string(5) "20668"

тремительное старение населения Земли ассоциируется с ростом патологии, характерной для старших возрастных групп и, в частности – остеопороза и связанных с ним малотравматичных переломов. Всемирной Организацией Здравоохранения остеопороз рассматривается как одно из ведущих хронических заболеваний, определяющих здоровье на­селения Земли. Ежегодно в мире у людей старших возрастных групп происходит более 1,5 миллионов переломов. При этом наиболее часто поражаются позвонки (46%). На долю переломов шейки бедра приходится 19%, перелома луча – 15%, остальные локализации – 19%. Всего в мире остеопорозом поражены 200 млн. женщин, причем доля больных увеличивается с возрастом [1]. По данным Российской ассоциации по остеопорозу, в России заболевание имеют каждая третья женщина и каждый четвертый мужчина [2].

Согласно прогнозу Международного Фонда остеопороза к 2050 г. ожидается увеличение числа пациентов с переломом шейки бедра среди мужчин на 310%, среди женщин – на 240% [1]. Этот тип перелома имеет самые тяжелые медико–социальные последствия: летальность после него в некоторых городах России доходит до 50%. Лишь 10% выживших больных возвращаются к тому образу жизни, который они вели до перелома, причем исход зависит от оперативной активности на момент перелома [3]. По затратам на лечение переломов, обусловленных остеопорозом, это заболевание выходит на один уровень с инсультом, инфарктом миокарда, хронической обструктивной болезнью легких [1].

Остеопороз является мультифакториальным заболеванием, характеризующимся низкой костной массой, определяемой по снижению минеральной плотности кости (МПК), а также ухудшением качества костной ткани, ее микроархитектоники. На основе этого определения ведущей стратегией предупреждения переломов у взрослых является поиск людей с низкой МПК, для чего в группах риска должна проводиться денситометрия, и назначение им терапии, направленной на повышение МПК. Вместе с тем в последнее время появляется все больше данных, свидетельствующих о том, что низкая МПК не определяет всего спектра проблем, связанных со склонностью к переломам у людей старшего возраста. Неоднократно показано, что у половины пациентов старше 65 лет, перенесших перелом шейки бедра, показатели МПК соответствуют норме или остеопении, и, следовательно, диагноз остеопороза у них формально не может быть выставлен. Другими словами, концепция прогнозирования риска перелома на основе денситометрии не позволяет выявлять этих людей и проводить им своевременное адекватное лечение для снижения риска переломов. В связи с указанным противоречием в 2008 г. Всемирной Орга­низацией Здраво­охра­нения был предложен новый подход к прогнозированию риска перелома, основанный на комплексном анализе ряда ведущих независимых факторов риска переломов, включающих, помимо МПК, указание на перенесенный ранее перелом, низкий индекс массы тела, семейный анамнез переломов, курение, злоупотребление алкоголем, прием глюкокортикоидов, наличие ревматоидного артрита. При этом диагностика риска возможна и без учета МПК. Используя компьютерную программу FRAX™ (http://www.shef.ac.uk/FRAX) можно рассчитать 10–летнюю вероятность перелома шейки бедра и других типичных переломов, связанных с остеопорозом.

Одной из причин того, почему только снижением МПК невозможно объяснить повышенный риск переломов, является то, что перелом при остеопорозе является результатом не только непрочности костной ткани, но и падения. Именно при падениях отмечается 95% всех переломов шейки бедра, 75% переломов шейки плеча, 95% переломов луча и 25% переломов позвонков [1]. Если снижение МПК на 1 SD повышает риск перелома в 2–2,5 раза, то падение с ударом на боковую поверхность тела повышает риск перелома шейки бедра в 3–5 раз. Если при этом удар приходится на область большого вертела, то риск увеличивается в 30 раз [5]. Такая сильная ассоциация сравнима с ассоциацией между курением и раком легкого.

Падения в целом характерны для популяции пожилых людей, причем частота их, как и частота остеопороза, растет с возрастом экспоненциально. Ежегодно падает каждый третий человек в возрасте 65 лет и старше, а в группе старше 90 лет ежегодная частота падений доходит до 60%. Переломом заканчиваются 1–5% падений у пожилых. Последствия падений настолько серьезны, что один только страх упасть приводит у людей старших возрастных групп к самоограничению физической активности и социальных контактов [4].

Факторами риска падений у пожилых людей являются: возраст 65 лет и старше; женский пол; двигательные нарушения; предшествующие падения и переломы; мышечная слабость; нарушения зрения; нарушения равновесия; снижение МПК; полифармация; низкая физическая активность; депрессия; когнитивные нарушения; сахарный диабет; артериальная гипертензия; анемия; ортостатическая гипотензия; недостаток витамина D [4]. Интересно, что при сахарном диабете 2 типа наблюдается повышение частоты переломов на фоне нормальной или даже повышенной МПК. В последнее время высказывается предположение, что это обусловлено более высокой частотой падений, наблюдающихся у женщин с сахарным диабетом 2 типа, объясняемое периферической нейропатией, которая ведет к снижению восприятия вибрации.

Склонность к повторным падениям считается одним из составляющих «стандартного фенотипа немощности», диагностика которого базируется на сочетании трех и более следующих критериев: беспричинное снижение веса, слабость, недостаток сил, медленная скорость при ходьбе и низкая физическая активность. Женщины, которые согласно указанным критериям определяются как немощные, имеют повышенный риск падений, переломов (в том числе бедра), а также смерти, причем даже при наличии ожирения.

 Падения и переломы, развивающиеся вследствие падений, являются результатом взаимодействия внутренних и внешних факторов. Интересно, что большинство падений у пожилых людей происходит в обычной жизни, не связано с потерей сознания и не является следствием чрезвычайного внешнего воздействия. Имеет значение также изменение с возрастом характера падения: если в более молодом возрасте люди чаще падают в передне–заднем направлении, то в старших группах наиболее типично падение набок [6]. В условиях возрастного снижения массы мягких тканей в области ягодиц и бедер такое падение с направлением удара в область трохантера объясняет существенное учащение перелома шейки бедра у людей старше 75 лет. Если переломы позвонков могут происходить спонтанно и являются «истинно остеопоротическими», то переломы костей периферического скелета (проксимального отдела бедра, плечевой кости, дистального отдела предплечья) являются следствием комбинации падения и снижения прочности костной ткани. Такое сочетание механизмов требует комплексного диагностического и терапевтического подхода, учитывающего как прочность кости, так и риск падения [4]. Важно то, что выделены определенные характеристики, отличающие часто падающих людей от остальной части популяции того же возраста. Причем факторы риска падений кумулируются у отдельных людей. Основой успешной профилактики переломов должна быть стратегия стратификации людей пожилого возраста по уровню риска падения с целью определения группы наибольшего риска.

Независимыми факторами риска падения яв­ляются следующие:

1) снижение мышечной силы в нижних конечностях, определяемое по скорости подъема пациента из кресла в положение стоя;

2) слабая способность пациента к балансировке телом, выявляемая с помощью тандем–тестов (повторение пациентом движений, выполняемых врачом); при этом особое значение имеет устойчивость в латеральном направлении;

3) ухудшение зрения;

4) прием большого количества медикаментов, как свидетельство многочисленной сопутствующей патологии;

5) прием лекарственных препаратов, специфически влияющих на устойчивость тела;

6) когнитивные нарушения.

Исходя из вышеизложенного логично строить профилактику переломов на основе предупреждения падений. Следует отметить, что традиционный фармакологический подход к лечению остеопороза концентрируется на повышении прочности костной ткани, тогда как нейромышечная функция и способность к балансировке остаются при этом за пределами интереса врача. Вместе с тем применяемые в настоящее время фармакологические методы повышения прочности костной ткани (бисфосфонаты, заместительная гормональная терапия, селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов и др.) не влияют на риск падений. В связи с этим очевидна необходимость комбинированного подхода к предупреждению переломов.

Систематические обзоры и мета–анализы свидетельствуют о том, что, по крайней мере, 15% падений у пожилых людей потенциально предотвратимы [7]. Предупредить падения можно путем разнообразных вмешательств, направленных на тренировку мышц и устойчивости тела, а также переоценку медикаментозного лечения. Наибольшие доказательства эффективности получены в отношении упражнений, направленных на тренировку мышечной силы и устойчивости. Также имеются доказательства эффективности снижения количества и доз психотропных препаратов, а в популяциях высокого риска – оценка и модификация условий жизни пациента с целью уменьшения риска падения. Показана также эффективность оперативного лечения катаракты и установки искусственного водителя ритма (если имеются показания), различных стабилизаторов походки (трости, рамы для ходьбы и т.д.), а также использования приспособлений на обувь, уменьшающих скольжение. Все эти вмешательства можно использовать по отдельности и вместе. Пациентам с повышенным риском падения необходимо также рекомендовать отказ от курения, в случаях очень высокого риска – ношение протекторов бедра [4].

К сожалению, специально спланированных исследований, которые показали бы, что предупреждение падений приводит к снижению риска перелома (первичная конечная точка), до сих пор не было проведено. Подобные испытания требуют большого количества участников для того, чтобы иметь достаточную статистическую мощность. Впрочем, в ряде клинических исследований было продемонстрировано, что предупреждение падений у людей старшего возраста действительно приводит к снижению частоты переломов, в некоторых работах – до 50%. Кроме того, имеются данные, что при внедрении указанных выше мероприятий снижается не только общая частота падений, но также и травматических падений [4,6]. Следует признать, однако, что приведенные данные носят предварительный характер и для окончательного заключения необходимо проведение отдельных научных работ.

Следует констатировать, что риск падения пожилого человека до сих пор недооценен врачами, особенно в первичном звене. Вероятно, это обусловлено не только недооценкой важности падения как существенного фактора риска перелома, но и отсутствием информации о том, что падения в этой популяционной группе потенциально предотвратимы, а также об эффективных способах подобной профилактики (см. выше). Между тем существуют довольно простые и легко осуществимые способы диагностики риска падения (табл. 1).

Пациентам, у которых выявляются вышеуказанные симптомы и признаки, показано проведение мероприятий, направленных на профилактику падения.

Нативный витамин D и D–гормон
в предупреждении риска падений

Помимо немедикаментозных вмешательств возможно применение и лекарственных средств с целью укрепления мышечной ткани.

Хорошо известен тот факт, что важную роль в поддержании здоровья костной ткани играет витамин D. Не меньшую роль его дефицит играет и в склонности к падениям. Так, через год после перелома шейки бедра у женщин с критически низким уровнем витамина D (менее 9 нг/мл) функция нижних конечностей существенно хуже, а число падений – значимо больше по сравнению с пациентками, имевшими более высокие уровни. Известно, что дефицит витамина D ассоциируется со снижением мышечной силы, ухудшением балансировки, нарушением функциональной мобильности [6].

Обусловленные процессами старения снижение нейромышечного взаимодействия, функции и прочности кости, падения и периферические переломы костей имеют общие патогенетические механизмы. Остео­по­роз у людей старшего возраста характеризуется не только разобщением процессов костного ремоделирования, вызванным дефицитом половых гормонов, но и так называемой «соматопаузой» (снижение выработки инсулиноподобного фактора роста), а также недостатком витамина D, снижением синтеза D–гормона в поч­ках и костях, уменьшением числа рецепторов к витамину D в тканях, а также их восприимчивости к витамину D. Следствием этого является повышение уровня паратиреоидного гормона с последующим ускорением костного обмена. С возрастом параллельно снижению прочности кости происходят потеря мышечной массы и мышечной силы (саркопения), нейромышечный дефицит, нарушения походки и стабильности при ходьбе. При этом важно то, что в отличие от мышечного дефицита, развивающегося вследствие снижения физической активности, в основе возрастной саркопении лежит уменьшение мышечных волокон II типа, снижение инсулиноподобного фактора роста, повышение уровня цитокинов. Определенную роль в развитии слабости проксимальных мышц играют также повышение уровня паратиреоидного гормона и снижение D–гормона. Рецепторы к D–гормону обнаружены в скелетных мышцах и нервах, через них осуществляется контроль над сокращением/расслаблением мышц путем влияния на процессы синтеза белков мышц и механизм ввода/вывода кальция.

Следовательно, есть основания предполагать, что витамин D будет эффективен в профилактике падений у пожилых людей. Однако ряд исследований продемонстрировал отсутствие статистически значимого влияния нативного витамина D на этот показатель. Необходимо подчеркнуть, что у подавляющего большинства пациентов, участвовавших в данных исследованиях, уровень витамина D в сыворотке крови был нормальным. Как же можно объяснить эти результаты?

Нативный витамин D должен подвергнуться в печени и почках гидроксилированию под действием фермента 1–α–гидроксилазы с целью превращения в наиболее активную форму (D–гормон, кальцитриол). Этот процесс существенно зависит от клиренса креатинина. При клиренсе ниже 60 мл/мин. почечная конверсия витамина D практически невозможна. Поскольку старение сопровождается ухудшением функции почек, предполагается, что у большой части пожилых людей с достаточным уровнем витамина D в крови может иметь место дефицит кальцитриола из–за возрастного снижения активности 1–α–гидроксилазы. Следова­тельно, большая доля людей старшего возраста не в состоянии метаболизировать кальцидиол в активный D–гормон.

В свете этого представляет особый интерес тот факт, что низкий клиренс креатинина (менее 60 мл/мин.) в 4 раза повышает риск падений у пожилых людей. В связи с этим он оказался одним из важных независимых факторов риска падений и переломов в этой возрастной группе, причем независимо от того, диагностирован у них остеопороз или нет [8]. Интересно, что у пожилых женщин уровень кальцитриола (D–гормона), но не кальцидиола, коррелирует с тяжестью когнитивных нарушений, которые также являются фактором риска падений.

Следовательно, наиболее перспективными кандидатами для предупреждения падений и переломов у пожилых людей должны быть активные метаболиты витамина D, которые вводятся в активной форме и не требуют гидроксилирования в почках (кальцитриол и альфакальцидол). Альфакальцидол [1α(ОН)D3] – синтетический неактивный прогормон, трансформирующийся в активную форму [кальцитриол, 1,25 (ОН)2 D3] в печени и костной ткани. Сравнение альфакальцидола и кальцитриола в мета–анализе, включавшем ряд проспективных рандомизированных клинических испытаний, не показало различий в их клинической эффективности. Альфакальцидол (Альфа D3–Тева) стимулирует активную абсорбцию кальция и фосфатов в кишечнике, повышает минерализацию скелета и способствует нормальному нейромышечному взаимодействию. Аналоги D–гормона опосредованно, через повышение абсорбции кальция, подавляют синтез паратиреоидного гормона. Кроме того, они подавляют его синтез напрямую и через апоптоз клеток паращитовидных желез, а также задерживают его высвобождение. Известно также, что D–гормон подавляет синтез провоспалительных цитокинов, уровни которых у пожилых повышены и определяют не только повышенную активность остеокластов, а следовательно, и усиленную костную резорбцию, но и потерю мышечной ткани. Интересно, что через 14 дней лечения D–гормоном в крови отмечено повышение концентрации инсулиноподобного фактора роста–1, который является мощным стимулом активации мышечной ткани.

В исследовании с участием 378 пожилых мужчин и женщин (старше 75 лет) показано, что лечение альфакальцидолом (Альфа D3–Тева) тех из них, кто принимал достаточно кальция (не менее 500 мг в сутки), существенно уменьшало и количество падений (на 54%), и число людей, у которых происходили падения (на 55%) [9]. Важно то, что все они имели нормальный уровень витамина D  в сыворотке крови, то есть не было дефицита по витамину D. Дальнейшим логичным продолжением этой серии исследований была работа, показавшая, что именно люди старшего возраста, имевшие низкий клиренс креатинина (менее 60 мл/мин.), имели наибольший эффект от лечения альфакальцидолом (Альфа D3–Тева) в дозе 1 мкг/сутки: у них отмечено снижение риска падений на 71% [10]. Эффект лечения появлялся через 24 недели. Альфакальцидол (Альфа D3–Тева) снижал число людей, у которых случались падения, а также общее количество падений у пациентов с низким клиренсом креатинина до уровня людей с нормальной функцией почек и нормальным уровнем витамина D в сыворотке крови. Это является дополнительным подтверждением роли D–гормона (кальцитриола) в повышенном риске падений.

В ряде двойных слепых плацебо–контролируемых исследований была продемонстрирована эффективность активных метаболитов витамина D в повышении МПК и предупреждении переломов позвонков и костей периферического скелета. В частности, риск перелома шейки бедра на фоне приема альфакальцидола (Альфа D3–Тева) у пациентов, перенесших инсульт либо страдавших паркинсонизмом (группы, особенно предрасположенные к падению), снижался уже через 6–18 мес. лечения [6].

В целом больший эффект от метаболитов витамина D по сравнению с нативным витамином D ожидается у людей, не имеющих дефицита витамина D, у пожилых, у пациентов с нарушением функции почек, с артериальной гипертонией, хроническими воспалительными заболеваниями (ревматоидный артрит и др.), сахарным диабетом, а также у больных, получающих глюкокортикоиды.

Таким образом, проблема переломов у пожилых людей не ограничивается специфическими изменениями костной ткани, приводящими к ее хрупкости. Не менее важными аспектами являются повышенная склонность к падениям и специфический механизм падения (набок), характерный для людей старшего возраста. В свете этих данных очевидно, что наряду с оценкой прочности кости (измерение МПК) у пожилых необходима оценка риска падения. Профилактика переломов должна включать в себя меры, направленные на повышение мышечной силы, нейромышечной координации и предупреждение падений. Традиционный подход к лечению остеопороза, концентрирующийся на прочности кости, не учитывает взаимодействия между костной и мышечной тканями. Активные метаболиты витамина D и, в частности, альфакальцидол (Альфа D3–Тева) открывают новые возможности лечения остеопороза и предупреждения переломов пожилых людей, поскольку способны одновременно повышать прочность кости и снижать риск падений.

Литература
1. Сайт Международного Фонда остеопороза www.iofbonehealth.org
2. Михайлов Е.Е., Беневоленская Л.И. Эпидемиология остеопороза и переломов.// В кн. «Руководство по остеопорозу», Москва, «Бином» 2003: 10–53.
3. Меньшикова Л.В., Храмцова Н.А., Ершова О.Б., Лесняк О.М., Кузьмина Л.И., Аникин С.Г., Михайлов Е.Е., Беневоленская Л.И., Оттева Э.Н. Ближайшие и отдаленные исходы переломов проксимального отдела бедра у лиц пожилого возраста и их медико–социальные последствия (по данным многоцентрового исследования). // Остеопороз и остеопатии, 2002; №1: 8–11.
4. Jarvinen T. L. N., Sievanen H., Khan K. M., Heinonen А., Kannus Р. Shifting the focus in fracture prevention from osteoporosis to falls BMJ 2008;336:124–126
5. Robinovitch SN, Inkster L, Maurer J, Warnick B. Strategies for avoiding hip impact during sideways falls. J Bone Miner Res 2003;18:1267–73.
6. Schacht E. Reduction of falls and osteoporotic fractures: Plain vitamin D or D–hormone analogs? Geriatr Gerontol Int 2008; 8 (Suppl. 1): S16–S25.
7. Oliver D, Connelly JB, Victor CR, Shaw FE, Whitehead A, Genc Y, et al. Strategies to prevent falls and fractures in hospitals and care homes and effect of cognitive impairment: systematic review and meta–analyses. BMJ 2007;334:82.Dukas L., Schacht E., Stahelin H.B. In elderly men and women treated for osteoporosis a low creatinine clearence of < 65 ml/min is a risk factor for falls and fractures. Osteoporos Int 2005; 16: 1683–1690.
8. Dukas L., Schacht E., Mazor Z., Stahelin H.B. A new significant and independent risk factor for falls in elderly men and women: a low creatinine clearence of less than 65 ml/min. Osteoporos Int 2005; 16: 332–338.
9. Dukas L., Bischoff H.A., Lindpaintner L.S., Schacht E. et al. Alfacalcidol reduces the number of fallers in a community–dwelling elderly population with a minimum calcium intake of 500 mg daily. J Am Ger Soc 2004; 52: 230–236.
10. Dukas L., Schacht E., Mazor Z., Stahelin H.B. Treatment with alfacalcidol in elderly people significantly decreases the high risk of falls associated with a low creatinine clearance of < 65 ml/min. Osteoporos Int 2005; 16: 198–203.