Ревматоидный артрит (РА) и другие воспалительные (аутоиммунные) ревматические заболевания относятся к числу весьма распространенных и прогностически неблагоприятных форм патологии человека [1]. Они могут быстро приводить к инвалидности, а нередко и к уменьшению продолжительности жизни пациентов [2]. Неблагоприятный жизненный прогноз определяется прогрессирующим поражением внутренних органов, связанным как с тяжестью самого патологического процесса, недостаточно контролируемого существующими методами лечения, так и с токсическим воздействием лекарственной терапии.
Хотя этиология большинства воспалительных ревматических болезней остается неизвестной, основные механизмы патогенеза многих из них изучены достаточно подробно [2]. Это и послужило основанием для разработки концепции “патогенетической” терапии. К числу “патогенетических” относят большое число разнообразных по химической структуре и фармакологическим свойствам лекарственных средств: глюкокортикоиды, аминохинолиновые производные, соли золота, сульфасалазин, метотрексат, лефлюнамид, циклоспорин А, цитотоксики (циклофосфамид, хлорамбуцил, азатиоприн) и др. [3]. Их объединяет способность в большей или меньшей степени и за счет различных механизмов подавлять воспаление и/или патологическую активацию системы иммунитета. Однако большинство из этих лекарственных препаратов разрабатывались для лечения не ревматических, а онкологических заболеваний или для нужд трансплантологии.
Хотя “патогенетическая” терапия действительно позволила существенно улучшить качество жизни, ближайший и отдаленный прогноз у многих пациентов, остается немало больных, у которых она недостаточно эффективна. К факторам, существенно ограничивающим ее возможности, относятся плохо прогнозируемая токсичность и/или снижение эффективности в процессе длительного применения препаратов. Это диктует необходимость разработки новых подходов к “патогенетической” терапии воспалительных ревматических заболеваний [4].
Одно из наиболее ярких достижений фармакотерапии воспалительных заболеваний человека конца XX века связано с разработкой принципиально новой группы лекарственных средств, которые получили название “биологические” агенты (“biologic” agents) [4,5]. В настоящее время к ним относят несколько полученных биотехнологическим путем препаратов: моноклональные антитела (мАТ) против определенных детерминант иммунокомпетентных клеток или “провоспалительных” цитокинов, рекомбинантные “антивоспалительные” цитокины и естественные ингибиторы цитокинов (растворимые рецепторы, антагонисты) [4,5].
Особый интерес вызывают мАТ, чрезвычайно быстрое появление которых в клинической практике связано с несколькими обстоятельствами. Во-первых, благодаря достижениям молекулярной биологии и промышленной биотехнологии, была решена важнейшая проблема – широкомасштабное производство мАТ (химерные, гуманизированные), безопасных при введении человеку [6]. Во-вторых, прогресс в изучении иммунопатологии ревматических болезней позволил установить наиболее важные “мишени” для терапии мАТ, к которым относятся в первую очередь “провоспалительные” цитокины. К важным достоинствам “антицитокиновых” мАТ относится их очень высокая специфичность, которая обеспечивает селективное воздействие на определенные звенья иммунопатогенеза заболеваний, в минимальной степени затрагивая нормальные механизмы функционирования иммунной системы. Это позволяет существенно снизить риск генерализованной иммуносупрессии, которая характерна для многих лекарственных средств, в первую очередь глюкокортикоидов и цитотоксиков. Наконец, изучение клинических и иммунологических эффектов “антицитокиновых” мАТ нередко позволяет получить принципиально новые факты о роли тех или иных воспалительных медиаторов в патогенезе заболеваний.
Наиболее важной “мишенью” для “антицитокиновой” терапии мАТ является “провоспалительный” цитокин – фактор некроза опухоли (ФНО) -a. Полагают, что этот цитокин играет ведущую роль в развитии самых разнообразных проявлений, характерных для многих воспалительных заболеваний человека [7,8]. В настоящее время наиболее веские доказательства патогенетического значения ФНО-a получены при ревматоидном артрите (РА). Установлено, что именно неконтролируемая гиперпродукция этого цитокина лежит в основе хронизации иммунопатологического процесса и костной деструкции [9]. Имеются данные об участии ФНО-a в патогенезе и других болезней (табл. 1). Поэтому есть веские основания предполагать, что не только при РА, но и при других заболеваниях ингибиция ФНО-a с помощью мАТ может оказать положительное влияние на течение иммунопатологического процесса в большей степени, чем общепринятые методы лечения, и быть эффективной даже у пациентов, устойчивых к предшествующей “стандартной” терапии.
• РА
• серонегативные спондилоартропатии (анкилозирующий сподилоартрит, псориатический артрит)
• ювенильный артрит и увеит у детей
• болезнь Стилла у взрослых
• системная склеродермия
• идиопатические воспалительные миопатии (полимиозит и дерматомиозит)
• гранулематоз Вегенера
• болезнь Крона
• демиелинизирующие поражения нервной системы
• застойная сердечная недостаточность.
Первыми внедренными в клиническую практику мАТ к ФНО-a, разрешенными для лечения РА, являются химерные мАТ – инфликсимаб (Ремикейд) [10-13]. Они состоят из вариабильной (Fv) области высоко афинных нейтрализующих мышиных мАТ к ФНО-a, соединенных с фрагментом молекулы IgG1k человека, в целом занимающей две трети молекулы АТ и обеспечивающей эффекторные функции АТ. Препарат обладает очень высокой афинностью к тримерному ФНО-a (Kd – 100 pM). По данным опытов in vitro, препарат, образуя стабильные комплексы с ФНО-a, эффективно подавляет биологическую активность секрецируемого и мембран-ассоциированного ФНО-b (но не лимфотоксина ФНО-b), и индуцирует лизис ФНО-продуцирующих клеток, комплемент-зависимым путем или за счет антитело-зависимой клеточной цитотоксичности. Недавно было показано, что у больных РА на фоне лечения Ремикейдом наблюдается ингибиция синтеза ФНО-a синовиальными клетками [14].
Фармакокинетические свойства
Основные фармакокинетические характеристики Ремикейда получены в процессе клинических испытаний препарата у больных РА [10,11]. При однократном введении (1, 3, 5, 10 или 20 мг/кг) максимальная концентрация в плазме (Сmax) и площадь под кривой (AUC) пропорциональны вводимой дозе препарата. Объем распределения соответствует внутрисосудистому, а период полужизни составляет 8-12 дней. У большинства больных Ремикейд выявляется в сыворотках по меньшей мере в течение 8 недель при повторных введениях препарата в дозе 3 мг/кг, однако аномального накопления не отмечено, а концентрация в кровяном русле соответствует вводимой дозе. Препарат не обнаруживается в моче. Значительных различий клиренса или объема распределения в зависимости от возраста или веса больных РА не отмечено. Будучи белковым препаратом, он не подвергается метаболизму в печени цитохромом Р-450. Поэтому генетический полиморфизм изоферментов Р-450, нередко обусловливающий различную частоту токсических реакций на фоне приема химических лекарственных препаратов, не имеет существенного значения при лечении Ремикейдом.
Ревматоидный артрит
Основным показанием для терапевтического использования Ремикейда является РА, при котором эффективность препарата особенно хорошо обоснована в многочисленных исследованиях (табл. 2) и была подтверждена в 2 открытых и 4 плацебо – контролируемых, рандомизированных, двойных слепых исследованиях, включавших более 650 пациентов. Материалы клинических испытаний Ремикейда проанализированы в нашей предыдущей публикации [10] и обзорах других авторов [11-13]. Поэтому основное внимание будет уделено анализу новых данных, касающихся комбинированного применения Ремикейда и метотрексата (МТ). Этот подход рассматривается, как наиболее обоснованный для лечения РА, не контролирующегося “стандартными” методами лечения [15]. Хотя МТ – один их наиболее эффективных препаратов для лечения РА [16], у многих пациентов не удается достигнуть стабилизации и замедления прогрессирования суставной деструкции, а у других – развиваются зависимые от дозы токсические реакции. Кроме того, инфузии Ремикейда могут индуцировать синтез АТ к мышиному фрагменту молекулы препарата (человеческие антихимерные антитела – ЧАХА), приводящий к снижению эффективности и развитию аллергических реакций. Полагают, что применение МТ позволяет подавить синтез ЧАХА и тем самым повысить эффективность терапии. Все это вместе взятое позволило рекомендовать именно комбинированную терапию c МТ в качестве основного способа применения Ремикейда при РА [17].
Через 30 недель положительный эффект по критериям АКР20 отмечен у 50% пациентов, получавших 3 мг/кг, у 52% – 10 мг/кг препарата и лишь у 20% в группе плацебо (р<0,001). Эффективность не зависела от активности заболевания и возраста пациентов. Через 54 недели число пациентов с улучшением по критериям АКР20 составило 42% (3 мг/кг) и 59% (10 мг/кг), а в группе плацебо – 17% (р<0,001).
Особенно важными представляются данные о том, что у части пациентов лечение Ремикейда приводило не только к умеренному (на 20%), но выраженному – на 50% (АКР50) и 70% (АКР70) улучшению. Через 30 недель улучшение по критерию АКР50 отмечено у 27% и 31% пациентов, получавших Ремикейд в дозе 3 мг/кг и 10 мг/кг соответственно, в группе плацебо – только у 5% (р<0,001). Через 54 недели ответ по АКР50 отмечен у 33%, получавших Ремикейд, в то время как в группе плацебо – только у 18%. Наконец, улучшение по критерию АКР70 через 30 недель имело место соответственно у 8% (p<0,05) и 18% (р<0,001) леченных Ремикейдом и ни у кого из получавших плацебо, а через 54 недели – у 11% (р<0,05), 26% (p<0,001) и 3%. Важно, что у некоторых пациентов, леченных Ремикейдом, выраженный эффект по АКР50 и АКР70 отмечался уже через 2 недели после первой инфузии препарата. На фоне лечения Ремикейдом наблюдалась явная положительная динамика СРБ, средняя концентрация которого через 54 недели снизилась до нормы (< 1 мкг/мл) у подавляющего большинства больных, а в группе плацебо оставалась без изменений.
К концу исследования отмечено положительное влияние лечения Ремикейдом на качество жизни пациентов (по опросникам состояния здоровья HAQ и SF-36) по сравнению с плацебо (p<0,001). Следует особо подчеркнуть, что улучшение функционального состояния было достигнуто у пациентов, страдающих тяжелым резистентным к “патогенетической” терапии РА (не менее 3 препаратами) в среднем на протяжении 8 лет.
Анализ рентгенологической динамики в конце исследования показал, что терапия Ремикейдом замедляет и даже приостанавливает прогрессирование суставной деструкции у большинства пациентов РА независимо от динамики клинических показателей. Усредненные изменения модифицированного индекса Шарпа у пациентов, получавших Ремикейд в дозах 3 мг/кг и 10 мг/кг, составили соответственно 1,2 и 0,4, а в группе плацебо 7,0. Улучшение показателей модифицированного индекса Шарпа достоверно чаще отмечалось у пациентов, получавших Ремикейд дозе 3 мг/кг (45%) и 10 мг/кг (39%), чем плацебо (14%) (p<0,001).
Другие заболевания
Предварительные результаты нескольких открытых клинических испытаний свидетельствуют о высокой эффективности Ремикейда при серонегативных спондилоартропатиях (табл. 4). Это особенно важно, если принимать во внимание, что в отличие от РА подходы к “патогенетической” терапии этих заболеваний фактически не разработаны [29].
В исследовании J. Brandt и соавт. [23], в которое было включено 11 больных с активным “ранним” (менее 5 лет) анкилозирующим спондилоартритом (болезнь Бехтерева), у подавляющего большинства больных (у 9 из 10) отмечено выраженное улучшение (>50%) по индексам активности, функционального статуса (SF-36) и уменьшение выраженности боли. По индексу BASDАI (Bath Ankylosing Spondilitis Activity Index) через 4 недели средний показатель составил 70%, что объективно свидетельствует о существенном улучшении состояния пациентов. Положительный эффект сохранялся в течение 6 недель после третьей инфузии Ремикейда у 8 из 10 пациентов. Отмечено также существенное снижение концентрации СРБ (в среднем с 15,5 мкг/мл до нормы) и ИЛ-6 (в среднем с 12,4 нг/л до нормы, менее 5 нг/л).
C. Antony и соавт [24] использовали Ремикейд у 10 пациентов с тяжелым полиартикулярным псориатическим артритом (ПА). Сопутствующая терапия включала МТ (7 пациентов), сульфасалазин (1). У одного пациента на фоне лечения отмечено 70% улучшение клинико-лабораторных параметров (АКР70) с последующей длительной ремиссией в течение 5 мес наблюдения. У 5 пациентов к 10-й неделе также отмечена выраженная положительная динамика по критериям АКР 70. При более длительном (в течение года) наблюдении этих пациентов было установлено, что у 3 – сохранялась ремиссия в отсутствие лечения, а у 5 – ее удавалось поддерживать на фоне повторных инфузий Ремикейда в дозе 3-4 мг/кг через каждые 8-10 недель [30]. Таким образом, результаты открытых испытаний свидетельствуют о том, что Ремикейд является весьма перспективным методом фармакотерапии практически всех основных форм серонегативных спондилоартропатий, как в отношении периферического артрита, так, вероятно, и поражения крестцово-подвздошных суставов и позвоночника. Большой интерес представляют данные о положительном эффекте Ремикейда у наиболее тяжелых пациентов, резистентных к стандартной терапии [31]. Очевидно, что для решения вопроса о влиянии терапии Ремикейдом на прогрессирование и отдаленный исход болезни требуются специальные плацебо-контролируемые исследования.
Болезнь Крона
Данные, касающиеся эффективности Ремикейда при болезни Крона, представлены в таблице 5. Установлено, что Ремикейд вызывает очень быстрое клиническое улучшение более чем у половины больных на 4 и 12 неделе наблюдения, а у трети развивается длительная ремиссия. Интересно, что у трети пациентов эффект отсутствовал как на первое, так и на последующие введения Ремикейда. Особый интерес представляют данные о том, что на фоне лечения Ремикейдом у 62% пациентов отмечалось частичное, а у 46% – полное закрытие перианальных фистул, которые часто резистентны к стандартной терапии. После однократного введения Ремикейда эффект длился примерно 6-12 нед, а повторные введения позволяли поддерживать ремиссию примерно у половины пациентов. Сочетанное применение азатиоприна позволяло увеличивать продолжительность ремиссий. В целом полученные результаты свидетельствуют о высокой эффективности Ремикейда при болезни Крона, однако истинное место этого препарата в комплексном лечении этого заболевания требует дальнейшего изучения [35].
По материалам исследования ATTRACT побочные эффекты, которые потенциально можно было бы связать с действием препарата, наблюдались у 57% больных. Следует, однако, подчеркнуть, что в группе получавших только МТ, аналогичные реакции имели место в 36% случаев. Наиболее частыми причинами прерывания лечения были одышка, крапивница и головная боль. Острые трансфузионные реакции в целом имели место редко (19%), чаще развивались после первой (8%) или второй (7%) инфузий, нередко были связаны с очень быстрым введением препарата и потребовали прерывания лечения только у 1,9% пациентов. В процессе длительного испытания Ремикейда при болезни Крона 40 пациентам препарат назначался повторно через 2-4 года после первого курса лечения. При этом у 10 пациентов наблюдалась реакция замедленной гиперчувствительности (миалгия, лихорадка, артралгии), которая в 6 случаях расценивались, как тяжелая. Однако в других исследованиях, включавших 771 пациента, которые в целом получили 4794 повторных инфузий препарата с интервалом (1-55 недель), этого побочного эффекта не наблюдалось. Как уже отмечалось, на фоне лечения Ремикейдом могут образовываться ЧАХА, что потенциально может приводить к аллергическим реакциям. На фоне однократного и многократного введения Ремикейда в дозах от 1 до 20 мг/кг ЧАХА обнаруживались у 24% (47/199) пациентов, получавших иммуносупресивную терапию и у 37% (33/90) пациентов без этой терапии. Значительно реже (у 6 из 77, 8%) ЧАХА обнаруживались у больных РА, леченных Ремикейдом в сочетании с МТ. Следует, однако, подчеркнуть, что повышение титров ЧАХА не коррелировало со снижением эффективности лечения Ремикейдом или развитием аллергических реакций. Поскольку ФНО-a играет важную роль в противоинфекционном иммунитете, особое внимание было уделено частоте инфекционных осложнений. В целом инфекционные осложнения были зарегистрированы у 32% больных, получавших Ремикейд, и у 22%, получавших плацебо. При этом тяжелые инфекции (пневмония) имели место в сравниваемых группах с одинаковой частотой (5%). Развитие оппортунистических инфекций (гистоплазмоз, кокцидиомикоз, аспергиллез и туберкулез) наблюдается крайне редко. Столь же редко описано развитие лимфопролиферативных опухолей, частота которых на фоне лечения Ремикейдом сопоставима с таковой в популяции. Своеобразный побочный эффект, выявленный при лечении Ремикейдом, связан с синтезом антинуклеарного фактора или антител к ДНК и очень редко – развитием аутоиммунного волчаночноподобного синдрома (0,39%) [36]. В процессе длительного трехлетнего наблюдения доказано отсутствие достоверных различий между группами по количеству смертельных исходов и отдаленных побочных эффектов (злокачественные новообразования, тяжелые инфекции). Более того, анализ результатов применения Ремикейда в течение года после регистрации у более чем 25000 пациентов свидетельствует об отсутствии “новых” или увеличении частоты ранее описанных осложнений [37].
По материалам исследования ATTRACT побочные эффекты, которые потенциально можно было бы связать с действием препарата, наблюдались у 57% больных. Следует, однако, подчеркнуть, что в группе получавших только МТ, аналогичные реакции имели место в 36% случаев. Наиболее частыми причинами прерывания лечения были одышка, крапивница и головная боль. Острые трансфузионные реакции в целом имели место редко (19%), чаще развивались после первой (8%) или второй (7%) инфузий, нередко были связаны с очень быстрым введением препарата и потребовали прерывания лечения только у 1,9% пациентов. В процессе длительного испытания Ремикейда при болезни Крона 40 пациентам препарат назначался повторно через 2-4 года после первого курса лечения. При этом у 10 пациентов наблюдалась реакция замедленной гиперчувствительности (миалгия, лихорадка, артралгии), которая в 6 случаях расценивались, как тяжелая. Однако в других исследованиях, включавших 771 пациента, которые в целом получили 4794 повторных инфузий препарата с интервалом (1-55 недель), этого побочного эффекта не наблюдалось. Как уже отмечалось, на фоне лечения Ремикейдом могут образовываться ЧАХА, что потенциально может приводить к аллергическим реакциям. На фоне однократного и многократного введения Ремикейда в дозах от 1 до 20 мг/кг ЧАХА обнаруживались у 24% (47/199) пациентов, получавших иммуносупресивную терапию и у 37% (33/90) пациентов без этой терапии. Значительно реже (у 6 из 77, 8%) ЧАХА обнаруживались у больных РА, леченных Ремикейдом в сочетании с МТ. Следует, однако, подчеркнуть, что повышение титров ЧАХА не коррелировало со снижением эффективности лечения Ремикейдом или развитием аллергических реакций. Поскольку ФНО-a играет важную роль в противоинфекционном иммунитете, особое внимание было уделено частоте инфекционных осложнений. В целом инфекционные осложнения были зарегистрированы у 32% больных, получавших Ремикейд, и у 22%, получавших плацебо. При этом тяжелые инфекции (пневмония) имели место в сравниваемых группах с одинаковой частотой (5%). Развитие оппортунистических инфекций (гистоплазмоз, кокцидиомикоз, аспергиллез и туберкулез) наблюдается крайне редко. Столь же редко описано развитие лимфопролиферативных опухолей, частота которых на фоне лечения Ремикейдом сопоставима с таковой в популяции. Своеобразный побочный эффект, выявленный при лечении Ремикейдом, связан с синтезом антинуклеарного фактора или антител к ДНК и очень редко – развитием аутоиммунного волчаночноподобного синдрома (0,39%) [36]. В процессе длительного трехлетнего наблюдения доказано отсутствие достоверных различий между группами по количеству смертельных исходов и отдаленных побочных эффектов (злокачественные новообразования, тяжелые инфекции). Более того, анализ результатов применения Ремикейда в течение года после регистрации у более чем 25000 пациентов свидетельствует об отсутствии “новых” или увеличении частоты ранее описанных осложнений [37].Таким образом, внедрение Ремикейда открывает новые перспективы в лечении наиболее тяжелых форм воспалительных заболеваний человека. В ближайшие годы круг заболеваний, при которых рекомендуется терапия Ремикейдом, может существенно расшириться. В частности, в недавних исследованиях были получены убедительные данные о высокой эффективности блокады ФНО-a у больных с застойной сердечной недостаточностью [38]. Особенно большой интерес привлекают возможности комбинированной терапии Ремикейдом в сочетании с другими лекарственными препаратами или “биологическими” агентами [39]. Такой подход, вероятно, позволит существенно повысить эффективность, уменьшить риск побочных эффектов и снизить стоимость лечения.
Список литературы Вы можете найти на сайте http://www.rmj.ru
Инфликсимаб –
Ремикейд (торговое название)
(Shering Plough)
1. Silman A.J., Hochberg M.C. Epidemilogy of rheumatic disease. Oxford: Oxford university press.,1993.
2. Autoimmune rheumatic disease. Ed. J. Morrow., L. Nelson, R. Watts, D. Isenberg. Secong Ed. 1999. Oxford University Press.
3. Насонов Е.Л. Противовоспалительная терапия ревматических болезней. Москва. М-Сити. 1996, 345 стр.
4. Novel therapy agents for the treatment of autoimmune disease. Ed. V. Strand, D.L. Scott, L.S. Simon.1997. Marcel Dekker, Inc. New York, 308 p.
5. Moreland L.W., Heck L.W., Koopman W.I. Biologic agents for treating rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 1997;40:397-409.
6. Breedveld F. Therapeutic monoclonal antibodies. Lancet 2000;355:735-740.
7. Zhang M., Tracey K.J. Tumor necrоsis factor. In: Thompson A.W., er. The cytokine handbook, 3rd ed. New York. Academic press, 1998:515-548.
8. Beutler B.A. The role of tumor necrosis factor in health and disease. J. Rheumatol., 1999; 26 (Suppl. 57): 16-21.
9. Feldman M., Brennan F., Maini R.N. Role of cytokines in rheumatoid arthritis. Annu. Rev. Immunol. 1996; 14:397-440.
10. Насонов Е.Л. Фактор некроза опухоли-a - новая мишень для противовоспалительной терапии ревматоидного артрита. Русский медицинский журнал 2000; 8 (17):718-722.
11. Camussi G., Lupia E. The future role of anti-tumor necrosis factor (TNF) products in the treatment of rheumatoid arthritis. Drugs 1998;55:613-620.
12. Markham A., Lamb H.M. Infliximab. A review of its use in the management of rheumatoid arthritis. Drug 2000;59 :1341-1359.
13. Maini R.N., Taylor P.C. Anti-cytokine therapy for rheumatoid arthritis. Annu. Rev. Med., 2000;51:207-209.
14. Urfgren A-K., Anderson U., Engstrom M., et al. Systemic anti-tumor necrosis factor alpha therapy in rheumatoid arthritis down-regulate synovial tumor necrosis factor alpha synthesis. Arthritis Rheum., 200: 11:2391-2396.
15. Kremer J.M. Combination therapy with biologic agents in rheumatoid arthritis: perils and promise. Arthritis Rheum., 1998; 41: 1548-1551.
16. Насонов Е.Л. 50 лет применения метотрексата в ревматологии. Русский мед. журнал. 2000; 9: 372-376.
17. Furst D.E., Keystone E., Maini R.N., Smolen J.S. Recapulation of the round-table discussion - assessing the role of anti-tumor necrosis factor therapy in the treatment of rheumatoid arthritis. Rheumatol., 1999;38 (suppl.):50-53.
18. Maini R., St Clair E.W., Breedveld F., et al. Infliximab (chimeric anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody) versus placebo in rheumatoid arthritis patients receiving concomitant methotrexate: a randomized phase III trial. Lancet 1999;354:1932-1939.
19. Lipsky P., St Clair W., Furst D., et al. 54-week clinical and radiographic results from the ATTRACT trial: a phase III study of infliximab (РЕМИКЕЙД) in patients with active RA on MT. Arthritis Rheum., 1999;42(Suppl.):S401
20. Felson D.T., Anderson J.J., Boers M., et al. American College of Rheumatology preliminary definition of improvement in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 1993;36:729-740.
21. Robert-Thompson P.J., Smith M.D., Ahern M.J. Similarities in the mechanisms of action of pulse corticosteroids and anti-tumor necrosis factor alpha therapy in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1998;41:564-565.
22. Bosch van den F., Kruithof E., Baeten D., et al. Effects of a loading dose regimen of three infusions of chimeruic monoclonal antibody to tumor necrosis factor a (infliximab) in spondyloarthropathy: an open pilot study. Ann. Rheum. Dis., 2000; 59:428-433.
23. Brandt J., Haibel H., Cornely D., et al. Succesful treatment of active ankilosing spondilitis with anti-tumor necrosis factor a monoclonal antibody infliximab. Arthritis Rheum., 2000;43:1346-1352.
24. Antony C., Dechant C., Lorenz H., et al. Successful treatment of severe psoriatic arthritis with infliximab, Arthritis Rheum., 1999;42 (Suppl.):S371.
25. Bosch van den F., Kruithof M., de Vas M., et al. Crohn`s disease with spondiloarthropathy: effect of tumor necrosis factor alpha blockade with infliximab on the articular symptoms. Arthritis Rheum., 2000;43 (supplement):S102.
26. Ellman M.H., Hanauer S., Sitran M., Cohen R. Infliximab treatment for Crohn`s arthritis. Arthritis Rheum., 2000;43 (Suppl.):S299.
27. Dechant C., Antoni C., Lorenz H-M., et al. Treatment of severe adult onset Still`s disease with infliximab. Ann. Rheum. Dis., 2000;59 (Suppl. 4):162.
28. Hengstman G., van den Hoogen F., Engelen B., et al. Anti-TNF blocksade with infliximab (РЕМИКЕЙД) in polymiositis and dermatomyositis. Arthritis Rheum., 2000;43 (Suppl.):S193.
29. Leirisalo-Repo M., Prognosis, course of disease, and treatment of the spondyloartropathies.Rheum. Dis. Clin North. Amer., 1998;24:737-751.
30. Dechant C., Antoni C., Wendler J., et al. One year outcome of patients with severe psoriatic arthritis treated with infliximab. Arthritis Rheum., 2000;43 (Suppl.):S102
31. Braun J., Sieper J. Anti-TNF-a: a new dimension in the pharmacotherapy of the spondyloarthropathies? Ann. Rheum. Dis., 2000;59:404-406/
32. Targan S.R., Hanauer S.B., van Deventer S.J., et al. A short-term study of chimeric monoclonal antibody cA2 to tumor necrosis factor alpha for Crohn`s disease. Crohnis disease cA2 study group. N. Engl. J. Med., 1997;337:1029-1035.
33. Present D.H., Rutgeets P., Targan S.m, et al. Infliximab for the treatment of fistula in patients with Crohn`s disease. N. Engl. J. Med., 1999;340:1398-1405.
34. Rutgeets P., D`Haens G., Targan S,., et al. Efficacy and safety of treatment with anti-tumor necrosis factor antibody (infliximab) to maintain remission in Crohn`s disease. Gastroenterology 1999;117:761-769.
35. Bell S., Kamm M.A. Antibodies to tumor necrosis factor ( as treatment for Crohn`s disease. Lancet 2000;355:858-860.
36. Charles P.J., Smeenk R.J.T., De Jong J., Feldman M., Maini R.N. Assesment of antibodies to double-stranded DNA induced in the rheumatoid arthritis patients following treatment with infliximab, a monoclonal antibody to tumor necrosis factor alpha. Arthritis Rheum., 2000; 43:2383-2390.
37. Smolen J., Schaiber T., DeWoody K., et al. Long-term follow-up of patients treated with infliximab (anti-TNF-alpha antibody) in clinical trials. Ann. Rheum. Dis., 2000; 59 (Suppl. 1):164.
38. Насонов Е.Л., Самсонов М.Ю. Новые аспекты патогенеза сердечной недостаточности: роль фактора некроза опухоли. Сердечная недостаточность, 2000;1 (4):139-143.
39. Feldman M., Miotla J., Paleolog E., et al. Future prospects for anti-cytokine treatment. Ann. Rheum. Dis., 2000;59 (Suppl. 1):i119-122.
