и белки, часть из которых обладает биологической активностью трансформирующего фактора роста-b, инсулиноподобного фактора роста I и остеокальцина, которые обладают способностью стимулировать образование костной ткани. Предполагается, что препарат обладает двойной активностью: оказывает анаболический эффект на костную ткань за счет активации ОБ и антирезорбтивное действие, ингибируя активность ОК. Имеются данные об эффективности остеогенона при постменопаузальном остеопорозе, ГК-индуцированном остеопорозе и остеопорозе, индуцированном гепарином. Препарат отличается очень хорошей переносимостью и очень редким развитием побочных проявлений.
   Однако, несмотря на существование большого числа лекарственных средств, различающихся по химической структуре и механизмам действия, проблема выбора метода антиостеопоретической терапии требует дальнейшего изучения. Хотя на фоне лечения всеми препаратами наблюдается выраженное в большей степени увеличение МПК костей скелета, только для некоторых из них доказана способность реально снижать частоту их переломов (табл. 3). На практике выбор того или иного препарата должен определяться скоростью снижения МПК, наличием сопутствующих заболеваний, стоимостью терапии, индивидуальной переносимостью и возможностью мониторировать развитие побочных явлений (табл. 3 и 4). Например, при назначении ГЗТ, вероятно, следует учитывать не только риск развития рака молочной железы, но и тяжесть климактерических реакций, наличие факторов риска ИБС, возможность пациенток адаптироваться к возобновлению вагинальных кровотечений и т. д. Лечение алендронатом не всегда удобно из-за особенностей приема препарата, связанных с его крайне низкой биодоступностью. При применении альфакальцидола необходим тщательный контроль за уровнем кальция в сыворотке крови и моче. Кроме того, антиостеопоретическая активность альфакальцидола при постменопаузальном остеопорозе у женщин, потребляющих адекватное количество кальция, требует дальнейшего подтверждения. В то же время имеются данные о положительном влиянии метаболитов витамина D на сопутствующие факторы, увеличивающие риск переломов костей скелета, а именно мышечную силу, нервно-мышечную проводимость и др. Определенные преимущества имеет СКЛ, лечение которым не требует мониторинга. Учитывая хорошую анальгетическую активность СКЛ, лечение этим препаратом особенно показано больным с сопутствующими болями, например, связанными с остеопоретическими переломами.
   Весьма сложной задачей является оценка эффективности антиостеопоретической терапии. Динамическое исследование МПК с помощью остеоденситометрии позволяет оценить эффективность терапии не ранее чем через 6 – 12 мес от начала лечения. В этой связи большие надежды возлагают на широкое внедрение биохимических маркеров костной резорбции, исследование которых позволяет получить более полную информацию о риске развития постменопаузального остеопороза (особенно у женщин с исходно умеренным снижением МПК) и быстро (в течение 3 мес) оценить эффективность антиостеопоретической терапии.   

Литература:

   1. Дамбахер М.А., Щахт Е. Остеопороз и активные метаболиты витамина D: мысли, которые приходят в голову. EULAR Publishers, Basle, Switzerland, 1996.
   2. Насонов Е.Л., Скрипникова И.А., Беневоленская Л.И., Насонова В.А. Фармакотерапия остеопороза: возможности использования бисфофонатов. Клин.медицина 1996;9:16–22.
   3. Насонов Е.Л., Скрипникова И.А., Насонова В.А. Проблема остеопороза в ревматологии. Москва. Стин. 1997.
   4. Насонов Е
.Л., Скрипникова И.А., Гукасян Д. Современные подходы к профилактике и лечению остеопороза: роль кальция и витамина D. Клин.медицина. 1997;9:9-15.
   5. Насонов Е.Л., Скрипникова И.А., Муравьев Ю.В., Гуща Г.Г.Место миакальцика (синтетический кальцитонин лосося) при лечении и профилактике остеопороза. Терапевт. архив, 1997;5:86–8.
   6. Насонов Е.Л. Роль кальция, витамина D и тиазидных диуретиков в профилактике и лечении остеопороза. Русский мед. журнал 1997;5:978–82.
   7. Насонов Е.Л., Скрипникова И.А.Лечение глюкокортикоидного остеопороза. Клин.медицина 1997;11:14–9.
   8. Насонов Е.Л. Проблемы остеопороза: изучение биохимических маркеров костного метаболизма. Клин. медицина 1998;5.
   9. Рожинская Л.Я., Родионова С.С., Марова Е.И. Роль активных метаболитов витамина D в патогенезе и лечении метаболических остеопатий.
   10. Шварц Г.Я. Фармакотерапия постменопаузального остеопороза. Клин. фармакол. терапия 1996;5:70–5.
   11. Assessment of fracture risk and its application to screening for postmenopausal os
teoporosis. WHO Technical Report Series, No.843.
   12. Broll H, Dambacher MA. Osteoporosis: a guide to diagnosis and treatment. Karger. Basel, 1996.
   13. Patel S. Current and potential future drug treatment for osteoporosis. Ann Rheum Dis 1996;55:700–14.



Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak